神經(jīng)元凋亡時(shí)促凋亡蛋白Bim調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)研究.pdf

1、老年性癡呆和帕金森氏病等神經(jīng)退行性疾病的主要病理變化是神經(jīng)元進(jìn)行性丟失.以大多數(shù)病人的神經(jīng)元的核染色出現(xiàn)凋亡的形態(tài)學(xué)改變以及染色體DNA瓊脂糖電泳出現(xiàn)"梯子"(DNA ladder)狀分布證實(shí),神經(jīng)元凋亡是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特點(diǎn).因此,闡明神經(jīng)元凋亡的機(jī)制是治療神經(jīng)退行性疾病的首要任務(wù).除了PI3-K-AKT通路外,JNK-c-Jun通路也被證實(shí)在Bim的誘導(dǎo)表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用.JNK-c-Jun信號(hào)傳導(dǎo)通路是神經(jīng)元凋亡信號(hào)傳

2、導(dǎo)的關(guān)鍵途徑<'[13-16]>.在交感神經(jīng)元撤除NGF的凋亡模型中發(fā)現(xiàn),含負(fù)顯性的c-Jun的重組腺病毒抑制BimEL蛋白及mRNA的升高<'[18]>.在小腦顆粒神經(jīng)元和交感神經(jīng)元中,RT-PCR的方法證實(shí),MLK抑制劑CEP-1347(JNK上游的抑制劑)處理抑制c-Jun磷酸化,阻斷JNK-c-Jun信號(hào)傳導(dǎo)通路的同時(shí),抑制Bim mRNA的增加[1].這些結(jié)果提示,JNK-c-Jun信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)促凋亡蛋白Bim的誘導(dǎo)表達(dá).

3、我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)低鉀(5mM氯化鉀)誘導(dǎo)凋亡的體外培養(yǎng)的小腦顆粒神經(jīng)元模型(活性依賴的小腦顆粒神經(jīng)元凋亡模型)中,Bim的蛋白表達(dá)增加.但同時(shí)發(fā)現(xiàn),AKT和FKHR-L1的磷酸化水平都沒(méi)有變化,提示在該細(xì)胞模型中,PI3-K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路不參與Bim的誘導(dǎo)表達(dá).另一研究發(fā)現(xiàn),特異性JNK抑制劑SP600125的有效濃度不能抑制Bim蛋白的表達(dá)增加,提示JNK-c-Jun通路不參與該細(xì)胞模型中Bim的誘導(dǎo)表達(dá).那么,是什么介導(dǎo)了Bi