炎性因子hs-CRP、MIF和RANTES在不同糖耐量人群中的表達(dá)變化及其與胰島素抵抗的關(guān)系.pdf

1、背景：隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，近些年來(lái)，世界范圍內(nèi)尤其是發(fā)展中國(guó)家的糖尿病的發(fā)病率迅速增加，這其中90％以上是2型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2DM）患者。中國(guó)目前的2型糖尿病患者數(shù)量高居全球前三位。由于2型糖尿病患者常伴有嚴(yán)重的心腦血管并發(fā)癥，因此嚴(yán)重影響患者的身心健康，也給我國(guó)衛(wèi)生醫(yī)療體系和社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。2型糖尿病是一種以胰島素抵抗（Insulin resistance,IR）所致的

2、慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病。胰島素抵抗和胰島素分泌受損是2型糖尿病發(fā)病的主要機(jī)制，然而目前對(duì)這種代謝性異常的機(jī)制研究仍不明確。近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，慢性亞臨床炎癥可能參與到胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病過(guò)程。導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損及產(chǎn)生胰島素抵抗可能就源于巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)期過(guò)度分泌的炎性因子。通過(guò)對(duì)糖尿病前期及糖尿病患者的臨床特點(diǎn)及生化指標(biāo)進(jìn)行分析，研究與糖尿病前期及2型糖尿病發(fā)病的

3、相關(guān)因素，闡明慢性炎癥反應(yīng)在引起胰島素抵抗和糖調(diào)節(jié)受損過(guò)程中所起的作用，以期發(fā)現(xiàn)方便、易行的監(jiān)測(cè)病情及預(yù)后的方法，從而達(dá)到早期預(yù)防和干預(yù)的目的，對(duì)減少或者延緩糖調(diào)節(jié)受損或者糖尿病合并心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展具有十分重要的臨床意義。
　　目的：
　　通過(guò)比較不同糖代謝人群外周血炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage m

4、igration inhibition factor,MIF)、調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（regulated activation normal Tcell expressedand secreted，RANTES）表達(dá)水平的變化，以及探討這些炎性因子對(duì)胰島素抵抗、2型糖尿病前期與2型糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，研究糖調(diào)節(jié)受損、2型糖尿病與炎癥的關(guān)系，進(jìn)一步說(shuō)明慢性低度炎癥是否參與了2型糖尿病的發(fā)生。
　　方法：
　　根據(jù)

5、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(Oral glucose tolerance test，OGTT)的空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）及餐后2h血糖(2h postprandial blood glucose，2hPG)水平將所有入選者分為三組，所選擇受試者均來(lái)自2013年6月至2013年12月我院體檢中心體檢人員、門診和內(nèi)分泌科住院病人，分為：(1)正常糖耐量(Normal glucose tolerance，NGT

6、)組：30例(男16例，女14例)，F(xiàn)PG<5.6mmol/L,及2hPG<7.0mmol/L；(2)糖調(diào)節(jié)受損(Impaired glucose regulation，IGR)組：5.6mmol/L≤FPG＜7.0mmol/L或7.8mmo/L≤2hPG＜l1.1mmol/L,30例(男17例，女13例)；(3)新發(fā)糖尿病組：FPG>7.0mmol或2hPG>l1.1mmol/L，30例(男17例，女13例)。所有受試者均經(jīng)隔夜禁食1

7、0h后行OGTT，分別測(cè)定FBG、空腹胰島素(Fasting insulin，F(xiàn)INS)、2hPG和2hFINS，同時(shí)測(cè)定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、甘油三酯(Triglycerides，TG)、總膽固醇(Total cholesterol，TC)等指標(biāo)；采用ELISA法測(cè)檢測(cè)炎性因子hs-CRP、MIF、RANTES的表達(dá)。并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；
　　結(jié)果：
　　1.

8、一般臨床資料和生化指標(biāo)分析比較（見(jiàn)表1）：
　　1.1 各組之間性別和年齡基本匹配，三組不同糖耐量水平者比較分析，結(jié)果顯示：身高、體重、舒張壓、總膽固醇、肌酐、尿素氮、ALT、PLT差異無(wú)顯著性；BMI：糖尿病組分別與NGT組和糖調(diào)節(jié)受損比較均明顯升高（P均<0.05），NGT組和糖調(diào)節(jié)受損組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1、圖4)；
　　1.2 舒張壓、HDL、WBC、HB、空腹胰島素：糖尿病組分別與NGT組和糖節(jié)受損組比較

9、均明顯升高（P均<0.05），NGT組和糖調(diào)節(jié)受損組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；
　　1.3 TG、糖化血紅蛋白、空腹血糖、2小時(shí)血糖：糖尿病組分別與糖調(diào)節(jié)受損組、NGT組比較明顯升高（P<0.05），NGT組和糖調(diào)節(jié)受損組比較明顯升高（P均<0.05）；
　　1.4 收縮壓：糖尿病組與NGT組比較明顯升高（P<0.05），糖調(diào)節(jié)受損組分別與糖尿病組、NGT組間相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；
　　1.5 AST、RBC、LDL:

10、糖尿病組與糖耐量異常組比較明顯升高（P<0.05）， NGT組和糖尿病組、糖調(diào)節(jié)受損組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　1.6 2小時(shí)胰島素：NGT組、糖調(diào)節(jié)受損組分別與糖尿病組比較均明顯升高（P<0.05），糖調(diào)節(jié)受損組和NGT組比較明顯升高（P均<0.05）；
　　2.不同糖代謝組間hs-CRP、MIF、RANTE、IR水平比較：因hs-CRP(mg/l）、MIF(ug/l）不符合正態(tài)分布，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布后再進(jìn)行統(tǒng)

11、計(jì)分析。
　　2.1 各組IR、log(hs-CRP+1)、log(MIF)(見(jiàn)表2、圖1、2)：從圖中可以看出,NGT組到DM組IR、log(hs-CRP+1)、log(MIF)水平有逐漸升高的趨勢(shì),且糖調(diào)節(jié)受損組和糖尿病組比較差異具有顯著性；
　　2.2 RANTES：糖尿病組、糖調(diào)節(jié)受損組分別與NGT組比較明顯升高（P<0.05），但糖尿病組和糖調(diào)節(jié)受損組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2、圖3)；
　　3.不同糖代謝

12、異常人群log(hs-CRP+1)、log(MIF)及RANTES與其它指標(biāo)的相關(guān)分析：
　　3.1 糖調(diào)節(jié)受損組
　　3.1.1 log(hs-CRP+1)與各指標(biāo)的相關(guān)分析: log(hs-CRP+1)與BMI、空腹胰島素、IR呈正相關(guān)；log(MIF)與各指標(biāo)的相關(guān)分析: log(MIF)與2小時(shí)血糖、空腹胰島素、IR、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)；RANTES與各指標(biāo)的相關(guān)分析: RANTES與BMI、空腹胰島素、尿素氮、收

13、縮壓、低密度脂蛋白呈正相關(guān)(見(jiàn)表3)；
　　3.1.2 log(hs-CRP+1)與log(MIF)及RANTES的相關(guān)性分析: log(hs-CRP+1)與log(MIF)及RANTES呈正相關(guān), log(MIF)與RANTES呈正相關(guān)。(見(jiàn)表5)
　　3.2 糖尿病組
　　3.2.1 log(hs-CRP+1)與各指標(biāo)的相關(guān)分析: log(hs-CRP+1)與年齡、IR呈正相關(guān)；log(MIF)與各指標(biāo)的相關(guān)分析:

14、 log(MIF)與收縮壓、舒張壓、IR呈正相關(guān)；RANTES與各指標(biāo)的相關(guān)分析: RANTES與BMI、空腹胰島素、肌酐、收縮壓、舒張壓、IR呈正相關(guān)(見(jiàn)表4)；
　　3.2.2 log(hs-CRP+1)與log(MIF)及RANTES的相關(guān)性分析: log(hs-CRP+1)與log(MIF)及RANTES呈正相關(guān), log(MIF)與RANTES呈正相關(guān)(見(jiàn)表5)。
　　4.不同糖代謝組組間IR與hs-CRP、MIF

15、及RANTES的相關(guān)性分析：
　　4.1 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0版對(duì)IR與log(hs-CRP+1)、log(MIF)及RANTES之間進(jìn)行相關(guān)性分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析，所得值即相關(guān)系數(shù)，(見(jiàn)表5)，表中可見(jiàn)炎性因子log(hs-CRP+1)、log(MIF)及RANTES均與IR呈正相關(guān)關(guān)系，而無(wú)論是在那個(gè)糖代謝異常的人群都以log(hs-CRP+1)與IR的相關(guān)性最顯著。
　　4.2 不同糖代謝組

16、內(nèi)IR與log(hs-CRP+1)、log(MIF)及RANTES相關(guān)性分析：采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0版對(duì)IR與log(hs-CRP+1)、log(MIF)及RANTES之間進(jìn)行相關(guān)性分析，在糖調(diào)節(jié)受損組（見(jiàn)表5、圖4-6）：IR與log(hs-CRP+1)、log(MIF)及RANTES具有顯著的相關(guān)性(r=0.641，P<0.01；r=0.634，P<0.01；r=0.211，P>0.05)；在糖尿病組：IR與log(hs-CR

17、P+1)、log(MIF)及RANTES具有顯著的相關(guān)性(r=0.513， P<0.01；r=0.399，P<0.05；r=0.470，P<0.01)。
　　5.多重線性回歸分析
　　5.1 以IR為因變量，年齡、體重、BMI、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、尿酸、hs-CRP、MIF和RANTE為自變量,進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示:
　　5.1.1 在糖尿病人群中：hs-CRP與

18、MIF、空腹血糖是影響IR的主要因素,其貢獻(xiàn)率為73.4%(F=10.150,p<0.001)，回歸方程HOMA-IR=log(hs-CRP+1)×1.323+log(MIF)×4.950+FPG×0.252。
　　5.1.2 在糖調(diào)節(jié)受損人群中：hs-CRP與MIF、BMI是影響IR的主要因素,其貢獻(xiàn)率為78.9%(F=22.283,p<0.001)，回歸方程HOMA-IR=log(hs-CRP+1)×1.519+log(MIF

19、)×6.142-9.114。
　　5.2 以IR為因變量, log(hs-CRP+1)與log(MIF)、RANTE為自變量,進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示:
　　5.2.1 在糖尿病人群中：log(hs-CRP+1)與log(MIF)是影響IR的主要因素,其貢獻(xiàn)率為36.6%(F=7.803,p<0.01)，回歸方程HOMA-IR=log(hs-CRP+1)×1.355+log(MIF)×5.327，log(hs-CRP+1)、

20、log(MIF)的標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)分別為0.461、0.326，在入選的2個(gè)變量中，log(hs-CRP+1)對(duì)HOMA-IR貢獻(xiàn)最大。
　　5.2.2 在糖調(diào)節(jié)受損人群中：log(hs-CRP+1)與log(MIF)是影響IR的主要因素,其貢獻(xiàn)率為62.3%(F=22.283,p<0.001)，回歸方程HOMA-IR=log(hs-CRP+1)×1.519+log(MIF)×6.142-9.114，log(hs-CRP+1)、lo

21、g(MIF)的標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)分別為0.493、0.484，在入選的2個(gè)變量中，log(hs-CRP+1)對(duì)HOMA-IR貢獻(xiàn)最大。在IGR、T2DM組，RANTES均未被納入方程，IR總變異中可以用線性方程解釋的比例為30％-60％左右，表明可能存在著我們尚未引入的變量也影響著IR（見(jiàn)表7）。
　　結(jié)論:
　　1.從正常糖耐量-糖調(diào)節(jié)受損-糖尿病的進(jìn)程中，伴隨著胰島素抵抗的不斷加重。
　　2.與正常糖耐量相比,糖調(diào)節(jié)受

22、損組和糖尿病組血清hs-CRP、MIF、RANTES水平顯著升高,提示糖尿病及其前期患者就存在慢性低度炎癥狀態(tài)。
　　3.無(wú)論是在糖調(diào)節(jié)受損組還是糖尿病組，血清hs-CRP、MIF、RANTES均分別與胰島素抵抗相關(guān)，提示hs-CRP、MIF、RANTES可能通過(guò)胰島素抵抗參與了2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。
　　4.和MIF、RANTES比較，血清hs-CRP與胰島素抵抗的相關(guān)性更強(qiáng)，因此在臨床工作中，我們可以通過(guò)篩查某些與胰島素