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文檔簡介
1、背景:精神分裂癥目前最有效的治療即應(yīng)用藥物控制癥狀。以奧氮平(olanzapine,OLZ)為代表的非典型抗精神病藥物(atypical antipsychotics,AAPs)是當(dāng)今臨床一線用藥,然而,其所致的以胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為核心的代謝紊亂不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用,且機(jī)制尚未明確。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)
2、是重要的促炎因子,基礎(chǔ)及臨床研究都顯示其在肥胖、II型糖尿病等代謝紊亂中起到關(guān)鍵作用,然而,MIF是否參與了AAPs誘導(dǎo)的IR尚無研究報道。本研究旨在通過動物及細(xì)胞模型初步探討MIF在OLZ誘導(dǎo)的IR中的作用及機(jī)制。
目的:利用野生鼠及MIF敲除鼠建立OLZ誘導(dǎo)的IR小鼠模型,探討MIF與代謝紊亂的相關(guān)性;建立OLZ誘導(dǎo)IR的細(xì)胞模型,初步探討MIF參與OLZ誘導(dǎo)代謝紊亂的機(jī)制。
方法:(1)訓(xùn)練野生與MIF敲除雌性
3、小鼠自主攝入 OLZ或溶劑對照,通過 ITT、HOMA-IR和OGTT評估模型有效性。檢測并比較各組小鼠代謝指標(biāo)及血漿 MIF水平;檢測胰島素敏感器官MIF表達(dá)及胰島素信號相關(guān)蛋白(JNK、Akt等)的活性。(2)培養(yǎng)3T3L1脂肪細(xì)胞,用不同濃度(0-100uM)和不同處理時間(1、3、5、7天)的OLZ處理細(xì)胞后檢測胰島素信號相關(guān)蛋白的活性;在培養(yǎng)細(xì)胞中加入MIF抑制劑或JNK抑制劑后觀察OLZ對胰島素信號的影響。
結(jié)果:
4、(1)OLZ誘導(dǎo)了野生小鼠IR發(fā)生,同時存在血漿MIF水平顯著升高、脂肪組織MIF表達(dá)顯著升高、胰島素信號傳導(dǎo)受阻及JNK激活;而MIF敲除鼠的OLZ給藥組的IR程度較之顯著減輕,也未發(fā)現(xiàn)胰島素信號傳導(dǎo)受阻及JNK激活。(2)OLZ處理3T3L1脂肪細(xì)胞后JNK活性增高,Akt S473活性降低,此變化呈劑量和時間依賴模式。在細(xì)胞培養(yǎng)基中加入SP600125后可部分抵消OLZ引起的Akt S473活性減低。
結(jié)論:成功建立了O
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