間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合125Ⅰ粒子植入治療前列腺癌的臨床研究.pdf

1、研究背景:
　　 目前，我國前列腺癌的發(fā)病率遠低于西方國家，但近年來也呈現(xiàn)顯著上升趨勢。上海市疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌發(fā)病率為11.81/10萬人，位居男性惡性腫瘤的第5位。早期前列腺癌可通過根治性切除術(shù)或外放療達到治愈，但就診的大部分前列腺癌患者常由于高齡、伴隨疾病多、機體狀況差、病情晚期或懼怕手術(shù)、外放療及并發(fā)癥等因素，不適合或拒絕接受根治性治療。因此，其它積極治療方案包括內(nèi)分泌治療、近距離放療、高效能聚焦超聲、

2、冷凍治療、化療等成為這部分人群的選擇，其巾又以內(nèi)分泌治療、放療最常用。
　　 前列腺癌的內(nèi)分泌治療是指雄激素的去除治療，其作用的機制建立在前列腺痛是一種雄激素依耐性腫瘤的基礎(chǔ)上，通過抑制雄激素合成、阻斷雄激素與其受體結(jié)合或抑制睪酮轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮，降低體內(nèi)雄激素濃度，抑制或控制前列腺腫瘤細(xì)胞增殖。按內(nèi)分泌治療是否持續(xù)應(yīng)用，分為持續(xù)性內(nèi)分泌治療和間歇性內(nèi)分泌治療(intermittent hormonal therapy，IHT)。

3、持續(xù)性內(nèi)分泌治療對前列腺腫瘤細(xì)胞的抑制非常明顯，達到抗腫瘤目的;但在應(yīng)用過程發(fā)現(xiàn)也存在不少問題，如醫(yī)療費用高，腫瘤細(xì)胞容易耐藥產(chǎn)生激素非依賴性，并發(fā)癥多，生活質(zhì)量下降等。
　　 因此，提出IHT方案，通過間歇性阻斷雄激素，使腫瘤細(xì)胞在治療的間歇期補充雄激素重獲增殖生長能力，延緩發(fā)展至雄激素非依賴性前列腺癌的進程。IHT的優(yōu)勢在于能夠延長腫瘤對雄激素依賴的時間，提高患者生活質(zhì)量，具有較好的經(jīng)濟學(xué)效益。IHT適用于各期前列腺癌的治療

4、，尤其是局限性病灶或治療后復(fù)發(fā)者。但間歇期腫瘤細(xì)胞增殖，單一的治療方式也可能加速病程進展。因此，能否聯(lián)合放療等其它治療方式達到降低疾病進展的風(fēng)險，接近治愈性治療的效果，同時擁有較高的生活質(zhì)量，是目前研究的熱點之一。
　　 近距離放療俗稱內(nèi)放療，與外放療同屬于前列腺癌的放射治療。放射線通過直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈螺旋結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生自由基間接破壞腫瘤生長的內(nèi)外環(huán)境，引發(fā)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡?，F(xiàn)階段，國內(nèi)前列腺癌近距離放療主要指永久性125I粒

5、子組織間植入持續(xù)低劑量率照射治療技術(shù)(brachytherapy，BT)，其適應(yīng)癥尚未完全統(tǒng)一，主要參考美國近距離照射治療協(xié)會(American brachytherapy Society，ABS)標(biāo)準(zhǔn):①低危前列腺癌患者(臨床TNM分期為T1-2aN0M0; Gleason評分＜7分;PSA＜10ng/ml)，前列腺體積小于50ml，采用單純近距離照射治療即可達到治愈。②多點或雙側(cè)活檢病理陽性，腫瘤突破前列腺包膜或侵犯周圍神經(jīng)等中高危

6、前列腺癌患者，根據(jù)具體情況聯(lián)合外放療、內(nèi)分泌治療或其他方法也可取得相當(dāng)好的療效。近年來，多數(shù)研究證實125I粒子植入近距離放療技術(shù)治療低、中危前列腺癌的療效與外放療相當(dāng)，而相對外放療，125I粒子植入微創(chuàng)、安全、有效，并發(fā)癥發(fā)生率低，已在國內(nèi)推廣應(yīng)用。
　　 持續(xù)雌激素聯(lián)合放療能夠縮小進展期前列腺癌的體積，降低局部進展率。近距離放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療目的在于減少放療的并發(fā)癥、內(nèi)分泌治療的副作用，最大限度地破壞腫瘤細(xì)胞，降低已存在或發(fā)

7、生早期微小轉(zhuǎn)移灶的風(fēng)險，提高無事件生存率和總體生存率。Merrick等研究指出，125I或103Pd粒子植入治療425例T1-T3期前列腺癌患者，5年生化無進展生存率94％，低危、中危及高危組分別為97.1％、97.5％和84.4％，巾位PSA≤0.2ng/ml。從粒子植入近距離放療、外放療及根治性手術(shù)切除術(shù)三種治療方式療效的比較研究中，可以得出粒子植入在提高生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢尤為突出。
　　 目前，國內(nèi)外多項研究表明內(nèi)分泌治療

8、聯(lián)合125I粒子植入治療前列腺癌具有較好療效，但病例入選標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)分泌治療方式，療效評價等標(biāo)準(zhǔn)尚未達成共識。因此，本研究回顧性分析在我院接受間歇性內(nèi)分泌治療，間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I粒子植入治療前列腺癌患者的臨床資料，為這兩種方案的選擇提供單中心的臨床研究證據(jù)。
　　 目的:
　　 比較間歇性內(nèi)分泌治療和間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I粒子植入治療前列腺癌的臨床療效;探討間歇性內(nèi)分泌治療前列腺癌生化無進展時間的影響因素;比

9、較經(jīng)會陰與經(jīng)直腸兩種穿刺途徑125I粒子植入治療前列腺癌的臨床療效及并發(fā)癥。
　　 方法:
　　 回顧性分析2004年12月至2012年12月在我院診斷為前列腺癌患者，篩選接受間歇性內(nèi)分泌治療的患者82例(T2b-3aN0M0)，其中40例聯(lián)合125I粒子植入。隨訪時間38～50月，中位隨訪時間45月。
　　 按治療方式不同分為間歇性內(nèi)分泌治療組42例，間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I粒子植入組40例。間歇性內(nèi)分泌治

10、療組(IHT組)采用藥物去勢聯(lián)合抗雄激素藥物的最大限度雄激素阻斷治療方案。藥物選擇:戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片。監(jiān)測PSA，當(dāng)PSA≤0.2ng/ml維持3～6個月以上停止內(nèi)分泌治療。當(dāng)PSA＞4ng/ml開始進行下一周期治療。間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I粒子植入治療組(IHT+125I組)，間歇性內(nèi)分泌治療方案不變，在IHT第1周期第3個月進行125I粒子植入，放射處方劑量:145Gy。125I粒子植入采用兩種不同的穿刺植入路徑

11、，其中經(jīng)會陰穿刺植入24例，經(jīng)直腸穿刺植入16例。
　　 收集患者一般資料，包括包括年齡，TNM期，Gleason評分，治療前、治療后6、12、24、36個月的前列腺特異性抗原，前列腺體積，最大尿流率，國際前列腺癥狀評分的指標(biāo)值。
　　 比較兩組患者間歇性內(nèi)分泌治療第一周期治療期及間歇期持續(xù)時間，2年生化無進展生存率，生化無進展生存時間，治療后PSA最低值≤0.1ng/ml的病例數(shù)。
　　 生化進展定義為治療后P

12、SA最低值間隔兩周連續(xù)三次上升。125I粒子植入近距離放療并發(fā)癥按照ABS及RTOG推薦標(biāo)準(zhǔn)，分尿路及直腸并發(fā)癥進行臨床分級。
　　 運用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用(x)±s表示。同組治療前后數(shù)據(jù)的比較采用配對t檢驗，兩組間數(shù)據(jù)的比較采用兩獨立樣本t檢驗。不同時間點指標(biāo)值的比較采用重復(fù)測量的方差分析。率的比較使用卡方檢驗。生存分析使用Kaplan-Meier法、Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

13、
　　 結(jié)果:
　　 1.與治療前相比，兩組患者治療后6、12、24、36個月PSA明顯下降(IHT組:F=239.121， P＜0.001;IHT+125I組:F=199.896，P＜0.001)，前列腺體積明顯縮小（IHT組:F=391.526，P＜0.001;IHT+125I組:F=278.635，P＜0.001），最大尿流率明顯提高(IHT組:F=559.471，P＜0.001; IHT+125I組:F=783.

14、875，P＜0.001)，國際前列腺癥狀評分明顯降低（IHT組:F=516.685，P＜0.001;IHT+125I組:F=639.230，P＜0.001）。
　　 2.兩組患者間歇性內(nèi)分泌治療第一周期治療期持續(xù)時間無顯著差異(P＞0.05)，間歇期持續(xù)時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，IHT+125I組優(yōu)于IHT組。
　　 3.IHT組2年生化無進展生存率為38.1％(16/42)，IHT+125I組2年生化無進

15、展生存率為87.1％(35/40)，IHT+125I組優(yōu)于IHT組(x2=21.268，P＜0.001)。
　　 4.IHT+125I組在生化無進展生存時間方面優(yōu)于IHT組，聯(lián)合能夠延長前列腺癌患者的生化無進展生存時間(P＜0.001)。
　　 5.IHT組治療后PSA最低值≤0.1 ng/ml病例數(shù)為該組患者28.6％(12/42)，IHT+125I組為80％(32/40)，IHT+125I組優(yōu)于IHT組(x2=21.

16、792，P＜0.001)。
　　 6.單因素生存分析顯示，治療前不同年齡及PSA與治療后2年生化無進展生存率無關(guān)（P＞0.05）;治療前不同Gleason評分、TNM分期、聯(lián)合125I粒子植入和治療后PSA最低值，與治療后2年生化無進展生存率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。
　　 7.將單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)意義的4個指標(biāo)進行多因素Cox回歸模型分析得出:治療后PSA最低值、聯(lián)合125I粒子植入是影響間歇性內(nèi)分泌治療

17、生化無進展生存時間的重要因素(P＜0.001)。
　　 8.兩種不同穿刺途徑125I粒子植入治療前列腺癌在臨床療效、尿路直腸并發(fā)癥方面的比較無顯著差異(P＞0.05)，但經(jīng)直腸穿刺操作過程簡便，時間短，無會陰部疼痛，植入后住院時間短(P＜0.01)。
　　 結(jié)論:
　　 1.間歇性內(nèi)分泌治療和間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I粒子植入，兩種方案治療前列腺痛均有效。相對間歇性內(nèi)分泌治療，間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I粒子植