隨機微分方程系統(tǒng)在信號傳導通路和代謝網(wǎng)絡噪聲模型中的應用.pdf

1、生物信息學已經(jīng)從結構生物信息學向功能生物信息學和所謂的后基因組時代的生物信息學發(fā)展。系統(tǒng)生物學能夠幫助從系統(tǒng)的角度考察生物學的問題。
　　噪聲模型用于建立符合實驗結果的更準確的數(shù)學模型，而且還可以研究噪聲的影響和研究對象處于噪聲中的魯棒性等特性。
　　本文分別從GPCR信號傳導網(wǎng)絡通路、RKIP調(diào)控ERK信號傳導網(wǎng)絡通路和人的血紅細胞代謝網(wǎng)絡、紫色非硫細菌代謝網(wǎng)絡、大腸桿菌的代謝網(wǎng)絡等研究實例出發(fā)，說明了隨機微分方程系統(tǒng)在信

2、號傳導通路和代謝網(wǎng)絡噪聲模型中的應用。
　　本論文的研究主要完成了以下五個方面的工作:
　　1.使用隨機微分方程系統(tǒng)分別對GPCR信號傳導網(wǎng)絡通路和RKIP調(diào)控ERK信號傳導網(wǎng)絡通路進行了隨機建模，并使用Monte Carlo(MC)、Markov Chain Monte Carlo(MCMC)、結合粒子群優(yōu)化算法和下山單純形法的組合優(yōu)化策略方法以及MaximunLikelihood(ML)方法進行參數(shù)的優(yōu)化學習，并比較了參

3、數(shù)學習的結果。使用學習后的參數(shù)對建立的模型進行了模擬。
　　2.分別對GPCR信號傳導網(wǎng)絡通路和RKIP調(diào)控ERK信號傳導網(wǎng)絡通路的隨機模型進行了隨機敏感性分析，主要研究了隨機微分方程模擬的軌道數(shù)和擴散項系數(shù)對于模型的影響。
　　3.利用隨機微分方程系統(tǒng)分別對人的血紅細胞代謝網(wǎng)絡、紫色非硫細菌代謝網(wǎng)絡、大腸桿菌的代謝網(wǎng)絡進行了隨機噪聲建模。根據(jù)代謝流分析得到了模型的參數(shù)，并對模型進行了模擬。
　　4.使用隨機微分方程系

4、統(tǒng)分別對人的血紅細胞代謝網(wǎng)絡、紫色非硫細菌代謝網(wǎng)絡、大腸桿菌的代謝網(wǎng)絡噪聲模型獨立噪聲源的影響和傳播進行了分析。
　　5.根據(jù)生物代謝網(wǎng)絡魯棒性的特性，使用兩類函數(shù)通過時變的擴散項模擬了代謝網(wǎng)絡中的噪聲抑制機制，并對以上各個物種的代謝網(wǎng)絡進行了數(shù)值模擬和比較。
　　上述研究工作得到了以下一些初步結論:
　　1.在參數(shù)學習中，對于完全觀察的數(shù)據(jù)，ML方法能夠得到較好的結果;而不完全觀察的數(shù)據(jù)，則可以使用MC、MCMC和組

5、合優(yōu)化策略方法進行優(yōu)化學習。其中MCMC方法依賴于參數(shù)的先驗概率分布。
　　2.根據(jù)多次使用針對隨機微分方程模型的多種參數(shù)學習方法，其結果可以將模型中變量分為噪聲較大、噪聲較小和介于兩者之間等三種類型。GPCR信號傳導網(wǎng)絡通路模型中，α亞基結合GDP的G蛋白和環(huán)腺苷酸（cAMP）的噪聲較大;而被激活的腺苷酰（基）轉(zhuǎn)移酶(AC)和G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的噪聲較小。在RKIP調(diào)控ERK信號傳導網(wǎng)絡通路模型中，Raf-1*和MEK-

6、PP噪聲較大;而Raf-1*/RKIP、Raf-1*/RKIP/ERK-PP、ERK、RKIP-P、MEK-PP/ERK和RKIP-P/RP等所產(chǎn)生的噪聲較小。能夠利用這一方法對新的模型的變量所產(chǎn)生的噪聲的程度進行預測。
　　3.從隨機敏感性分析得知:GPCR信號傳導網(wǎng)絡通路模型中，α亞基結合GTP的G蛋白、被激活的腺苷酰（基）轉(zhuǎn)移酶(AC)和α亞基結合GDP的G蛋白更易受軌道數(shù)的影響;α亞基結合GDP的G蛋白、α亞基結合GDP的

7、G蛋白、被激活的腺苷酰（基）轉(zhuǎn)移酶(AC)和環(huán)腺苷酸(cAM)更易受隨機微分方程擴散項系數(shù)的影響。在RKIP調(diào)控ERK信號傳導網(wǎng)絡通路模型中，ERK、MEK-PP/ERK、Raf-1*/RKIP和Raf-1*/RKIP/ERK-PP更易受軌道數(shù)和隨機微分方程擴散項系數(shù)的影響。
　　4.對人的血紅細胞代謝網(wǎng)絡、紫色非硫細菌代謝網(wǎng)絡、大腸桿菌的代謝網(wǎng)絡模型進行數(shù)值模擬后發(fā)現(xiàn)紫色非硫細菌代謝物和大腸桿菌代謝物的濃度變化依噪聲的隨機波動比

8、較大。
　　5.分別對人的血紅細胞代謝網(wǎng)絡、紫色非硫細菌代謝網(wǎng)絡、大腸桿菌的代謝網(wǎng)絡模型中的十種、十五種和十八種代謝物研究了單噪聲源的噪聲傳播分析并進行了比較，從現(xiàn)有的網(wǎng)絡數(shù)據(jù)來看，紫色非硫細菌和大腸桿菌的隨機模型的代謝流通路和噪聲傳播規(guī)律更加相似。
　　6.對以上各個代謝網(wǎng)絡的帶有噪聲抑制的隨機微分方程模型數(shù)值模擬可知，噪聲確實被限定在一定的范圍之內(nèi)，達到了模型所預期的要求。
　　隨機微分方程系統(tǒng)能夠被用于在信號傳導