復(fù)方利血平氫氯噻嗪片制劑工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、第一部分、復(fù)方利血平氫氯噻嗪片制備工藝研究。
　　 復(fù)方利血平氫氯噻嗪片為降壓藥的復(fù)方制劑。該制劑處方由河北省邯鄲市中心醫(yī)院的醫(yī)藥工作者經(jīng)多年臨床經(jīng)驗制定，由利血平、硝苯地平、鹽酸異丙嗪、氫氯噻嗪、氯氮卓、地巴唑、蘆丁、氯喹等八種成分組成。為了將該藥物更好的應(yīng)用于臨床并便于儲存和服用，本實驗研究了該制劑薄膜衣片的制備工藝。
　　 目的：設(shè)計工藝路線，制定出方法簡便、條件確定、性能穩(wěn)定的包薄膜衣的制備工藝。
　　

2、方法：通過對復(fù)方利血平氫氯噻嗪片處方的原輔料的分析，并通過影響因素實驗和加速實驗研究，對包衣后的片劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察，優(yōu)選出包衣液處方，并制定出包薄膜衣的制備工藝。
　　 結(jié)果：通過篩選，確定本品包衣液處方（以包800 g素片片芯計）為羥丙甲纖維素RT-15 20 g，鄰苯二甲酸二丁酯10 g，二氧化鈦8 g，聚乙二醇6000 2 g，聚山梨酯80 5 g，蓖麻油8g，70％乙醇400 g。此外，確定了穩(wěn)定的制備工藝。
　　

3、 結(jié)論：通過實驗優(yōu)選出了復(fù)方利血平氫氯噻嗪片包薄膜衣的最佳制備工藝，用該工藝條件生產(chǎn)的復(fù)方利血平氫氯噻嗪片包衣后的硬度和崩解時限均符合復(fù)方利血平氫氯噻嗪片技術(shù)要求，為該片劑改為薄膜衣片提供基礎(chǔ)材料。
　　 第二部分、復(fù)方利血平氫氯噻嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。
　　 目的：建立復(fù)方利血平氫氯噻嗪片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為復(fù)方利血平氫氯噻嗪片的質(zhì)量控制提供法定分析方法和理論依據(jù)。
　　 方法：
　　 （一）性狀：根據(jù)多批樣

4、品的實際性狀描述。
　　 （二）鑒別試驗：查閱資料并根據(jù)《中國藥典》2005年版二部，采用顏色鑒別法分別鑒別本處方中的藥物成分。
　　 （三）檢查試驗：根據(jù)《中國藥典》2005年版二部附錄IA片劑項下的制劑通則，分別檢查片重差異和崩解時限。
　　 （四）含量測定：用高效液相色譜法分別測定復(fù)方利血平氫氯噻嗪片中利血平、氯氮卓、氫氯噻嗪和蘆丁的含量。
　　 1.利血平的含量測定：
　　 （1）選擇檢測

5、波長：采用UV光譜掃描法確定利血平的最大吸收波長。
　　 （2）色譜系統(tǒng)適用性試驗：調(diào)整流動相的組成、配比、流速，使得利血平色譜峰的分離度、理論塔板數(shù)、對稱因子符合要求。
　　 （3）供試品溶液的制備：優(yōu)選提取溶劑，調(diào)整溶劑配比，確定最佳的樣品前處理方法。
　　 （4）方法學(xué)考察：進(jìn)行空白試驗、標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性和回收率試驗。
　　 （5）含量限度：初步制定本品每片所含利血平的含量限度。

6、r>　　 2.氯氮卓、氫氯噻嗪、蘆丁的含量測定方法同利血平。
　　 結(jié)果：
　　 （一）性狀：本品為黃色片。
　　 （二）鑒別：成功地鑒別出利血平、鹽酸異丙嗪、硝苯地平、蘆丁。
　　 （三）檢查：三批樣品的片重差異都在±7.5％范圍內(nèi)、崩解時限都低于15min。
　　 （四）含量測定：
　　 1.利血平的含量測定條件及結(jié)果：（1）利血平的最大吸收波長為267nm；（2）色譜系統(tǒng)適用性試驗

7、：色譜柱為ZORBAX SB-CN（4.6mm*250mm，5μm）；流動相為庚烷磺酸鈉-乙腈（55：45）；流速為1.0ml/min；利血平色譜峰的理論塔板數(shù)大于4000，與相鄰色譜峰的分離度均大于2.0。（3）方法學(xué)考察結(jié)果：利血平的陰性樣品沒有干擾；利血平對照品在進(jìn)樣量0.0296～1.16μg間線性關(guān)系良好：穩(wěn)定性試驗中對照品的RSD％為1.35％，供試品的RSD％為1.2％；精密度試驗中對照品的RSD％為1.7％，供試品的RS

8、D％為1.28％；重復(fù)性試驗的RSD％為0.7％，平均回收率為99.8％，RSD％為0.12％。（4）含量限定：暫定本品每片利血平的含量應(yīng)為標(biāo)示量的85％～115％。
　　 2.氯氮卓的含量測定條件及結(jié)果：（1）氯氮卓的最大吸收波長為267nm；（2）色譜系統(tǒng)適用性試驗：色譜柱為ZORBAX SB-CN（4.6mm*250mm，5μm）；流動相為庚烷磺酸鈉-乙腈（62：38）；流速為1.0ml/min；氯氮卓色譜峰的理論塔板數(shù)大

9、于4000，與相鄰色譜峰的分離度均大于2.0。（3）方法學(xué)考察結(jié)果：氯氮卓的陰性樣品沒有干擾；氯氮卓對照品在進(jìn)樣量0.3896～6.234μg間線性關(guān)系良好；穩(wěn)定性試驗中對照品的RSD％為0.6％，供試品的RSD％為0.5％；精密度試驗中對照品的RSD％為1.1％，供試品的RSD％為0.7％；重復(fù)性試驗的RSD％為1.2％，平均回收率為98.8％，RSD％為0.6％。（4）氯氮卓的限度：暫定本品每片含氯氮卓應(yīng)為標(biāo)示量的85％～115％。

10、
　　 3.氫氯噻嗪的含量測定條件及結(jié)果：（1）氫氯噻嗪的最大吸收波長為267nm；（2）色譜系統(tǒng)適用性試驗：色譜柱為 ZORBAX SB-CN（4.6mm*250mm，5μm）； 梯度洗脫，流動相：0～7min為庚烷磺酸鈉-乙腈（75：25）；7～15min為庚烷磺酸鈉-乙腈（50：50）；流速為1.0ml/min；氫氯噻嗪色譜峰的理論塔板數(shù)大于4000，與相鄰色譜峰的分離度均大于2.0。（3）方法學(xué)考察結(jié)果：氫氯噻嗪的陰性樣

11、品沒有干擾；氫氯噻嗪對照品在進(jìn)樣量0.44825～7.1720μg間線性關(guān)系良好；穩(wěn)定性試驗中對照品的RSD％為0.8％，供試品的RSD％為1.2％；精密度試驗中對照品的RSD％為0.9％，供試品的RSD％為0.9％；重復(fù)性試驗的RSD％為1.3％，平均回收率為97.9％，RSD％為0.9％。（4）氫氯噻嗪的限度：暫定本品每片含氫氯噻嗪應(yīng)為標(biāo)示量的85％～11 5％。
　　 4.蘆丁的含量測定條件及結(jié)果：（1）蘆丁的最大吸收波長

12、為267nm；（2）色譜系統(tǒng)適用性試驗：色譜柱為Eclipse XDB-C18（5um，250mm×4.6mm）；流動相為甲醇-水（40：60），流速為1.0ml/min；蘆丁色譜峰的理論塔板數(shù)大于4000，與相鄰色譜峰的分離度均大于2.0。（3）方法學(xué)考察結(jié)果：蘆丁的陰性樣品沒有干擾；蘆丁對照品在進(jìn)樣量0.3156～10.1μg間線性關(guān)系良好；穩(wěn)定性試驗中對照品的RSD％為0.5％，供試品的RSD％為0.6％；精密度試驗中對照品的RS

13、D％為1.5％，供試品的RSD％為0.7％；重復(fù)性試驗的RSD％為0.2％，平均回收率為99.9％，RSD％為0.2％。（4）蘆丁的限度：暫定本品每片含蘆丁應(yīng)為標(biāo)示量的85％～1 15％。
　　 結(jié)論：描述了復(fù)方利血平氫氯噻嗪片的性狀；多批樣品的片重差異、崩解時限均符合規(guī)定；成功地對利血平、鹽酸異丙嗪、硝苯地平、蘆丁等進(jìn)行了鑒別；對制劑中利血平、氯氮卓、氫氯噻嗪、蘆丁等成分分別進(jìn)行了含量控制，為復(fù)方利血平氫氯噻嗪片提供了準(zhǔn)確、可

14、靠的檢測方法。
　　 第三部分 復(fù)方利血平氫氯噻嗪片穩(wěn)定性的研究。
　　 目的：通過對復(fù)方利血平氫氯噻嗪片3批采用塑料瓶包裝的樣品6個月的穩(wěn)定性考察初步確定藥品的有效期。
　　 方法：根據(jù)復(fù)方利血平氫氯噻嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥品制劑穩(wěn)定性指導(dǎo)原則，分別在溫度（40±2）·C、相對濕度（75±5）％和溫度（25±2）·C、相對溫度（60±10）％的條件下放置，然后分別于0個月、1個月、2個月、3個月和6個月末取樣測定一次

15、，按穩(wěn)定性重點考察項目，分別對性狀、崩解時限、鑒別、微生物的限度及含量測定進(jìn)行檢查。
　　 結(jié)果：3批復(fù)方利血平氫氯噻嗪片采用塑料瓶包裝的樣品在穩(wěn)定性考察的6個月期間，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。重點考察項目，考察結(jié)果：性狀的考察：本品為黃色片，符合規(guī)定；鑒別試驗結(jié)果：均顯現(xiàn)出利血平、鹽酸異丙嗪、硝苯地平、蘆丁的顏色反應(yīng)，符合規(guī)定；微生物限度的檢查結(jié)果：細(xì)菌數(shù)均小于10000個/g，霉菌和酵母菌數(shù)均小于100個/g，大腸埃希菌和大腸菌群