鹽酸沃尼妙林的合成方法研究.pdf

1、沃尼妙林(Valnemulin)是截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)的衍生物，作為一種新型動(dòng)物專用抗生素，主要用于豬支原體肺炎、豬痢疾、豬結(jié)腸炎和豬回腸炎的治療。沃尼妙林具有休藥期短、毒性低的特點(diǎn)，屬于新型的動(dòng)物專用抗菌藥。隨著對(duì)安全、高效、低殘的綠色獸用保健品的要求越來(lái)越高，開發(fā)安全、高效的動(dòng)物專用抗菌藥的要求越來(lái)越迫切，各國(guó)加強(qiáng)了對(duì)截短側(cè)耳素類藥物的研究，誕生了泰妙菌素、沃尼妙林兩個(gè)動(dòng)物專用抗菌藥，其中沃尼妙林以抗菌作用強(qiáng)、殘

2、留低，不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥等特點(diǎn)，已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。
　　 本論文旨在利用國(guó)內(nèi)現(xiàn)有原材料，探索出一條新的適宜工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，開發(fā)新型動(dòng)物專用抗生素。
　　 目的:合成鹽酸沃尼妙林及其中間體鹽酸二甲基半胱胺和D-纈氨酸鄧鹽，并對(duì)最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)。
　　 方法:(Ⅰ)鹽酸二甲基半胱胺(8)的合成
　　 以異丁醛(13)，氨水(12)和硫粉(11)在苯溶液中進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)合成2-異丙基-5，5-二

3、甲基噻唑啉(10)，以硼氫化鈉還原生成2-異丙基-5，5-二甲基噻唑烷(9)，再進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)生成鹽酸二甲基半胱胺(8)。反應(yīng)式如下:(Ⅱ) D-纈氨酸鄧鹽(5)的合成
　　 D-纈氨酸(7)與乙酰乙酸甲酯(6)在氫氧化鉀水溶液中加熱回流，加入甲基叔丁基醚，析出白色固體，得到D-纈氨酸鄧鹽(5)。反應(yīng)式如下:(Ⅲ)鹽酸沃尼妙林的合成以截短側(cè)耳素(4)為起始原料，經(jīng)對(duì)甲苯磺?；没衔?3)與鹽酸二甲基半胱胺(8)反應(yīng)，得（2-氨基

4、-1，1-二甲基乙基）巰基乙酸，(3aS，4R,5S，6S，8R,9R,9aR,10R)-八氫-5，8-二羥基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-環(huán)戊環(huán)辛烯-1(4H)-酮-8-酯(2)，再與D-纈氨酸鄧鹽反應(yīng)，得到對(duì)最終產(chǎn)品鹽酸沃尼妙林(1)。反應(yīng)式如下:
　　 結(jié)果:按照所設(shè)計(jì)的工藝路線合成了鹽酸二甲基半胱胺、D-纈氨酸鄧鹽和鹽酸沃尼妙林，經(jīng)高分辨質(zhì)譜HRESIMS、紅外光譜、紫外光譜、13CNM