醫(yī)學前列腺癌內分泌治療

1、前列腺癌的內分泌治療方芳湖南省岳陽市一人民醫(yī)院,PC/GYN/BC-1001-ZO-0001,前列腺癌內分泌治療的奠基人,查爾斯-霍金斯Charles Brenton Huggins 1901－1998University of Chicago Gold Medals, AMA, 1936,1940 American Cancer Society, 1953 Rudolf V

2、irchow Society, 1964 Charles L. Meyer Prize, 1943 Comfort Crookshank Prize, 1957 Cameron Prize, 1958 Valentine Prize, 1962 Hunter Award, 1962 Laurea, 1964,Endocrine-induced

3、 regression of cancers內分泌治療誘導癌細胞凋亡,諾貝爾醫(yī)學獎 Nobel Prize in Medicine 1966,結論：前列腺癌細胞是激素依賴性的,當供應的激素去除后癌細胞會死亡.,Studies on prostatic cancer II The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on the serum phosph

4、atases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res, 1941, 1: 293-9.,前列腺癌內分泌治療的基礎,90%,LHRH:促黃體生成激素釋放激素 LH:黃體生成激素 CRH:促腎上腺皮質素釋放激素 ACTH:促腎上腺皮質激素,內分泌治療的目的,降低體內雄激素濃度。抑制腎上腺來源雄激素的合成。抑制睪酮轉化為雙氫睪酮。阻斷雄激素與其受體結合。,內分泌治療的可選方

5、式,1、去勢治療（Castration）2、抗雄激素（Anti-androgen）,一 . 去勢治療,睪丸切除術：去除睪酮及DHT（雙氫睪酮）的主要來源藥物去勢（ LHRHa）：抑制LH的分泌雌激素（乙烯雌酚）：下調LHRH分泌，抑制雄激素活性,目的：使血清睪酮達到去勢水平,什么是LHRHa,促黃體生成素釋放激素類似物與垂體LHRH受體持續(xù)作用，導致受體下調抑制垂體分泌LH，從而抑制睪丸分泌睪酮使用前需注意Flare現象（或

6、點火效應），可通過服用抗雄激素加以預防代表藥物：戈舍瑞林（諾雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林,FLARE 現象,在注射LHRHa后睪酮水平逐漸升高，在1周時達到最高點，然后逐漸下降，至3-4周是可達去勢水平（但也有10%的患者睪酮不更達到去勢水平）。因睪酮的一過性升高可能會導致病情的加劇，所以初次使用時應在注射前2周或當日開始使用抗雄藥物。,使用方法,皮下注射或植入，每1月一次使用前需注意Flare現象（點火效應）,LHRHa？睪丸切

7、除？,不同方法達到睪酮抑制的時間,睪丸切除術：手術后3－12小時己烯雌酚：用藥后21－60天LHRHa：用藥后3周,根本目的：睪酮去勢水平,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,24,36,48,0,2,4,8,10,12,14,16,18,20,時間 (周),血清睪酮濃度(nmol/L),,,LHRH (n=148),睪丸切除術 (n=144),Peeling 1987,睪酮抑制能力與睪丸切除術相同,,小

8、 結,在睪酮抑制、存活率以及不良事件方面， LHRHa與睪丸切除術相同LHRHa可以代替睪丸切除術LHRHa是可逆性治療，可用于間歇性內分泌治療LHRHa較睪丸切除術昂貴,二 . 抗雄,A.純抗雄激素（非甾體類）： 與雄激素受體競爭性結合，達到抑制雄激素的作用，如Flutamide (氟他胺)、Nilutamide （尼魯米特）、Casodex （康士得）等。B.混合性抗雄激素（甾體類）： 除與雄激素受體競爭性

9、結合外，還在下丘腦及垂體水平分別抑制LHRH及LH釋放，如甲羥孕酮、環(huán)丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。,純抗雄激素的作用機制,雄激素受體,抗雄激素,睪酮,雙氫睪酮,,競爭性抑制，有受體結合活性為 1:5:500,1×,5×,500×,純抗雄激素的比較,氟他胺,尼魯米特,康士得,每日服用一次乳房觸痛 70％乳房腫脹 55％性欲維持 100％,每日服用一次暗適應延遲 40％酒精不耐

10、受 10％惡心嘔吐 6％間質肺炎 3％,每日服用3次乳房發(fā)育 61％腹瀉、腹痛 15％肝功能損害 10％罕見淤膽性肝炎,,,資料表明各種純抗雄激素之間存在治療效果上的差異,1 Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336.2 PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 3 Klotz L, et a

11、l. BJU International 2004; 93:1177-1182.,緩解治療（晚期、轉移PCa） 減輕癥狀，改善生活質量輔助治療（局限性、局部晚期PCa） 手術或放療后預防復發(fā) 治療殘留腫瘤新輔助治療（局限性、局部晚期PCa） 在手術或放射治療前應用 縮小腫瘤，改善腫瘤分期,PC內分泌治療的種類及定義,,,緩解治療,適應癥,轉移性前列腺癌，包括N1和M1。,內分泌治療方式,去勢

12、最大限度雄激素阻斷MAB間歇內分泌治療IHT,MAB理論基礎,單純去勢治療只能阻斷睪丸雄激素作用全雄阻斷同時阻斷了腎上腺雄激素作用目前常用方法為去勢治療＋抗雄激素其他包括腎上腺切除術及抗腎上腺藥物,方法：LHRHa + 非類固醇抗雄藥物（氟他胺、康士得）,最大限度雄激素阻斷 (MAB)：,MAB與單純去勢相比 可延長總生存期3－6個月 平均5年生存率提高2.9% * 死亡風險降低20％, 相應延長無疾病進展生存期**,*

13、 Lancet, 2000; 355:1491-8**BJU Int, 2004 ; 93:1177-82,間歇內分泌治療IHT,治療模式：多為MAB，也可藥物去勢。停止標準：PSA《0.2ng/ml后，持續(xù)3-6m。重新開始標準：PSA>4ng/ml。間歇性內分泌治療的基礎是藥物去勢潛在風險：是否加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發(fā)展； 在治療的間歇期腫瘤是否會進展,IHT的意義,可保持前列腺癌細胞的激素依

14、賴性，延緩前列腺癌細胞進展到非激素依賴性的進程。,輔助治療,輔助內分泌治療指對于前列腺癌根治性切除術后或者根治性放療后輔以內分泌治療。輔助內分泌治療適應癥：1.病理切緣陽性 2.pN+3.pT3或≦ pT2伴高危因素(Gleason＞7，PSA ＞20ng/ml);4.局部晚期放射治療后,定 義,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,輔助內分泌治療,目的：治療切緣殘余病灶治療殘余陽性淋巴結治療微小轉移病灶提高長期生

15、存率,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,輔助內分泌治療,方式：最大限度雄激素阻斷藥物或手術去勢抗雄激素治療甾體類非甾體類,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,輔助內分泌治療時機與時限,治療時機： 多主張術后或放療后即刻開始治療時限： 根據病理分期、副作用和患者經濟狀況而定,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,,,,,,,,手術后輔助治療 ECOG 7887,根治性前列腺切除術+ 淋巴結清掃(淋巴結陽性

16、n=98),隨機分組,即刻內分泌治療(70% ‘諾雷德’ [戈舍瑞林],30% 雙側 睪丸切除術),Messing et al N Engl J Med, 2006, 7: 472-9,病情觀察到復發(fā),N＝47,N＝51,ECOG 7887 :總生存率,P＝0.04,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80

17、,時間 (月),生存概率%,即刻內分泌治療 (n=47)延遲內分泌治療 (n=51),,,,,90,70,50,30,10,,,Messing et al N Engl J Med, 2006, 7: 472-9,中位隨訪時間：7.1年,,,,,,,T1-2 或T3-4 ，N0-1 M0(n=415),隨機分組,放射治療 + ‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=207),單純放射治療(n=208),病情進展時激素治

18、療,Bolla M et al Lancet, 2002；360：103-8,放療后輔助治療 EORTC 22863,EORTC 22863: 5年總生存率,,,,生存概率%,0,1,2,3,4,6,7,8,9,10,5,0,20,40,60,80,100,62%(52-72%),78%(72-84%),時間 (年),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,放射治療 + ‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=207)

19、單純放射治療 (n=208),,,,90,70,50,30,10,Bolla M et al Lancet, 2002；360：103-8,P=0.0002,結 論,藥物去勢可作為根治性前列腺切除術及前列腺癌放療的有效輔助治療手段應用輔助治療，可明顯提高總生存率及無病生存率，改善患者預后,新輔助治療,在前列腺癌根治術或放射治療前，應用激素治療（主要是藥物去勢）的手段，縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，以達到提高手術或放療效果，改善患者預

20、后的目的。,定 義,適應癥及治療時間,適應癥：T2c、T3a期。治療時間：3-9個月。,方法,MAB更優(yōu)單用LHRHa或抗雄藥物,激素非依賴PC的治療篇,激素非依賴PC的概念: 雄激素非依賴PC (AIPC) 激素非依賴發(fā)生的早期有些患者對二線內分泌治療仍有效， 稱為雄激素非依賴性前列腺癌 激素難治性PC (HRPC) 對二線激素治療無效或二線激素治療后病變繼續(xù)發(fā)展則稱為 素難治性前列

21、腺癌,激素難治性(HRPC)的定義: 應至少同時具備以下①～④ ①血清睪酮達去勢水平 ②間隔兩周連續(xù)3次PSA升高 ③抗雄激素撤退治療4周以上 ④二線內分泌治療期間PSA進展 ⑤骨或軟組織轉移病變有進展,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,激素非依賴PC的治療 維持睪酮去勢水平 (適應于AIPC和HRPC) 二線內分泌治療 加用抗雄，撤退抗雄，更換抗雄、 腎上腺雄激素抑制劑、低劑量

22、雌激素,激素非依賴PC的治療篇,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,激素非依賴PC的治療,激素非依賴PC需維持睪酮去勢水平的原因: 1.即使在激素非依賴階段，雄激素受體仍有活性12. 臨床經驗：如不維持睪酮至去勢水平，患者病情進展很快 3.EAU、NCCN及CUA等諸多指南推薦2 3 4,1.Can Res，2008；68（4）：1128－35.2.EAU PC guideline 2009（歐洲泌尿外科學會）.3.NCCN

23、 PC guideline 2009 V2（美國癌癥綜合網絡）.4.CUA 前列腺癌診斷治療指南2009版（中華泌尿外科學會）.,化療 化療方案的選擇: docetaxel（多烯紫杉醇）+強的松 mitoxantrone（米托蒽醌）+強的松 estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（長春花堿） estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16依托