α-Synuclein在錳誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞凋亡中的作用機(jī)制.pdf

1、中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文αSynuclein在錳誘導(dǎo)的SHSY5Y細(xì)胞凋亡中的作用機(jī)制姓名：李妍申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：細(xì)胞生物學(xué)指導(dǎo)教師：孫黎光20090401粒體復(fù)合物I的活性受到抑制時，神經(jīng)末梢的線粒體更容易受到H202等引起的氧化應(yīng)激損害。錳作為一種過渡元素，可通過血腦屏障，容易在大腦黑質(zhì)區(qū)域蓄積，并通過對電子傳遞鏈的作用引起DA的自氧化，生成具有毒性的自由基。DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H202以及超氧陰離子，在黑質(zhì)部位Fe3催化下

2、可生成各種自由基，促進(jìn)了氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此研究者們推測PD的發(fā)生正是由于自由基的產(chǎn)生與清除之間正常的平衡受到了嚴(yán)重的破壞，最終導(dǎo)致了DA神經(jīng)元死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，a突觸核蛋白(伍synuclein，asyn)與PD、AD等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。aSyn為1988年Maroteaux等在用純化的抗突觸囊泡的抗血清從電鰻體內(nèi)表達(dá)篩選eDNA文庫時得到的一種新蛋白質(zhì)，后被證實(shí)為人類AD淀粉樣斑塊中非A13蛋白的前體蛋白，脊椎動物的a

3、syn高度保守。自從發(fā)現(xiàn)其與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病理過程相關(guān)聯(lián)，越來越多的實(shí)驗(yàn)試圖揭示asya的生理功能及其在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中的作用機(jī)制。目前，關(guān)于這種蛋白的生理功能還不清楚，有研究提示該蛋白對于神經(jīng)突觸前膜中的突觸囊泡具有調(diào)節(jié)作用，另有研究顯示asyn與神經(jīng)元的突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)。在一些細(xì)胞中，泓syn過表達(dá)對細(xì)胞具有保護(hù)作用，而在其他不同的細(xì)胞中則正好相反。目前普遍認(rèn)為伍syn過表達(dá)對多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞是具有毒性作用的。有研究

4、顯示asyn的過表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。過去的幾年中，許多研究證實(shí)asyn在Lewy小體病和PD的發(fā)病機(jī)制中起到了關(guān)鍵的作用，然而asyn在錳神經(jīng)毒性作用中的機(jī)制尚不清楚。有證據(jù)表明，asyn可能是聯(lián)系PD和重金屬中毒的分子橋梁：過表達(dá)的asyn可減低蛋白酶體的活性，降低細(xì)胞對蛋白酶體抑制的耐受性，引起線粒體損害和細(xì)胞凋亡；過表達(dá)的0tsyn可抑制黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元酪氨酸羥化酶的活性并進(jìn)一步損害細(xì)胞；另外，過表達(dá)的asyn還可增加神經(jīng)元對氧