25羥維生素D與慢性腎臟病患者心血管疾病及其危險因素的關(guān)系研究.pdf

1、維生素D是人體內(nèi)一種重要的脂溶性物質(zhì)，傳統(tǒng)意義上認為其通過作用于骨、腎、甲狀旁腺調(diào)節(jié)鈣磷代謝、維持礦物質(zhì)及骨代謝平衡等方面起重要作用。近年很多相關(guān)研究表明，維生素D在腎臟疾病中還具有抗炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)作用、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、減少蛋白尿、抑制系膜細胞增殖，減輕足細胞損傷和丟失、改善腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化、減少動脈鈣化和動脈粥樣硬化的發(fā)生，改善左心室肥厚，降低血壓、改善胰島素抵抗等的非傳統(tǒng)生物學效應(yīng)，而廣泛受到重視。目前認為，維

2、生素 D缺乏與心腦血管疾病、蛋白尿、葡萄糖耐量異常等疾病有密切聯(lián)系。以繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進、成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）水平上升以及25羥維生素D缺乏為特征的礦物質(zhì)代謝紊亂在慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）早期就會發(fā)生，CKD患者維生素D缺乏的發(fā)病率竟然高達80％。而維生素D代謝紊亂又與CKD的發(fā)生發(fā)展及相關(guān)并發(fā)癥有著緊密的聯(lián)系。

3、　　維生素D在肝臟轉(zhuǎn)換成25羥維生素D，然后由腎臟和腎外的1-羥化酶將其活化為1，25-二羥維生素D（骨化三醇），最具有生物活性，也稱活性維生素D。血液中25羥維生素D的濃度隨維生素D的攝入的增加而增高，且與活性維生素D的水平息息相關(guān)。目前研究表明，25羥維生素D對CKD進展和死亡影響超過了1，25-二羥維生素D。因此，對于預(yù)測CKD患者疾病進展到終末期和死亡風險而言，血清25羥維生素D水平優(yōu)于1，25-二羥維生素D。目前國際上普遍用血

4、清25羥維生素D作為判斷CKD患者維生素D缺乏的指標，而非1，25-二羥維生素D。CKD患者中高25羥維生素D水平與死亡率下降相關(guān)。CKD患者血清中25羥維生素D水平降低，不僅影響礦物質(zhì)及骨代謝平衡，而且影響心腦血管系統(tǒng)和腎臟本身。
　　美國腎臟數(shù)據(jù)庫（USRDS）顯示，CKD患者特別是終末期腎臟?。‥SRD）患者中，接受腎臟替代治療患者死亡率顯著升高，38%患者死于心血管疾病（Cardiovascular disease, CV

5、D），而65歲以上老年人群中接受血液透析患者CVD死亡率高達普通人群的5倍。GFR下降、蛋白尿、貧血、尿毒癥毒素、鈣磷代謝紊亂、脂代謝紊亂、血流動力學異常、炎癥和氧化應(yīng)激等都是CKD患者發(fā)生CVD新的危險因素。一項橫向研究表明，腎小球濾過率降低、收縮壓升高、血紅蛋白水平降低，均與左室肥厚有關(guān)。CKD患者貧血可以引起心肌肥厚、心力衰竭。CKD患者隨著腎小球濾過率（GFR）下降，發(fā)生心血管疾病CVD風險也逐漸增加?；颊咻^低的25-羥維生素D

6、水平與炎癥、蛋白尿、胰島素抵抗及心血管危險因素等相關(guān)。目前研究認為CKD患者CVD危險因素中“非傳統(tǒng)因素”的微炎癥狀態(tài)為CVD的獨立危險因子。這種微炎癥狀態(tài)可導致高粘滯血癥及淀粉樣病變等病理過程，直接參與了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，也可能導致腎微血管的硬化而加速CKD的進展及CVD的發(fā)生。關(guān)于CKD患者心血管疾病早期防治，近年來已備受關(guān)注，尤其是該類患者發(fā)現(xiàn)冠心病、左心室肥厚、慢性心衰、腦卒中的發(fā)病率在逐年上升，多重危險因素并存。因此，我

7、們在早期重視傳統(tǒng)危險因素同時，新危險因素的干預(yù)及研究對于CKD患者的治療也十分重要。目前國內(nèi)外有較多關(guān)于炎癥與透析患者CVD的研究，但透析前CKD患者中對于炎癥與CVD方面的研究較少，尚須研究，炎癥標記物對透析前患者CVD的預(yù)測價值亦存在爭議。
　　本研究通過設(shè)立對照的橫斷面調(diào)查及活性維生素D干預(yù)的前瞻性研究，探討透析前CKD患者25羥維生素D水平，及與臨床各生化指標、心血管疾病及危險因素的相關(guān)分析，為CKD患者心血管疾病的防治提

8、供新的干預(yù)靶點，并研究活性維生素D治療是否改善透析前CKD患者的微炎癥狀態(tài)及腎功能、是否能降低蛋白尿，從而延緩腎臟病進展。
　　對象與方法：
　　1．實驗設(shè)計：設(shè)立對照的橫斷面臨床調(diào)查分析及服用活性維生素干預(yù)的前瞻性研究。
　　2．研究對象：共入選319例，分為3組：（1）慢性腎臟病（Cronic Kidney Disease， CKD）患者組319例，行橫斷面臨床調(diào)查分析，另設(shè)健康對照組30例；（2）透析前CKD患者

9、組20例，分為治療組及對照組各10例，服用活性維生素干預(yù)的前瞻性研究；入選患者排除入選前1個月內(nèi)存在活動性炎癥、外傷及手術(shù)史；急性心腦血管事件；嚴重肝炎，惡性腫瘤，硬皮病、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（活動期）等結(jié)締組織及免疫系統(tǒng)疾?。幻黠@浮腫及心功能不全；正接受激素或免疫抑制治療等。
　　3．入選者一般情況的收集：記錄入選者性別、年齡及原發(fā)病情況，是否存在心血管疾病，計算體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI），并測量血壓、

10、血糖。
　　4．CKD患者臨床及實驗室資料：（1）常規(guī)生化指標：檢測血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、血尿酸（URIC）、血膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、血鈣（Ca）、血磷（P）及血全段甲狀旁腺激素（iPTH）、24h尿蛋白定量（U-TP），計算腎小球濾過率（eGFR）；（2）采用MAGLUMI2000化學發(fā)光法測定血清25羥維生素D水平。
　　5．炎癥標志物的檢測：ELISA法檢測入選者血清白

11、細胞介素6（IL-6）、細胞間粘附分子-1（ICAM-1)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。
　　6．超聲檢測：行頸動脈彩超：檢測頸總動脈及頸動脈分叉處內(nèi)膜－中層厚度（Intima-media Thickness，IMT）。IMT增厚為頸總動脈IMT≥1.0mm及／或頸動脈分叉IMT≥1.2mm，IMT增厚及粥樣斑塊形成為頸動脈粥樣硬化。心臟彩超：記錄超聲心動圖的數(shù)據(jù)，左室內(nèi)徑、室間隔厚度、射血分數(shù)及E/A比值。
　　7．

12、統(tǒng)計學方法：正態(tài)分布的計量資料以X?s表示，組間比較采用t檢驗或方差分析，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。采用相關(guān)分析或 Logistic單因素回歸分析法分析兩個變量之間的關(guān)系。多因素回歸法分析1個因變量和多個自變量之間的關(guān)系。由SPSS16.0統(tǒng)計軟件完成。p<0.05為有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果：
　　1．與健康對照組相比，CKD3-5期患者血Scr、血清膽固醇及iPTH水平較正常對照組均明顯升高（p<0

13、.05）。CKD4-5期患者血清甘油三酯及血磷水平較正常對照組均明顯升高（p<0.05）。CKD3-5期患者血 Alb、Hb及血鈣水平較正常對照組均明顯降低（p<0.05）。CKD4-5期患者血清25羥維生素D水平較正常對照組均明顯降低（p<0.05）。
　　2．隨著維生素D水平下降，血Scr、血P及血iPTH水平逐漸升高，血Hb、Alb、Ca水平逐漸下降，其中缺乏組與不足組、缺乏組與充足組比較，血清Scr、Alb、Hb、TG、C

14、a水平差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。
　　3. CKD患者不同分組中，男性組25羥維生素D平均水平高于女性組，中青年組25羥維生素D平均水平高于老年組，非糖尿病組25羥維生素D平均水平高于糖尿病組，非低蛋白血癥組25羥維生素 D平均水平高于低蛋白血癥組，差異有統(tǒng)計學意義（p<0.05）。
　　4．隨著25羥維生素D水平下降，高血壓、LVH、CHF、LAD發(fā)生率逐漸升高，各組間差異有統(tǒng)計學意義。
　　5. 與健康對照

15、組相比，CKD4-5期組 LV增厚、IVS增厚發(fā)生率明顯升高，且心臟功能異常以舒張功能障礙（E/A<1）為主，發(fā)生率達80.6％，與健康對照組相比有統(tǒng)計學差異（1組血清25（OH）D均值為17.29±5.22ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義（

16、p=0.044）。
　　6. CKD患者25羥維生素D水平與血Hb、血Alb、血Ca水平呈正相關(guān)（r=0.222， p<0.05；r=0.272，p<0.01；r=0.234，p<0.01）。25羥維生素D水平與年齡、Scr、血TG、血磷、U-TP呈負相關(guān)（r=-0.125，p<0.05；r=﹣0.305，p<0.05；r=﹣0.118，p<0.05；r=﹣0.18，p<0.01；r=﹣0.277，p<0.01）。
　　7.

17、 治療組治療1月后血肌酐、尿素氮、血尿酸及24 h尿蛋白較治療前有下降，eGFR較治療前上升,差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。治療組在治療2月后腎功能進一步改善(p<0.05),尿蛋白進一步減少(p<0.05)。而對照組治療后1月及2月后腎功能和尿蛋白與治療前相比無明顯改變。
　　8. 活性維生素D3能明顯降低透析前CKD患者血清促炎因子IL-6、TNF-α的水平，有效改善CKD患者微炎癥狀態(tài)，具有保護心血管疾病的潛在意義。

18、r>　　結(jié)論：
　　1．CKD患者普遍存在25羥維生素D缺乏，隨著維生素D水平下降，血Scr水平明顯升高，血Hb、Alb、Ca水平明顯下降。25羥維生素D隨著eGFR降低呈下降趨勢，且與Hb、Alb、血鈣呈正相關(guān)，與年齡、Scr、血TG、血磷、U-TP呈負相關(guān)。
　　2. CKD3-5期組IMT增厚發(fā)生率升高，CKD4-5期組LV增厚、IVS增厚發(fā)生率明顯升高，且心臟功能異常以舒張功能障礙（E/A<1）為主，且左室舒張功能不

19、全女性患者的25羥維生素D平均水平低于男性。
　　3．隨著25羥維生素D水平下降，高血壓、LVH、CHF、LAD發(fā)生率也逐漸升高。
　　4. 年齡、蛋白尿、貧血、低蛋白血癥、高血壓及CHF等6個因素為25羥維生素D缺乏的獨立預(yù)測因子，有可能成為早期CKD患者發(fā)生CVD的獨立預(yù)測因子。
　　5．CKD患者均存在微炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為促炎因子IL-6、TNF-α明顯升高。
　　6．活性維生素D治療能有效降低透析前CKD患