Ⅰ-,Na，L-導致SAN功能紊亂和心內(nèi)傳導障礙——病理生理機制及治療方向.pdf

1、大多數(shù)心臟上的電壓門控鈉通道在細胞除極幾毫秒內(nèi)短暫開放，形成動作電位上升支。但是一些通道在幾百毫秒后，動作電位的平臺期仍然開放，形成持續(xù)性鈉電流，又稱晚鈉電流（Ina,L）。Ina,L增加可導致許多疾病，如長QT間期綜合癥（LQTS）的第3型（LQT3）?；颊呖梢蛐氖覐蜆O延遲，QT間期延長而導致嚴重室性心律失常。但是Ina,L增大對竇房結和心臟傳導系統(tǒng)的影響研究不多。本實驗主要研究Ina,L對LQT3小鼠模型中竇房結功能和心內(nèi)傳導系統(tǒng)的

2、影響。研究發(fā)現(xiàn)Ina,L可以導致LQT3小鼠模型的竇房結功能紊亂和心內(nèi)傳導障礙。而Ina,L抑制劑雷諾嗪對?？舅丌颍ˋTX-Ⅱ）誘導的LQT3小鼠離體心臟水平上對竇房結功能紊亂和室性心律失常具有一定的療效。
　　 第一部分：ATX-Ⅱ誘導的小鼠LQT3模型出現(xiàn)竇房結功能紊亂和心內(nèi)傳導異常及雷諾嗪的拮抗作用
　　 目的：分別應用海葵毒素Ⅱ（ATX-Ⅱ）和雷諾嗪增強或抑制晚鈉電流（Ina,L），來證明Ina,L致小鼠竇性心

3、律失常和傳導障礙作用。
　　 方法：實驗采用不同濃度?？舅丌颍ˋTX-Ⅱ）灌流小鼠離體心臟，構建LQT3模型。記錄心電圖（ECG）和單相動作電位（MAP），并與加用雷諾嗪后結果比較。并進行竇房結（sinoatrial node，SAN）組織標測研究以上藥物對竇房結起搏和傳導的影響。
　　 結果：研究發(fā)現(xiàn)1-10 nM ATX-Ⅱ灌流離體心臟后，小鼠心率明顯減慢；PR間期，QT間期和QTc延長；單相動作電位時程（MAPD

4、），竇房結恢復時間（SNRT）和校正的竇房結恢復時間（CSNRT）延長；早期后除極（EAD）和延遲后除極（DAD）明顯增加并伴反復出現(xiàn)的室性心動過速（VT）和竇房緩慢型心律失常。竇房結組織標測發(fā)現(xiàn)ATX-Ⅱ 減緩竇房結起搏和傳導。ATX-Ⅱ的以上作用可被10μM雷諾嗪明顯緩解。
　　 結論：ATX-Ⅱ作為Ina,L增強劑可導致小鼠竇性心律失常和傳導障礙，而Ina,L阻斷劑雷諾嗪則明顯緩解以上心律失常。
　　 第二部分：轉(zhuǎn)

5、基因LQT3小鼠模型出現(xiàn)竇房結功能紊亂和心內(nèi)傳導異常
　　 目的：本研究利用轉(zhuǎn)基因LQT3小鼠模型，驗證Scn5a+/△小鼠易發(fā)生室性心律失常并觀察竇房結和傳導功能.
　　 方法：利用轉(zhuǎn)基因LQT3小鼠模型，記錄體表心電圖并行食道電刺激以統(tǒng)計心律失常事件。并行竇房結組織水平標測研究竇房結起搏傳導功能。
　　 結果：除QT間期和QTc 延長，Scn5a+/△小鼠出現(xiàn)明顯的竇房結（sinoatrial node，SA

6、N）功能紊亂。盡管基礎狀態(tài)ECG 顯示Scn5a+/△和野生型（WT）小鼠的心律失常發(fā)生率沒有差別，但經(jīng)程序電刺激（PES）后Scn5a+/△小鼠出現(xiàn)竇性心動過緩（sinus bradycardia,SB），竇性停博（sinus pause）或竇性間歇（sinus arrest）。竇房結組織水平Scn5a+/△小鼠起搏頻率明顯慢于WT小鼠。而且Scn5a+/△小鼠的竇房結恢復時間（SNRT）和校正的竇房結恢復時間（CSNRT）更長。小鼠