老年膿毒癥患者腸屏障功能的變化及高容量血液濾過(guò)對(duì)其的影響.pdf

1、膿毒癥是感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，也是誘發(fā)膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction, MODS)的最常見(jiàn)原因，存在患病率高、病死率高、治療費(fèi)用高的“三高”特點(diǎn)。腸屏障由機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障構(gòu)成，具體包括完整無(wú)損的粘膜上皮細(xì)胞本身及其緊密連接、上皮基底膜、粘膜下固有層和覆蓋于上皮表面的稠厚黏液構(gòu)成的機(jī)械屏障;腸道內(nèi)常駐菌群形成的一個(gè)相互依賴相互制約的微生態(tài)環(huán)境即生物屏障;

2、胃腸道分泌的胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、粘多糖、蛋白分解酶等具有一定的殺菌作用，構(gòu)成了消化道的化學(xué)屏障;腸道粘膜內(nèi)及粘膜下各種免疫細(xì)胞以及腸道內(nèi)淋巴組織產(chǎn)生的分布于粘膜膜表面分泌型IgA形成的免疫屏障。膿毒癥發(fā)生時(shí)，腸道是最易受損的器官之一，其通過(guò)腸道缺血缺氧、再灌注損傷、炎癥介質(zhì)釋放等機(jī)制，引起腸道屏障功能障礙，腸內(nèi)“細(xì)菌、毒素移位”，從而進(jìn)一步加重膿毒癥，導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥、MODS的發(fā)生。因此，腸屏障功能既可因膿毒癥發(fā)生、發(fā)展而受

3、損，其功能障礙也可觸發(fā)和加重膿毒癥。老年人由于高齡、免疫力低下，以及多種基礎(chǔ)疾病的同時(shí)存在，容易合并感染并發(fā)展成為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、MODS，由此成為老年患者病情危重化與死亡的最主要原因。而老年膿毒癥患者既存在腸道解剖自身結(jié)構(gòu)的易缺血性，同時(shí)也因其老年腸道退化易受損的特點(diǎn)，加之腸屏障是膿毒癥打擊的首要靶器官之一，因此，老年膿毒癥患者存在更多的腸屏障功能障礙，但目前無(wú)論是基礎(chǔ)或者臨床對(duì)老年膿毒癥腸屏障功能障礙少有研究。
　　 目

4、前，對(duì)于腸屏障功能的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)主要集中于:腸粘膜缺血、損傷和通透性，以及病理學(xué)等方面的檢查。研究顯示腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fattyacid binding protein，IFABP)、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、D-乳酸是比較理想的診斷指標(biāo)。IFABP僅特異性的存在于成熟的小腸粘膜上皮細(xì)胞中，是一種低分子量(14～15 kDa)的可溶性胞質(zhì)蛋白，含量豐富，占腸細(xì)胞胞質(zhì)蛋白含量的2～3％，

5、且室溫下活性穩(wěn)定;DAO是腸絨毛上皮細(xì)胞胞漿中具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)氧化酶，以空腸、回腸絨毛上皮細(xì)胞中含量最高，活性最強(qiáng)，其他組織則含量少、活性低;在腸粘膜缺血缺氧、損傷時(shí)，腸粘膜上皮結(jié)構(gòu)蛋白IFABP和胞漿酶DAO釋放入血。D-乳酸主要來(lái)源于胃腸道細(xì)菌的酵解，正常情況下很少被吸收，人體內(nèi)缺少將其快速降解的酶系統(tǒng);危重患者存在腸粘膜損傷、通透性增高時(shí)，D-乳酸可通過(guò)受損的腸粘膜進(jìn)入血液循環(huán)。因此，通過(guò)檢測(cè)血液中IFABP、DAO和D-乳酸

6、水平可分別反映腸粘膜的結(jié)構(gòu)損傷與通透性增高。老年膿毒癥患者腸屏障功能障礙臨床中更為常見(jiàn)，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)有關(guān)其腸屏障功能變化的相關(guān)報(bào)導(dǎo)。
　　 近年來(lái)，關(guān)于膿毒癥的抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但膿毒癥的病死率仍居高不下。尋求針對(duì)膿毒癥病因及病理生理特點(diǎn)的治療是目前研究的熱點(diǎn)。隨著連續(xù)性血液凈化技術(shù)(continuous blood purification, CBP)的不斷改進(jìn)與完善，其在嚴(yán)重感染的危重患者救治中，

7、發(fā)揮了傳統(tǒng)藥物治療方法難以企及的作用。有研究顯示，CBP具有清除炎性介質(zhì)、改善血流動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境和重建免疫穩(wěn)態(tài)的作用。高容量血液濾過(guò)(high volume hemofiltration, HVHF)是在連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)血液凈化技術(shù);目前定義置換劑量超過(guò)35ml/(kg·h)，甚至高達(dá)75～120 ml/(kg·h)。HVHF

8、應(yīng)用的最主要理論基礎(chǔ)在于炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子在危重癥患者尤其是膿毒癥患者的病理生理過(guò)程中起重要作用;其通過(guò)對(duì)流及吸附等血液凈化方法清除這些致病性物質(zhì)可能有利于患者急性狀態(tài)的緩解，從而為臨床有效性治療創(chuàng)造條件及贏得時(shí)間。較傳統(tǒng)的CRRT，HVHF能夠更好地清除可溶性炎性介質(zhì)，下調(diào)炎性反應(yīng)，更加明顯的改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及組織灌注、減少正性肌力藥物的用量，有效降低死亡率。我們最近幾年的臨床觀察顯示，HVHF在老年膿毒癥、膿毒性休克、MODS治療

9、中具有顯著療效。但其對(duì)腸屏障功能的影響尚待進(jìn)一步研究。本研究旨在觀察老年膿毒癥患者腸屏障功能的變化及HVHF對(duì)其的影響，從而為腸屏障功能障礙的預(yù)后和有效的救治提供臨床指導(dǎo)。
　　 具體研究方法如下:將2010年3月至2011年3月我院MICU連續(xù)收治的73例老年膿毒癥患者根據(jù)有無(wú)合并組織低灌注、器官功能障礙分為膿毒癥組(n=19例)、嚴(yán)重膿毒癥組（n=54例）;根據(jù)28天生存情況分為生存組(n=45例)、死亡組(n=28例)。再

10、根據(jù)是否行HVHF將嚴(yán)重膿毒癥患者分為常規(guī)治療組（n=31例）和血液濾過(guò)組(n=23例)。同時(shí)設(shè)立對(duì)照組(n=31例)，均為“老年健康體檢者”。膿毒癥患者分別于入住ICU當(dāng)時(shí)、第2天、第3天、第7天采集外周血;分別采用酶學(xué)分光光度計(jì)法、酶解法、酶聯(lián)免疫法測(cè)定血漿DAO、D-乳酸、IFABP水平。并記錄患者APACHEII評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間以及各個(gè)臟器功能指標(biāo)。
　　 本研究的主要結(jié)果為:
　　 1.病情嚴(yán)

11、重程度不同的老年膿毒癥患者血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平的變化:
　　 (1)對(duì)照組(n=31例），血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平分別為(954.55±210.55)pg/ml、（3.96±1.21)mg/ml、（0.100±0.039)mmol/L。
　　 (2)膿毒癥組(n=19例)，入住ICU當(dāng)時(shí)及第2、3、7天的IFABP濃度分別為(2026.32±341.93) pg/ml、(1831.84±356

12、.52) pg/ml、(1152.37±198.80) pg/ml、（1110.84±244.94）pg/ml; DAO的濃度分別為（15.37±2.54）mg/ml、（8.78±0.76）mg/ml、（4.81±0.79）mg/ml、（4.73±0.98）mg/ml;D-乳酸的濃度分別為(0.251±0.026)mmol/L、(0.231±0.013)mmol/L、(0.138±0.030) mmol/L、(0.112±0.031)m

13、mol/L。
　　 (3)嚴(yán)重膿毒癥組(n=54例)，入住ICU當(dāng)時(shí)及第2、3、7天的IFABP濃度分別為（5419.24±567.94）pg/ml、（3788.98±693.37）pg/ml、（2776.07±645.92）pg/ml、（2072.98±1033.11）pg/ml; DAO的濃度分別為(20.97±2.19)mg/ml、（13.95±4.37)mg/ml、（11.83±4.66)mg/ml、（9.45±4.81

14、)mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.359±0.105）mmol/L、（0.256±0.084）mmol/L、（0.182±0.069）mol/L、（0.171±0.071）mmol/L。
　　 與對(duì)照組相比，膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平在入住ICU當(dāng)時(shí)均明顯升高(P＜0.05)，且嚴(yán)重膿毒癥組高于膿毒癥組(P＜0.001)。隨后血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平逐漸下降，膿毒癥組三者分別于

15、入住ICU第3天、第3天、第7天基本恢復(fù)正常（P＞0.05），而嚴(yán)重膿毒癥組三者仍顯著高于正常(P＜0.05)。
　　 2.臨床預(yù)后不同的老年膿毒癥患者血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平的變化:
　　 (1)生存組（n=45例），入住ICU當(dāng)時(shí)及第2、3、7天的IFABP濃度分別為(3893.47±1685.18) pg/ml、(2808.73±995.74) pg/ml、(1994.33±896.04) pg/ml、

16、（1440.64±779.40）pg/ml; DAO的濃度分別為（18.30±3.43）mg/ml、（11.05±3.57）mg/ml、（7.98±4.34）mg/ml、（6.50±4.12）mg/ml;D-乳酸的濃度分別為(0.301±0.090) mmol/L、（0.230±0.060)mmol/L、（0.152±0.054)mmol/L、(0.134±0.057)mmol/L。
　　 (2)死亡組(n=28例)，入住ICU

17、當(dāng)時(shí)及第2、3、7天的IFABP濃度分別為（5667.35±475.66）pg/ml、（4171.06±608.00）pg/ml、（3030.65±542.23）pg/ml、（2671.47±890.39）pg/ml;DAO的濃度分別為(21.81±l.94)mg/ml、(15.87±4.48)mg/ml、(14.19±4.10) mg/ml、(11.20±3.23)mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.393±0.102）mmol/

18、L、（0.297±0.075）mmol/、（0.212±0.066）mmol/L、（0.203±0.068）mmol/L。與對(duì)照組相比，生存組、死亡組血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平在入住ICU當(dāng)時(shí)均顯著升高(P＜0.05)，且死亡組顯著高于生存組(P≤0.001)，隨后血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平逐漸下降。
　　 3.血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平之間的相關(guān)性及其分別與疾病嚴(yán)重程度評(píng)分及臨床結(jié)局的相關(guān)性:血漿

19、IFABP、DAO和D-乳酸水平具有顯著相關(guān)性（入住ICU當(dāng)時(shí)、第2、3、7天:IFABP與DAO相關(guān)性分別為r=0.890，r=0.853，r=0.878,r=0.863,P=0.000; IFABP與D-乳酸:r=0.714,r=0.638,r=0.702,r=0.813,P=0.000; DAO與D-乳酸:r=0.832，r=0.918，r=0.925，r=0.880，P=0.000)。入院當(dāng)時(shí)IFABP、DAO和D-乳酸水平與A

20、PACHEII評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間呈正相關(guān)（IFABP與APACHEII評(píng)分:r=0.569，P=0.000; DAO與APACHEII評(píng)分:r=0.712，P=0.001;D-乳酸與APACHEII評(píng)分:r=0.730，P=0.000; IFABP與機(jī)械通氣時(shí)間:r=0.360，P=0.002;DAO與機(jī)械通氣時(shí)間:r=0.345，P=0.003; D-乳酸與機(jī)械通氣時(shí)間:r=0.351，P=0.002)。
　　 4.老年嚴(yán)重膿

21、毒癥患者接受HVHF治療，對(duì)血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平以及預(yù)后的影響:
　　 (1)常規(guī)治療組(n=31例)根據(jù)膿毒癥診治國(guó)際指南進(jìn)行治療，該組入住ICU當(dāng)時(shí)及第2、3、7天的IFABP濃度分別為（5505.67±571.96）pg/ml、(4070.62±669.05) pg/ml、(2960.10±579.86) pg/ml、(2515.95±1004.08)pg/ml; DAO的濃度分別為(21.31±2.16)

22、mg/ml、(15.99±4.21)mg/ml、（14.12±4.10）mg/ml、（11.47±4.15）mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.372±0.107）mmol/L、(0.294±0.076) mmol/L、(0.212±0.064) mmol/L、(0.207±0.063) mmol/L;
　　 (2)血液濾過(guò)組（n=23例）除按膿毒癥指南常規(guī)治療予以高容量血液濾過(guò)治療，該組入住ICU當(dāng)時(shí)及第2、3、7天的IF

23、ABP濃度分別為（5337.82±564.93）pg/ml、(3500.59±607.44) pg/ml、(2600.41±669.33) pg/ml、(1650.14±889.33) pg/ml;DAO的濃度分別為（20.65±2.22）mg/ml、（12.01±3.63）mg/ml、（9.65±4.16）mg/ml、（7.53±4.69）mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.347±0.104）mmol/L、(0.220±0.07

24、6) mmol/L、(0.152±0.062) mmol/L、(0.136±0.062) mmol/L。
　　 兩組治療前各指標(biāo)無(wú)顯著差異（P＞0.05），治療后除第3天血漿IFABP水平兩組無(wú)顯著差異外，其余各時(shí)間點(diǎn)血液濾過(guò)組較同時(shí)間的常規(guī)治療組相比，各指標(biāo)均顯著下降(P＜0.05)。與常規(guī)治療組比較，血液濾過(guò)組28天死亡率顯著降低(71.0％ vs.26.1％，P=0.001)。
　　 本研究的主要結(jié)論如下: