扶正消癥片的制劑工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、扶正消癥方是在沈紹功等名老中醫(yī)治療癰腫、瘰癘、癥瘕積聚的臨床經(jīng)驗基礎(chǔ)上，采用傳統(tǒng)的清熱解毒、消癥散結(jié)、益氣扶正方法組方而成的用于配合腫瘤放化療的復(fù)方制劑，臨床上以膠囊形式服用。20多年來，臨床反饋該方能夠顯著升高患者白細(xì)胞，提高免疫功能，改善患者生存質(zhì)量。但扶正消癥膠囊是采用浸膏粉直接裝膠囊，易出現(xiàn)吸潮，且存在工藝參數(shù)模糊等問題。本論文從規(guī)范藥品生產(chǎn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)可控性的角度出發(fā)，對扶正消癥方開展系統(tǒng)的藥學(xué)研究。采用化學(xué)和藥效雙指

2、標(biāo)優(yōu)化其提取工藝，在此基礎(chǔ)上對劑型選擇的合理性進(jìn)行探討，制備適宜的制劑?；凇叭胙煞植趴赡苁怯行С煞帧焙汀皬?fù)方化學(xué)成分群＞吸收成分群＞藥效成分（群）”的假說，通過分析入血成分與腸吸收成分，篩選適宜的質(zhì)量控制指標(biāo)，并建立中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對優(yōu)選的提取工藝、成型工藝進(jìn)行放大驗證，證實了工藝的可行性。
　　扶正消癥片提取工藝研究中，首先根據(jù)藥材有效成分的性質(zhì)不同，采用單因素試驗，對水提取、醇提取、綜合法（醇提+水提）等提取方法進(jìn)

3、行考察，以藥效指標(biāo)、指標(biāo)成分提取率、出膏率為考核指標(biāo)，最終確定乙醇全方提取最優(yōu)，且工藝簡單、易行。在此基礎(chǔ)上，采用正交試驗設(shè)計，以總生物堿、總?cè)藚⒃碥铡⑷咴碥誖1、野黃芩苷的轉(zhuǎn)移率及干膏得率為評價指標(biāo)，采用加權(quán)綜合評分進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對影響提取效果的重要因素，如乙醇濃度、加醇量及提取次數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。最后對提取時間進(jìn)行考察，得到最佳提取工藝:6倍量60％乙醇水溶液回流提取3次，每次2h。為保證工藝的穩(wěn)定、可靠，對最優(yōu)工藝進(jìn)行中試驗證，證實了

4、工藝的穩(wěn)定、可靠，為扶正消癥方的生產(chǎn)轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。
　　對扶正消癥片的成型工藝進(jìn)行考察，首先通過單因素試驗確定填充劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑的種類，分別為糖粉、微晶纖維素、聚維酮K-30、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅，然后選擇對片劑制備有重要影響的糖粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮的用量為考察因素，以崩解時限和溶出度為考察指標(biāo)，采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法設(shè)計試驗，用SAS統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，結(jié)合實際情況，最終得到片劑最佳成型工藝為每片

5、含主藥72.0％，糖粉8.7％，微晶纖維素9.9％，交聯(lián)聚維酮8.4％，硬脂酸鎂0.5％，二氧化硅0.5％。另外，本研究對顆粒含水量、流動性、壓縮度、吸濕性、顆粒臨界相對濕度進(jìn)行考察，建立了半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　為提高扶正消癥片穩(wěn)定性，采用了薄膜包衣。選擇兩種最為常用的薄膜衣材料——纖維素類和樹脂類進(jìn)行薄膜包衣，通過比較兩種薄膜包衣液對吸濕性和溶出度的影響，發(fā)現(xiàn)纖維素類的防潮效果和溶出效果均較優(yōu)于樹脂類，故確定選擇纖維素類包衣材料

6、。
　　為合理選擇質(zhì)量控制指標(biāo)，基于對比入血成分與腸吸收成分，“入血成分才可能是有效成分”和“復(fù)方化學(xué)成分群＞吸收成分群＞藥效成分（群）”的假說，對扶正消癥提取物的體內(nèi)入血成分進(jìn)行研究，通過大鼠灌胃給藥后，于不同時間點肝門靜脈采血，對進(jìn)入大鼠體內(nèi)的主要指標(biāo)成分進(jìn)行UPLC-MS分析。樣品前處理方法:以2.5倍量乙腈作蛋白沉淀劑沉淀蛋白。色譜條件為:甲醇-0.1％甲酸水為流動相，梯度洗脫，UPLC-MS分析結(jié)果表明主要入血成分為生物

7、堿類成分和野黃芩苷，且其在2h內(nèi)均可以被吸收入血，這一結(jié)論也剛好印證了方中黃連和半枝蓮的君藥地位。
　　采用大鼠腸囊外翻模型，對入血成分生物堿類在不同腸段的體外腸吸收特征進(jìn)行研究，并總結(jié)其規(guī)律性，結(jié)果表明:小檗堿、巴馬汀、黃連堿、表小檗堿在空腸及回腸的吸收均為線性吸收，符合零級吸收速率;4種生物堿成分低劑量時的吸收速率常數(shù)（Ka）與中高劑量比較有顯著性差異（P＜0.05），但是中劑量與高劑量比較Ka并沒有明顯差異（P＞0.05），

8、說明4種生物堿在不同腸段的吸收方式除被動擴散外還存在主動轉(zhuǎn)運，且在回腸中的吸收量要高于空腸。
　　為控制產(chǎn)品質(zhì)量，分別對扶正消癥片中間體和成品進(jìn)行初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，制定了外觀、脆碎度、重量差異、崩解時限等標(biāo)準(zhǔn);建立了三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rc、Rb1，小檗堿、黃連堿、巴馬汀、表小檗堿，野黃芩苷的HPLC含量方法，并進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)考察;采用TLC法，建立了方中黃連、人參、三七、千金子的定性鑒別方法，為有效控制制劑質(zhì)量奠