代謝綜合征合并非酒精性脂肪肝炎小鼠模型的建立及銀杏葉提取物治療代謝綜合征作用及其機(jī)制的探討.pdf

1、隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，代謝綜合征的發(fā)病率日益增高。代謝綜合征是一種以肥胖、胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝紊亂等為特征的疾病，其在肝臟的表現(xiàn)為非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。NAFLD主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepaitis，NASH)、以及肝硬化三個(gè)階段，其中NASH是NAFLD發(fā)展過程中的關(guān)鍵階段。對(duì)NASH的

2、發(fā)病機(jī)制和防治措施的研究已經(jīng)成為NAFLD研究的焦點(diǎn)。代謝綜合征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且受多種因素調(diào)控，多需要長(zhǎng)期的藥物治療，因此從天然產(chǎn)物中尋找療效肯定、毒副作用小的預(yù)防和治療代謝綜合征的藥物顯得尤其重要?；趯?duì)代謝綜合征的上述兩方面的研究現(xiàn)狀了解及關(guān)注，本文論文內(nèi)容主要分為“代謝綜合征合并非酒精性脂肪肝炎小鼠模型的建立”和“銀杏葉提取物治療代謝綜合征作用及其機(jī)制的探討”兩個(gè)部分。 非酒精性脂肪肝炎(NASH)是代謝綜合征相關(guān)NAFLD

3、的關(guān)鍵階段。本部分研究的主要目的是建立一種伴有肥胖、脂質(zhì)代謝異常和胰島素抵抗等代謝綜合征特征的新型NASH小鼠模型；并利用該模型研究脂肪肝以及肝臟胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制、評(píng)價(jià)PPARα激動(dòng)劑-非諾貝特和PPARγ激動(dòng)劑一羅格列酮在治療NASH方面的作用。本模型是在自由飲食條件下，利用特殊高脂飲食(modified high-fat diet，mHFD)誘導(dǎo)C57BL/6小鼠形成的，模型小鼠具有明顯的NASH病理學(xué)特征，包括嚴(yán)重的肝臟脂肪變

4、性、炎癥以及肝纖維化、肝臟甘油三脂堆積和血中高谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。此外，該NASH小鼠模型同時(shí)出現(xiàn)肥胖、高膽固醇血癥、高胰島素血癥以及明顯的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。非諾貝特和羅格列酮均顯著改善模型小鼠的胰島素抵抗和血脂異常狀態(tài)。但是在逆轉(zhuǎn)NASH方面，非諾貝特比羅格列酮更為有效。相關(guān)機(jī)制研究結(jié)果顯示，mHFD可以誘導(dǎo)模型小鼠肝臟中PPARα和PPARγ及其相應(yīng)靶基因的mRNA水平發(fā)生明顯改變，導(dǎo)致脂肪酸的β-氧化受阻，肝臟的脂質(zhì)合成增加；但不增加S