新型聚合物納米膠束的制備及其在紫杉醇靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文新型聚合物納米膠束的制備及其在紫杉醇靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用姓名：李源培申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：生物醫(yī)學(xué)工程指導(dǎo)教師：潘仕榮20090420摘要為。對(duì)比研究了臨床用紫杉醇注射液( T a x 0 1 ) 和載藥膠束對(duì)H e l a 細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，載藥膠束的藥效在實(shí)施局部加熱時(shí)得到明顯提高。這種納米膠束載體是應(yīng)用于癌癥的熱療當(dāng)中的一個(gè)理想候選。通過逐步反應(yīng)的多肽化學(xué)的手段把膽酸分子通過樹枝狀的賴氨酸骨架連接到線形P

2、E G 的一端，制備了一系列新型的結(jié)構(gòu)明晰的線形．樹枝狀兩親嵌段共聚物( T e l o d e n d r i m e r s ) 。T e l o d e n d r i m e r s 在水相中可以發(fā)生自組裝形成聚合物膠束，此膠束體系的粒徑可以通過聚乙二醇鏈段的長(zhǎng)度和膽酸的分子數(shù)來調(diào)節(jié)。所形成的聚合物膠束對(duì)紫杉醇有較高的載藥量( 7 ．3m g ／m L ) 和包封率。膽酸分子的面狀兩親結(jié)構(gòu)對(duì)膠束的穩(wěn)定性和載藥量起到關(guān)鍵作用。和紫

3、杉醇的白蛋白納米粒劑型( A b r a x a n e ) 相比，載藥的膠束有良好的穩(wěn)定性。T a x o l 的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油／無水乙醇對(duì)正常細(xì)胞( H F F D 表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性，而空白膠束在較高濃度( 2 ．0m g ／m L ) 時(shí)仍沒有觀察到細(xì)胞毒性。載有紫杉醇的膠束在體外對(duì)卵巢癌細(xì)胞S K O V - 3 和E S ．2 生長(zhǎng)的抑制作用和T a x o l 及A b r a x a n e 的類似。在同等劑量下，載

4、有紫杉醇的膠束比T a x o l 和A b r a x a n e 對(duì)荷瘤裸小鼠具有更好的體內(nèi)抑瘤效果，這可能主要由于載藥膠束可以有選擇性的在腫瘤部位富集，而這種推測(cè)也通過體內(nèi)的近紅外顯像實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。根據(jù)上述膠束體系的設(shè)計(jì)思路，本文進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)并合成了一系列以線形P E G 為親水段，以連接在賴氨酸骨架的膽酸分子為疏水段的線形．兩分枝兩親嵌段共聚物，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一種新型的膠束體系。此類膠束的性質(zhì)( 如粒徑和臨界膠束濃度) 可

5、以通過聚乙二醇鏈段的長(zhǎng)度和膽酸的分子數(shù)以及膽酸分子的連接方式來調(diào)節(jié)。聚合物膠束對(duì)不同種類的疏水性抗癌藥物，如紫杉醇、依托泊苷( e t o p o s i d e ) 和2 0 ( s ) ．7 ．乙基．1 0 一羥基喜樹堿( S N ．3 8 ) ，有非常高的負(fù)載能力，且具有較高載藥量的膠束在儲(chǔ)存和生理?xiàng)l件下都呈現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性?？瞻啄z束在較高濃度( 2 ．0m g ／m L ) 時(shí)仍沒有觀察到正常細(xì)胞( H F F l ) 的毒性，

6、載有紫杉醇的膠束在體外對(duì)卵巢癌細(xì)胞S K O V - 3 生長(zhǎng)的抑制作用和T a x o l 及A b r a x a n e 的類似。載藥膠束可以有選擇性的在皮下移植卵巢癌的裸小鼠腫瘤部位富集，這可能是由尺寸介導(dǎo)的增強(qiáng)的透過和滯留效應(yīng)( E P R e f f e c 0 所導(dǎo)致。以上述線形．兩分枝兩親嵌段共聚物為基礎(chǔ)，制備了含有對(duì)癌細(xì)胞具有高選擇性識(shí)別的小分子多肽模擬物( L L P 2 A ) 和帶有熒光素( F I T C )