α-Synuclein在錳誘導的SH-SY5Y細胞凋亡中的作用機制.pdf

1、中國醫(yī)科大學博士學位論文αSynuclein在錳誘導的SHSY5Y細胞凋亡中的作用機制姓名：李妍申請學位級別：博士專業(yè)：細胞生物學指導教師：孫黎光20090401粒體復合物I的活性受到抑制時，神經末梢的線粒體更容易受到H202等引起的氧化應激損害。錳作為一種過渡元素，可通過血腦屏障，容易在大腦黑質區(qū)域蓄積，并通過對電子傳遞鏈的作用引起DA的自氧化，生成具有毒性的自由基。DA氧化代謝過程中產生H202以及超氧陰離子，在黑質部位Fe3催化下

2、可生成各種自由基，促進了氧化應激反應。因此研究者們推測PD的發(fā)生正是由于自由基的產生與清除之間正常的平衡受到了嚴重的破壞，最終導致了DA神經元死亡。有研究發(fā)現，a突觸核蛋白(伍synuclein，asyn)與PD、AD等神經系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)病機制有關。aSyn為1988年Maroteaux等在用純化的抗突觸囊泡的抗血清從電鰻體內表達篩選eDNA文庫時得到的一種新蛋白質，后被證實為人類AD淀粉樣斑塊中非A13蛋白的前體蛋白，脊椎動物的a

3、syn高度保守。自從發(fā)現其與神經系統(tǒng)變性疾病病理過程相關聯，越來越多的實驗試圖揭示asya的生理功能及其在神經系統(tǒng)變性疾病中的作用機制。目前，關于這種蛋白的生理功能還不清楚，有研究提示該蛋白對于神經突觸前膜中的突觸囊泡具有調節(jié)作用，另有研究顯示asyn與神經元的突觸可塑性及學習記憶功能有關。在一些細胞中，泓syn過表達對細胞具有保護作用，而在其他不同的細胞中則正好相反。目前普遍認為伍syn過表達對多巴胺能神經細胞是具有毒性作用的。有研究

4、顯示asyn的過表達可誘導細胞凋亡。過去的幾年中，許多研究證實asyn在Lewy小體病和PD的發(fā)病機制中起到了關鍵的作用，然而asyn在錳神經毒性作用中的機制尚不清楚。有證據表明，asyn可能是聯系PD和重金屬中毒的分子橋梁：過表達的asyn可減低蛋白酶體的活性，降低細胞對蛋白酶體抑制的耐受性，引起線粒體損害和細胞凋亡；過表達的0tsyn可抑制黑質多巴胺能神經元酪氨酸羥化酶的活性并進一步損害細胞；另外，過表達的asyn還可增加神經元對氧