Ⅰ-,Na，L-導(dǎo)致SAN功能紊亂和心內(nèi)傳導(dǎo)障礙——病理生理機(jī)制及治療方向.pdf

1、大多數(shù)心臟上的電壓門控鈉通道在細(xì)胞除極幾毫秒內(nèi)短暫開放，形成動(dòng)作電位上升支。但是一些通道在幾百毫秒后，動(dòng)作電位的平臺(tái)期仍然開放，形成持續(xù)性鈉電流，又稱晚鈉電流（Ina,L）。Ina,L增加可導(dǎo)致許多疾病，如長QT間期綜合癥（LQTS）的第3型（LQT3）?；颊呖梢蛐氖覐?fù)極延遲，QT間期延長而導(dǎo)致嚴(yán)重室性心律失常。但是Ina,L增大對竇房結(jié)和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響研究不多。本實(shí)驗(yàn)主要研究Ina,L對LQT3小鼠模型中竇房結(jié)功能和心內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)的

2、影響。研究發(fā)現(xiàn)Ina,L可以導(dǎo)致LQT3小鼠模型的竇房結(jié)功能紊亂和心內(nèi)傳導(dǎo)障礙。而Ina,L抑制劑雷諾嗪對?？舅丌颍ˋTX-Ⅱ）誘導(dǎo)的LQT3小鼠離體心臟水平上對竇房結(jié)功能紊亂和室性心律失常具有一定的療效。
　　 第一部分：ATX-Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠LQT3模型出現(xiàn)竇房結(jié)功能紊亂和心內(nèi)傳導(dǎo)異常及雷諾嗪的拮抗作用
　　 目的：分別應(yīng)用?？舅丌颍ˋTX-Ⅱ）和雷諾嗪增強(qiáng)或抑制晚鈉電流（Ina,L），來證明Ina,L致小鼠竇性心

3、律失常和傳導(dǎo)障礙作用。
　　 方法：實(shí)驗(yàn)采用不同濃度?？舅丌颍ˋTX-Ⅱ）灌流小鼠離體心臟，構(gòu)建LQT3模型。記錄心電圖（ECG）和單相動(dòng)作電位（MAP），并與加用雷諾嗪后結(jié)果比較。并進(jìn)行竇房結(jié)（sinoatrial node，SAN）組織標(biāo)測研究以上藥物對竇房結(jié)起搏和傳導(dǎo)的影響。
　　 結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)1-10 nM ATX-Ⅱ灌流離體心臟后，小鼠心率明顯減慢；PR間期，QT間期和QTc延長；單相動(dòng)作電位時(shí)程（MAPD

4、），竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間（SNRT）和校正的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間（CSNRT）延長；早期后除極（EAD）和延遲后除極（DAD）明顯增加并伴反復(fù)出現(xiàn)的室性心動(dòng)過速（VT）和竇房緩慢型心律失常。竇房結(jié)組織標(biāo)測發(fā)現(xiàn)ATX-Ⅱ 減緩竇房結(jié)起搏和傳導(dǎo)。ATX-Ⅱ的以上作用可被10μM雷諾嗪明顯緩解。
　　 結(jié)論：ATX-Ⅱ作為Ina,L增強(qiáng)劑可導(dǎo)致小鼠竇性心律失常和傳導(dǎo)障礙，而Ina,L阻斷劑雷諾嗪則明顯緩解以上心律失常。
　　 第二部分：轉(zhuǎn)

5、基因LQT3小鼠模型出現(xiàn)竇房結(jié)功能紊亂和心內(nèi)傳導(dǎo)異常
　　 目的：本研究利用轉(zhuǎn)基因LQT3小鼠模型，驗(yàn)證Scn5a+/△小鼠易發(fā)生室性心律失常并觀察竇房結(jié)和傳導(dǎo)功能.
　　 方法：利用轉(zhuǎn)基因LQT3小鼠模型，記錄體表心電圖并行食道電刺激以統(tǒng)計(jì)心律失常事件。并行竇房結(jié)組織水平標(biāo)測研究竇房結(jié)起搏傳導(dǎo)功能。
　　 結(jié)果：除QT間期和QTc 延長，Scn5a+/△小鼠出現(xiàn)明顯的竇房結(jié)（sinoatrial node，SA

6、N）功能紊亂。盡管基礎(chǔ)狀態(tài)ECG 顯示Scn5a+/△和野生型（WT）小鼠的心律失常發(fā)生率沒有差別，但經(jīng)程序電刺激（PES）后Scn5a+/△小鼠出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩（sinus bradycardia,SB），竇性停博（sinus pause）或竇性間歇（sinus arrest）。竇房結(jié)組織水平Scn5a+/△小鼠起搏頻率明顯慢于WT小鼠。而且Scn5a+/△小鼠的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間（SNRT）和校正的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間（CSNRT）更長。小鼠