一氧化氮——核因子κB信號(hào)通路在哮喘T淋巴細(xì)胞功能表達(dá)中的作用.pdf

1、近年來(lái),轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NF-κB)因其在慢性炎癥性疾病中的核心地位而受到呼吸界學(xué)者的重視.基礎(chǔ)研究顯示NF-κB在正常人上呼吸道組織中即有基礎(chǔ)活性,而哮喘患者支氣管黏膜活檢組織及痰細(xì)胞的NF-κB DNA結(jié)合活性較正常人高,提示NF-κB參與了正常呼吸道生理和哮喘病理生理過(guò)程的調(diào)控.但它發(fā)揮這些調(diào)控作用的上游機(jī)制和下游靶標(biāo)尚未闡明.NO對(duì)轉(zhuǎn)錄因子和基因表達(dá)的調(diào)控是近年來(lái)的新發(fā)現(xiàn).因此,在以上研究成果的基礎(chǔ)上,我們推測(cè):NO通過(guò)NF

2、-κB對(duì)哮喘T淋巴細(xì)胞因子合成、T細(xì)胞增殖/凋亡以及Th分化過(guò)程發(fā)揮調(diào)控作用.結(jié)論: 1.哮喘患者T淋巴細(xì)胞在離體培養(yǎng)的狀態(tài)下,高濃度的外源性NO通過(guò)抑制NF-κB而使IL-5和IFN-γ的合成減少,NO對(duì)IL-4的合成亦有抑制作用,但該作用不是由NF-κB介導(dǎo)的;同時(shí)高濃度的外源性NO通過(guò)抑制NF-κB而使T淋巴細(xì)胞增殖減少、凋亡增加.低濃度的外源性NO作用與此相反.在哮喘大鼠模型的整體狀態(tài)下,肺組織iNOS大量表達(dá),產(chǎn)生較高濃度的內(nèi)

3、源性NO,內(nèi)源性NO通過(guò)抑制NF-κB而減少肺組織IL-5表達(dá);內(nèi)源性NO能減少IL-4的表達(dá),但此效應(yīng)并不是由NF-κB介導(dǎo)的;內(nèi)源性NO對(duì)IFN-γ的表達(dá)無(wú)明顯調(diào)控效應(yīng);另一方面,NO——NF-κB信號(hào)通路能抑制BALFT淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡.NO抑制NF-κB活性的機(jī)制可能與它能減少IκB<,α>降解、促進(jìn)IκB<,α>再合成有關(guān).NO---NF-κB信號(hào)通路對(duì)人幼稚Th前體細(xì)胞向Th1/Th2分化無(wú)影響.NF-κB對(duì)人單核細(xì)

4、胞iNOS基因具有明確的正調(diào)控作用.NO---NF-κB信號(hào)通路的意義在于:哮喘炎癥初始階段前炎因子引起NF-κB活化,導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞iNOS基因轉(zhuǎn)錄表達(dá),NO生成增多;低濃度的NO使NF-κB的活性增加,導(dǎo)致受其調(diào)控的包括iNOS基因在內(nèi)的炎性基因大量表達(dá),促進(jìn)炎癥的發(fā)展;同時(shí),高表達(dá)的iNOS使NO生成明顯增多,而高濃度的NO又通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制NF-κB的活性,導(dǎo)致IL-5等基因表達(dá)降低、T淋巴細(xì)胞增殖減少、凋亡