醫(yī)學(xué)前列腺癌內(nèi)分泌治療

1、前列腺癌的內(nèi)分泌治療方芳湖南省岳陽(yáng)市一人民醫(yī)院,PC/GYN/BC-1001-ZO-0001,前列腺癌內(nèi)分泌治療的奠基人,查爾斯-霍金斯Charles Brenton Huggins 1901－1998University of Chicago Gold Medals, AMA, 1936,1940 American Cancer Society, 1953 Rudolf V

2、irchow Society, 1964 Charles L. Meyer Prize, 1943 Comfort Crookshank Prize, 1957 Cameron Prize, 1958 Valentine Prize, 1962 Hunter Award, 1962 Laurea, 1964,Endocrine-induced

3、 regression of cancers內(nèi)分泌治療誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) Nobel Prize in Medicine 1966,結(jié)論：前列腺癌細(xì)胞是激素依賴性的,當(dāng)供應(yīng)的激素去除后癌細(xì)胞會(huì)死亡.,Studies on prostatic cancer II The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on the serum phosph

4、atases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res, 1941, 1: 293-9.,前列腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ),90%,LHRH:促黃體生成激素釋放激素 LH:黃體生成激素 CRH:促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素 ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素,內(nèi)分泌治療的目的,降低體內(nèi)雄激素濃度。抑制腎上腺來源雄激素的合成。抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮。阻斷雄激素與其受體結(jié)合。,內(nèi)分泌治療的可選方

5、式,1、去勢(shì)治療（Castration）2、抗雄激素（Anti-androgen）,一 . 去勢(shì)治療,睪丸切除術(shù)：去除睪酮及DHT（雙氫睪酮）的主要來源藥物去勢(shì)（ LHRHa）：抑制LH的分泌雌激素（乙烯雌酚）：下調(diào)LHRH分泌，抑制雄激素活性,目的：使血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平,什么是LHRHa,促黃體生成素釋放激素類似物與垂體LHRH受體持續(xù)作用，導(dǎo)致受體下調(diào)抑制垂體分泌LH，從而抑制睪丸分泌睪酮使用前需注意Flare現(xiàn)象（或

6、點(diǎn)火效應(yīng)），可通過服用抗雄激素加以預(yù)防代表藥物：戈舍瑞林（諾雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林,FLARE 現(xiàn)象,在注射LHRHa后睪酮水平逐漸升高，在1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)，然后逐漸下降，至3-4周是可達(dá)去勢(shì)水平（但也有10%的患者睪酮不更達(dá)到去勢(shì)水平）。因睪酮的一過性升高可能會(huì)導(dǎo)致病情的加劇，所以初次使用時(shí)應(yīng)在注射前2周或當(dāng)日開始使用抗雄藥物。,使用方法,皮下注射或植入，每1月一次使用前需注意Flare現(xiàn)象（點(diǎn)火效應(yīng)）,LHRHa？睪丸切

7、除？,不同方法達(dá)到睪酮抑制的時(shí)間,睪丸切除術(shù)：手術(shù)后3－12小時(shí)己烯雌酚：用藥后21－60天LHRHa：用藥后3周,根本目的：睪酮去勢(shì)水平,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,24,36,48,0,2,4,8,10,12,14,16,18,20,時(shí)間 (周),血清睪酮濃度(nmol/L),,,LHRH (n=148),睪丸切除術(shù) (n=144),Peeling 1987,睪酮抑制能力與睪丸切除術(shù)相同,,小

8、 結(jié),在睪酮抑制、存活率以及不良事件方面， LHRHa與睪丸切除術(shù)相同LHRHa可以代替睪丸切除術(shù)LHRHa是可逆性治療，可用于間歇性內(nèi)分泌治療LHRHa較睪丸切除術(shù)昂貴,二 . 抗雄,A.純抗雄激素（非甾體類）： 與雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，達(dá)到抑制雄激素的作用，如Flutamide (氟他胺)、Nilutamide （尼魯米特）、Casodex （康士得）等。B.混合性抗雄激素（甾體類）： 除與雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性

9、結(jié)合外，還在下丘腦及垂體水平分別抑制LHRH及LH釋放，如甲羥孕酮、環(huán)丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。,純抗雄激素的作用機(jī)制,雄激素受體,抗雄激素,睪酮,雙氫睪酮,,競(jìng)爭(zhēng)性抑制，有受體結(jié)合活性為 1:5:500,1×,5×,500×,純抗雄激素的比較,氟他胺,尼魯米特,康士得,每日服用一次乳房觸痛 70％乳房腫脹 55％性欲維持 100％,每日服用一次暗適應(yīng)延遲 40％酒精不耐

10、受 10％惡心嘔吐 6％間質(zhì)肺炎 3％,每日服用3次乳房發(fā)育 61％腹瀉、腹痛 15％肝功能損害 10％罕見淤膽性肝炎,,,資料表明各種純抗雄激素之間存在治療效果上的差異,1 Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336.2 PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 3 Klotz L, et a

11、l. BJU International 2004; 93:1177-1182.,緩解治療（晚期、轉(zhuǎn)移PCa） 減輕癥狀，改善生活質(zhì)量輔助治療（局限性、局部晚期PCa） 手術(shù)或放療后預(yù)防復(fù)發(fā) 治療殘留腫瘤新輔助治療（局限性、局部晚期PCa） 在手術(shù)或放射治療前應(yīng)用 縮小腫瘤，改善腫瘤分期,PC內(nèi)分泌治療的種類及定義,,,緩解治療,適應(yīng)癥,轉(zhuǎn)移性前列腺癌，包括N1和M1。,內(nèi)分泌治療方式,去勢(shì)

12、最大限度雄激素阻斷MAB間歇內(nèi)分泌治療IHT,MAB理論基礎(chǔ),單純?nèi)?shì)治療只能阻斷睪丸雄激素作用全雄阻斷同時(shí)阻斷了腎上腺雄激素作用目前常用方法為去勢(shì)治療＋抗雄激素其他包括腎上腺切除術(shù)及抗腎上腺藥物,方法：LHRHa + 非類固醇抗雄藥物（氟他胺、康士得）,最大限度雄激素阻斷 (MAB)：,MAB與單純?nèi)?shì)相比 可延長(zhǎng)總生存期3－6個(gè)月 平均5年生存率提高2.9% * 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20％, 相應(yīng)延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存期**,*

13、 Lancet, 2000; 355:1491-8**BJU Int, 2004 ; 93:1177-82,間歇內(nèi)分泌治療IHT,治療模式：多為MAB，也可藥物去勢(shì)。停止標(biāo)準(zhǔn)：PSA《0.2ng/ml后，持續(xù)3-6m。重新開始標(biāo)準(zhǔn)：PSA>4ng/ml。間歇性內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)是藥物去勢(shì)潛在風(fēng)險(xiǎn)：是否加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發(fā)展； 在治療的間歇期腫瘤是否會(huì)進(jìn)展,IHT的意義,可保持前列腺癌細(xì)胞的激素依

14、賴性，延緩前列腺癌細(xì)胞進(jìn)展到非激素依賴性的進(jìn)程。,輔助治療,輔助內(nèi)分泌治療指對(duì)于前列腺癌根治性切除術(shù)后或者根治性放療后輔以內(nèi)分泌治療。輔助內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥：1.病理切緣陽(yáng)性 2.pN+3.pT3或≦ pT2伴高危因素(Gleason＞7，PSA ＞20ng/ml);4.局部晚期放射治療后,定 義,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,輔助內(nèi)分泌治療,目的：治療切緣殘余病灶治療殘余陽(yáng)性淋巴結(jié)治療微小轉(zhuǎn)移病灶提高長(zhǎng)期生

15、存率,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,輔助內(nèi)分泌治療,方式：最大限度雄激素阻斷藥物或手術(shù)去勢(shì)抗雄激素治療甾體類非甾體類,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,輔助內(nèi)分泌治療時(shí)機(jī)與時(shí)限,治療時(shí)機(jī)： 多主張術(shù)后或放療后即刻開始治療時(shí)限： 根據(jù)病理分期、副作用和患者經(jīng)濟(jì)狀況而定,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,,,,,,,,手術(shù)后輔助治療 ECOG 7887,根治性前列腺切除術(shù)+ 淋巴結(jié)清掃(淋巴結(jié)陽(yáng)性

16、n=98),隨機(jī)分組,即刻內(nèi)分泌治療(70% ‘諾雷德’ [戈舍瑞林],30% 雙側(cè) 睪丸切除術(shù)),Messing et al N Engl J Med, 2006, 7: 472-9,病情觀察到復(fù)發(fā),N＝47,N＝51,ECOG 7887 :總生存率,P＝0.04,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80

17、,時(shí)間 (月),生存概率%,即刻內(nèi)分泌治療 (n=47)延遲內(nèi)分泌治療 (n=51),,,,,90,70,50,30,10,,,Messing et al N Engl J Med, 2006, 7: 472-9,中位隨訪時(shí)間：7.1年,,,,,,,T1-2 或T3-4 ，N0-1 M0(n=415),隨機(jī)分組,放射治療 + ‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=207),單純放射治療(n=208),病情進(jìn)展時(shí)激素治

18、療,Bolla M et al Lancet, 2002；360：103-8,放療后輔助治療 EORTC 22863,EORTC 22863: 5年總生存率,,,,生存概率%,0,1,2,3,4,6,7,8,9,10,5,0,20,40,60,80,100,62%(52-72%),78%(72-84%),時(shí)間 (年),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,放射治療 + ‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=207)

19、單純放射治療 (n=208),,,,90,70,50,30,10,Bolla M et al Lancet, 2002；360：103-8,P=0.0002,結(jié) 論,藥物去勢(shì)可作為根治性前列腺切除術(shù)及前列腺癌放療的有效輔助治療手段應(yīng)用輔助治療，可明顯提高總生存率及無(wú)病生存率，改善患者預(yù)后,新輔助治療,在前列腺癌根治術(shù)或放射治療前，應(yīng)用激素治療（主要是藥物去勢(shì)）的手段，縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，以達(dá)到提高手術(shù)或放療效果，改善患者預(yù)

20、后的目的。,定 義,適應(yīng)癥及治療時(shí)間,適應(yīng)癥：T2c、T3a期。治療時(shí)間：3-9個(gè)月。,方法,MAB更優(yōu)單用LHRHa或抗雄藥物,激素非依賴PC的治療篇,激素非依賴PC的概念: 雄激素非依賴PC (AIPC) 激素非依賴發(fā)生的早期有些患者對(duì)二線內(nèi)分泌治療仍有效， 稱為雄激素非依賴性前列腺癌 激素難治性PC (HRPC) 對(duì)二線激素治療無(wú)效或二線激素治療后病變繼續(xù)發(fā)展則稱為 素難治性前列

21、腺癌,激素難治性(HRPC)的定義: 應(yīng)至少同時(shí)具備以下①～④ ①血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平 ②間隔兩周連續(xù)3次PSA升高 ③抗雄激素撤退治療4周以上 ④二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展 ⑤骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,激素非依賴PC的治療 維持睪酮去勢(shì)水平 (適應(yīng)于AIPC和HRPC) 二線內(nèi)分泌治療 加用抗雄，撤退抗雄，更換抗雄、 腎上腺雄激素抑制劑、低劑量

22、雌激素,激素非依賴PC的治療篇,CUA前列腺癌診斷治療指南2009版,激素非依賴PC的治療,激素非依賴PC需維持睪酮去勢(shì)水平的原因: 1.即使在激素非依賴階段，雄激素受體仍有活性12. 臨床經(jīng)驗(yàn)：如不維持睪酮至去勢(shì)水平，患者病情進(jìn)展很快 3.EAU、NCCN及CUA等諸多指南推薦2 3 4,1.Can Res，2008；68（4）：1128－35.2.EAU PC guideline 2009（歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)）.3.NCCN

23、 PC guideline 2009 V2（美國(guó)癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)）.4.CUA 前列腺癌診斷治療指南2009版（中華泌尿外科學(xué)會(huì)）.,化療 化療方案的選擇: docetaxel（多烯紫杉醇）+強(qiáng)的松 mitoxantrone（米托蒽醌）+強(qiáng)的松 estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（長(zhǎng)春花堿） estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16依托