GRK6在胃癌中的表達及預(yù)后分析.pdf

1、背景與目的：
　　胃癌在全球范圍內(nèi)死亡率居于癌癥的第二位，診斷時多已處于中晚期，喪失了手術(shù)的機會，尋找新的治療及預(yù)后靶點是目前迫切所需的。G蛋白偶聯(lián)受體激酶6(G protein coupled receptor kinase 6，GRK6)是人體內(nèi)重要的絲/蘇氨酸激酶，屬于GRK超家族成員，發(fā)揮作用的經(jīng)典途徑是通過使G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR)磷酸化，從而提高對arrestin

2、s的親和力，所形成的異三聚體可促使GPCR失敏并發(fā)生內(nèi)吞，從而阻斷下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前研究發(fā)現(xiàn)GRK6在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到作用。GRK6的丟失可促進肺癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，同時GRK6的存在是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞所需的重要激酶之一，在肝細(xì)胞癌中高表達與不良預(yù)后相關(guān)，但目前在胃惡性腫瘤中的表達及作用報道較少。本研究通過免疫組化(SP)的方法對胃癌中GRK6的表達進行檢測，探討其與相關(guān)臨床病理參數(shù)及生存預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療提供一定的指

3、導(dǎo)。
　　材料與方法：
　　選取2007年1月至12月在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院行外科手術(shù)切除并經(jīng)病理證實為胃惡性腫瘤的患者標(biāo)本142例制作成組織芯片，所有病例術(shù)前均未行放化療。其中隨訪資料完整者共132例，男性患者100名，女性患者32名。胃腺癌患者120例，包括了管狀腺癌、乳頭狀腺癌、黏液細(xì)胞癌、印戒細(xì)胞癌幾種病理類型。按照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第7版TNM分期，Tis患者7例，Ⅰ期患者24例，Ⅱ期患者15例，Ⅲ期患

4、者67例，Ⅳ期患者7例。其他的12例包括了4例惡性間質(zhì)瘤、3例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、3例潰瘍型鱗癌、1例淋巴瘤、1例肉瘤樣癌等幾類胃部少見惡性腫瘤。并選取8例胃部良性病變組織做對照。通過免疫組織化學(xué)技術(shù)（SP法），檢測了這132例胃惡性腫瘤及8例胃良性疾病中GRK6的表達情況。所有數(shù)據(jù)均通過spss19.0軟件進行處理，采用x2檢驗及多因素Logistic回歸分析GRK6的表達與胃癌患者臨床病理資料的關(guān)系，Long-rank檢驗及Kaplan

5、-Meier進行單因素生存分析并繪制生存曲線，Cox回歸模型進行多因素分析影響胃癌患者預(yù)后的因素。
　　結(jié)果：
　　1.GRK6在胃腺癌細(xì)胞中的表達主要分布在細(xì)胞漿和少部分細(xì)胞核中。胃惡性淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌、鱗癌細(xì)胞質(zhì)中也可見到GRK6的表達，并且表達程度具有差異。胃良性病變中GRK6蛋白不表達或僅有低度表達，且主要在胞膜。
　　2.對于120例胃腺癌的患者，卡方檢驗發(fā)現(xiàn)GRK6的陽性表達與病人的性別、年齡、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

6、移無明顯相關(guān)性，但與腫瘤浸潤深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度有關(guān)，差異具備統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。進一步通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，GRK6的表達僅與腫瘤的分化程度密切相關(guān)(P＜0.05)。
　　3.在針對生存預(yù)后的分析中，GRK6高表達患者的5年存活率為28.81％，明顯低于低表達者5年存活率67.21％，二者差異具備統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。GRK6高表達中位生存期為24個月，低表達者過半數(shù)的患者至隨訪

7、結(jié)束時仍然存活。
　　4.單因素Long-rank時序檢驗發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的生存預(yù)后與年齡、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否行放化療及GRK6的表達相關(guān)(P＜0.05);多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示GRK6的表達情況為胃癌的獨立預(yù)后因素(P＜0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.GRK6在良性疾病中不表達或僅有低度的細(xì)胞膜表達，而在腫瘤組織中GRK6的表達主要在細(xì)胞質(zhì)中，表達強度明顯高于良性疾病。GRK6在良

8、惡性疾病中表達部位及程度的不同提示其可以作為新的治療靶點。
　　2.GRK6的表達與腫瘤的分化程度相關(guān)，分化程度越差，表達強度越強，提示GRK6的表達與腫瘤的惡性程度有關(guān)，但與年齡、性別、T分期、N分期、M分期無顯著相關(guān)性。
　　3.GRK6高表達患者5年生存率明顯低于低表達患者，為獨立的不良預(yù)后指標(biāo)，有助于對胃惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)及患者的預(yù)后的評估。選取的幾例少見胃部惡性腫瘤中也可見到GRK6的表達，表達水平有一定的差異，但因為