納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇ppt課件

1、1納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nabPaclitaxel，Abraxane）唯一應(yīng)用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物2白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)乳腺癌數(shù)非小細(xì)胞肺癌胰腺癌黑色素瘤卵巢癌胃癌小結(jié)目錄3nabpaclitaxel研發(fā)背景（nanoparticlealbuminboundpaclitaxel）紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，對(duì)多種惡性腫瘤顯示出較肯定的臨床療效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療

2、方案的主要構(gòu)成成分傳統(tǒng)紫杉類藥物的局限性紫杉類藥物難溶于水，因此需要特殊的溶劑(有毒)：CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐溫80(美洲卜內(nèi)門公司)，用于溶解多西他賽4紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是高度不溶于水需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），其導(dǎo)致：降低化療療效溶劑膠束包裹了紫杉醇增加毒性反應(yīng)超敏反應(yīng)增加骨髓抑制神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng)使用不方便需要常規(guī)支持治療溶劑可使增塑劑濾出改變生物利用度可能與缺乏劑量依賴性抗腫瘤活性有關(guān)影

3、響合并用藥的療效延長(zhǎng)輸液時(shí)間需要特殊的輸液管道激素預(yù)處理生長(zhǎng)因子支持延長(zhǎng)神經(jīng)病變的持續(xù)時(shí)間體液潴留5Aaproetal.EJCSuppl.20086:3–11Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.20085:205–219大的膠束溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成循環(huán)中的膠束將使紫杉醇困在血漿中導(dǎo)致非線性藥代動(dòng)力學(xué)，致使紫杉醇的抗腫瘤活性不是劑量依賴性的6利用獨(dú)特的納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無(wú)需使用有毒溶劑

4、利用了白蛋白天然的獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(gp60窖蛋白SPARC)，使紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度白蛋白紫杉醇納米白蛋白紫杉醇顆粒62D概念圖納米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一個(gè)基于納米技術(shù)平臺(tái)無(wú)需溶劑的靶向化療藥物7白蛋白紫杉醇獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和生物學(xué)分布與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:線性藥代動(dòng)力學(xué)[1]Cmax增加約10倍，AUC高約3倍[2]與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力單層內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸穿透能力更強(qiáng)[3]腫瘤

5、中紫杉醇的濃度增加33%[3]白蛋白紫杉醇白蛋白受體SPARC和其他細(xì)胞外白蛋白結(jié)合顆粒1.NymanJCO20052.GardnerCCR20083.DesaiCCR20068關(guān)于SPARC在白蛋白結(jié)合型紫杉醇功能中重要性的研究正在進(jìn)行中白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機(jī)制8白蛋白與受體結(jié)合白蛋白和紫杉醇通過(guò)小泡被轉(zhuǎn)運(yùn)白蛋白紫杉醇白蛋白受體SPARC和其他細(xì)胞外基質(zhì)中的白蛋白結(jié)合蛋白9腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤間質(zhì)gp60受體由gp60受體和窖蛋白介

6、導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇隨著與SPARC的結(jié)合而在腫瘤中累積紫杉醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞膜穴樣凹陷和囊泡nabpaclitaxel獨(dú)特的作用機(jī)制：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與靶向腫瘤的過(guò)程與gp60受體結(jié)合激活caveolin1形成囊泡穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞與SPARC結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡10白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，游離紫杉醇的暴露更高白蛋白結(jié)合型紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度高10倍1，可達(dá)到更高的腫瘤積聚2與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇

7、從蓖麻油膠束內(nèi)的釋放更為緩慢101.Gardneretal.ClinCancerRes.200814(13):42004205.2.Desaietal.ClinCancerRes.200612:13171324.白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白為基礎(chǔ)的顆粒傳統(tǒng)紫杉醇蓖麻油溶劑膠束紫杉醇白蛋白11白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，起始的游離紫杉醇藥物暴露更高白蛋白紫杉醇的溶解更快，游離紫杉醇濃度的達(dá)峰時(shí)間更早更快分布到組織白蛋白紫杉醇的游離紫杉

8、醇峰濃度約為傳統(tǒng)紫杉醇的10倍（1284vs122ngmlP0.0000001），AUC約為3倍(969vs361hngmlP=0.00002)111.Gardneretal.ClinCancerRes.200814(13):42004205.2.CelgeneCpation.Dataonfile[DOFCA019].3.Brouweretal.DrugMetabDispos.200028(10):11411145.4.Kumareta

9、l.ResCommunChemPatholPharmacol.199380(3):337344以平均值標(biāo)準(zhǔn)差顯示的游離紫杉醇濃度時(shí)間關(guān)系12未結(jié)合的紫杉醇濃度(ngmL)Time(hours)更高的CmaxnabPaclitaxel260mgm2:30分鐘注射CrELPaclitaxel175mgm2:3小時(shí)注射12與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系有助于醫(yī)生根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量即使在30分鐘注射時(shí)間下，白蛋白結(jié)

10、合型紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)曲線也與劑量更成比例傳統(tǒng)紫杉醇在具有臨床意義的劑量范圍內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線不是線性的原因可能是溶劑膠束困住了藥物使之不能釋放4圖標(biāo)來(lái)自參考文獻(xiàn)1to3.1.Giannietal.JClinOncol.199513(1):180190.2.Ibrahimetal.ClinCancerRes.20028(5):10381044.3.CelgeneCpation.Dataonfile.4.Sparreboometal.Ca

11、ncerRes.199959(7):14541457.Dose(mgm2)Totalpaclitaxel12AUC(molhL)504030201000100200300400CremophisaregisteredtrademarkofBASF.nabisaregisteredtrademarkofCelgeneCpation.AUCareaunderthecurveCmaxmaximumplasmaconcentrationPKph

12、armacokiics.13Hours紫杉醇(nCig)1408060400.11101000.01120100腫瘤中納米白蛋白紫杉醇的曲線下面積(AUC)是傳統(tǒng)紫杉醇的1.33倍(P.0001)nabPaclitaxelCrELPaclitaxel納米白蛋白紫杉醇和傳統(tǒng)紫杉醇的給藥劑量均為20mgkg，實(shí)驗(yàn)在人類乳腺癌細(xì)胞的裸鼠移植瘤中進(jìn)行相同劑量的納米白蛋白紫杉醇給藥后在人類腫瘤異體移植瘤中紫杉醇的積聚比傳統(tǒng)紫杉醇更高效Desaie

13、tal.ClinCancerRes.200612:13171324.荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇后腫瘤組織總紫杉醇藥物暴露劑量比泰素高33%14納米白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比顯示更好的腫瘤正常組織選擇性正常組織中細(xì)胞毒性藥物少可改善藥物耐受性1.Hawkinsetal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCpation.Dataonfile[DOFA590].15白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù)MX1人

14、乳腺癌荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與Taxol（30mgkg）療效比較DesaiNYaoZSoonShiongPetal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI007)Taxolin5humantumxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstr

15、act].ProcAmSocClinOncol.200221:116a.Abstract462.16白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù)等毒性劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與泰素對(duì)不同荷瘤裸鼠的療效比較(每組N=5，IVqdx5天)前列腺卵巢癌肺癌DesaiNYaoZSoonShiongPetal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticle

16、paclitaxel(ABI007)Taxolin5humantumxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.200221:116a.Abstract462.17白蛋白結(jié)合型紫杉醇更高療效的同時(shí)毒性反應(yīng)更低DesaiNetal.ClinCancerRes200612(4)131724LD50ABX在小鼠的半數(shù)致死劑量（LD50）比Tax

17、ol高約1.5倍ABX在動(dòng)物中的骨髓抑制作用及神經(jīng)毒性均較Taxol輕18NabTecTM白蛋白結(jié)合納米技術(shù)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)“三高一低”：高劑量（可大幅提高紫杉醇的用量）高腫瘤組織分布高療效低毒性使用方便：無(wú)需抗過(guò)敏預(yù)處理無(wú)需特殊輸液裝置30分鐘可完成輸液19白蛋白結(jié)合型紫杉醇（ABX）獨(dú)特的作用機(jī)制轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的臨床療效ABX卡鉑對(duì)比紫杉醇卡鉑在一線治療NSCLC的III期臨床研究中顯示出更高的療效3有效率提高31%，對(duì)鱗癌療效更好。肺癌一線

18、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期臨床：ABX單藥比達(dá)卡巴嗪顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（4.8vs2.5月）5。黑色素瘤乳腺癌2005年內(nèi)在美國(guó)首先被批準(zhǔn)，2008年在歐盟被批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療與溶劑型紫杉醇和多西他賽相比具有更優(yōu)的療效（更高的有效率和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。）12胰腺癌III期臨床研究發(fā)現(xiàn)ABX聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥顯著延長(zhǎng)生存期（8.5vs6.7個(gè)月）4。Gradisharetal.JClinOncol.200927(22)

19、:36113618.2.Gradisharetal.JClinOncol.200523(31):77947803.3.MarkA.Socinskietal.JClinOncol.201139:58484.DanielD.VonHoffetal.Abstract:LBA#148.AttheO2013GastrointestinalCancersSymposiuminSanFranciscoCA.5.HershEMetal.Phase3st

20、udynabpaclitaxelvsdacarbazinechemotherapynaivepatientswithmetastaticmalignantmelanoma[al].alpresentedat:SocietyfMelanomaResearchCongress(SMR)2012November811HollywoodCAUSA.20FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于：聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌；局部晚期或轉(zhuǎn)移

21、性非小細(xì)胞肺癌一線治療NCCN推薦白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以用于：轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤兒藥(phandrug)資格用于：IIb–IV期黑色素瘤和胰腺癌（區(qū)別于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇）21白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)乳腺癌數(shù)非小細(xì)胞肺癌胰腺癌黑色素瘤卵巢癌胃癌小結(jié)目錄Nabpaclitaxel治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對(duì)頭對(duì)比泰素（CA012）白蛋白結(jié)合型紫

22、杉醇頭對(duì)頭對(duì)比多西他賽（CA024）Gradisharetal.JClinOncol.200523:7794–7803iv靜脈給藥隨機(jī)分組(1:1)n=460白蛋白結(jié)合型紫杉醇260mgm2靜脈滴注30分鐘每3周給藥一次無(wú)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理溶劑紫杉醇175mgm2靜脈滴注3小時(shí)每3周給藥一次標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理：地塞米松、抗組胺藥物和H2受體拮抗劑Abraxane歐美多中心臨床研究CA012?CochranMantelHaenszeltest總有效率(R

23、)Gradisharetal.JClinOncol.200523:7794–7803Note:PvaluefromlogranktestABRAXANE(n=229)TAXOL(n=225)中位=23.0weeks(19.4–26.1)中位=16.9weeks(15.1–20.9)P=0.006HR=0.75至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)明顯延長(zhǎng)1.000.750.500.250.00未進(jìn)展患者比例周081624324048566472808

24、896104112120HR風(fēng)險(xiǎn)比Gradisharetal.JClinOncol.200523:7794–7803二線以上的患者總生存明顯延長(zhǎng)(OS)ABRAXANE(n=131)TAXOL(n=136)中位=56.4周(45.1–76.9)中位=46.7周(39.0–55.3)1.000.750.500.250.00生存概率周081624324048566472808896104112120128136144P=0.024HR=0.

25、73Gradisharetal.JClinOncol.200523:7794–7803治療相關(guān)毒性?對(duì)所有級(jí)別進(jìn)行了CochranMantelHaenszel檢驗(yàn)Gradisharetal.JClinOncol.200523:7794–78033度感覺神經(jīng)病變發(fā)生率和緩解時(shí)間AEdataonfileGradisharetal.JClinOncol.200523:7794–7803結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇比傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇療效更佳，安全性

26、更好與溶劑型紫杉醇相比，R明顯提高，TTP明顯延長(zhǎng)，二線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者OS明顯延長(zhǎng)盡管紫杉醇的劑量增加了49%，4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于溶劑型紫杉醇組；雖然3度神經(jīng)病變較多，但緩解迅速（中位緩解時(shí)間為22天）盡管未使用預(yù)防給藥而且輸注時(shí)間較短，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組未發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)CA024：白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療mBCD組:多西他賽100mgm2q3wn=74A組:300mgm2q3wn=76C組:15

27、0mgm2qw34n=74B組:100mgm2qw34n=76隨機(jī)化N=300主要終點(diǎn):R次要終點(diǎn):DCRPFSOS療效由獨(dú)立影像學(xué)醫(yī)生和研究者共同評(píng)估采用降階統(tǒng)計(jì)方法對(duì)四個(gè)試驗(yàn)組進(jìn)行配對(duì)比較Gradisharetal.JClinOncol200927:36119.31白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評(píng)價(jià)的客觀緩解率(R，RECIST標(biāo)準(zhǔn))Docetaxel100mgm2q3w(D:n=74)300mgm2q3w

28、(A:n=76)100mgm2qw34(B:n=76)150mgm2qw34(C:n=74)A對(duì)比DNS63%74%39%%46%B對(duì)比DP=0.002C對(duì)比DP0.001A對(duì)比B:P=0.024A對(duì)比C:P=0.002B對(duì)比C:NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Gradisharetal.JClinOncol200927:36119.32白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評(píng)價(jià)的疾病控制率DCR(RSD16周)

29、Docetaxel100mgm2q3w(D:n=74)300mgm2q3w(A:n=76)100mgm2qw34(B:n=76)150mgm2qw34(C:n=74)A對(duì)比DNS83%91%69%%72%B對(duì)比DP=0.009C對(duì)比DP=0.005A對(duì)比B:NSA對(duì)比C:P=0.014B對(duì)比C:NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Gradisharetal.JClinOncol200927:36119.AvsBP=0.076HR=0.

30、702BvsCP=0.001HR=1.972白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評(píng)價(jià)的PFSGradisharetal.JClinOncol200927:36119.白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌CA024最終生存數(shù)據(jù)研究者評(píng)估的150mgm2qw白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對(duì)比100mgm2組顯示中位總生存期顯著延長(zhǎng)150mgm2qw白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對(duì)比多西他賽組的中位總生存期更長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯

31、著性白蛋白結(jié)合型紫杉醇150mgm2組與100mgm2組的總生存期獲益在各亞組中保持一致:年齡65或≥65內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶數(shù)5或≥5絕經(jīng)前或絕經(jīng)后安全性結(jié)果GradisharWJetal.OBreastCancerSymposium.2011[Abstract75].36CA024結(jié)論基于生存結(jié)果ABX150mgm2qw療法顯示最好的臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，ABX150mgm2組與100mgm2組相比，

32、顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床的顯著生存獲益OS獲益與研究者評(píng)估的R和PFS獲益趨勢(shì)一致OS獲益在各患者亞組中保持一致基于OS數(shù)據(jù)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇150mgm2每周方案組33.8個(gè)月的OS，優(yōu)于以往紫杉類單藥治療MBC的數(shù)據(jù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組耐受性良好，中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和疲勞的發(fā)生率均較多西他賽組低；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組3度感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率與多西他賽組相近，但恢復(fù)較多西他賽組快372008起NCCN治療指南已有推薦3820

33、09NCCN治療指南推薦了劑量39SocinskiMA，etal.JCO2012白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)比溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CA031）40研究依據(jù)含鉑兩藥聯(lián)合方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效已達(dá)到平臺(tái)期紫杉醇聯(lián)合卡鉑的總緩解率為1525％(Kelly2001，Sler2006，Schiller2002)，并且生存結(jié)果與其他聯(lián)合治療相似溶劑型紫杉醇的溶劑聚氧乙烯蓖麻油降低療效并可引

34、發(fā)超敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性白蛋白結(jié)合型紫杉醇在轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Gradishar2005)中顯示出了較溶劑型紫杉醇更好的療效41一項(xiàng)探索劑量的非隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)一項(xiàng)分7個(gè)研究組的研究評(píng)估nabPCarbo.每周和每3周給藥一次的安全性和有效性(SocinskiJTO2010)白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100mgm2）、每周1次(第1、8、15天)聯(lián)合卡鉑(AUC6)、每3周一個(gè)周期，顯示出最佳治療指數(shù)RR=48%，中位PFS=6.2個(gè)月，中位OS=1

35、1.3個(gè)月34級(jí)毒性反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少64%，神經(jīng)病變8%，血小板減少20%，貧血16%基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為評(píng)估比較nabPC與PC一線治療晚期NSCLC的有效性和安全性白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLCIIIbIV期NSCLC，未經(jīng)過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療PS01N=1052白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mgm2第1815天卡鉑AUC6第1天21天為一周期無(wú)需預(yù)處理1:1紫杉醇200mgm2第1天卡鉑AUC6第

36、1天21天為一周期地塞米松抗組胺藥預(yù)處理研究設(shè)計(jì)分層因素:分期(IIIbvsIV)年齡(70vs≥70)性別組織學(xué)(鱗癌vs非鱗癌)地區(qū)患者在基線時(shí)無(wú)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或2級(jí)以上神經(jīng)病變主要研究終點(diǎn):獨(dú)立放射學(xué)評(píng)價(jià)基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率次要研究終點(diǎn):PFS及OS疾病控制率安全性（NCICTCAEv3）43患者入組情況計(jì)劃入組：2007年12月14日2009年8月1日實(shí)際入組：2007年12月14日2009年7月14日計(jì)劃隨訪：18個(gè)

37、月入選患者：1052例有效性評(píng)估：1052例毒性評(píng)估：1038例加拿大4%(6個(gè)中心)美國(guó)12%(25個(gè)中心)俄羅斯45%(29個(gè)中心)烏克蘭24%(16個(gè)中心)日本14%(21個(gè)中心)澳大利亞1%(5個(gè)中心)44Datawasmissingf1patientatthetimeofthisanalysis患者基線情況45Note:OnlyITTwasaprespecifiedendpointP=0.005P0.001P=0.808Per

38、centResponsesP=0.013P=0.196主要終點(diǎn):RbyIndependentReviewHistologyAgeStratum46次要終點(diǎn)：PFS和OS47OS：風(fēng)險(xiǎn)因素分層48總生存分層分析49治療相關(guān)的34級(jí)不良反應(yīng)P0.05infavofPC?P0.05infavofabPCITTPopulation≥70yearsofage結(jié)論在此Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的客觀緩解率顯著高于溶劑型紫杉醇組(33%

39、vs25%P=0.005)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組和溶劑型紫杉醇組在鱗狀細(xì)胞癌亞組患者中的緩解率分別為41%vs24%(P0.001)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組顯著延長(zhǎng)了北美患者（12.7月Vs.9.8月，P=0.008）及≥70歲的老年患者（19.9月vs.10.4月，P=0.009）的生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇耐受性好；與溶劑型紫杉醇相比，較少發(fā)生感覺神經(jīng)病變、肌痛和中性粒細(xì)胞減少與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療貧血和血小板減少發(fā)生

40、較多2009年起NCCN已有推薦FDA批準(zhǔn)用ABX聯(lián)合卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療CA046每周納米白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的隨機(jī)III期研究(MPACT)DDVonHoffTErvinFPArenaEGChieanJInfanteMMoeTSeaySATjulinWMaMNSalehMHarrisMReniRKRamanathanJTaberneroMHidalgoEVanCutsemD

41、GoldsteinXWeiJIglesiasMFRenschlernabisaregisteredtrademarkofCelgeneCpation.VonHoffDDErvinTArenaFPetal.RomizedPhaseIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaoftheP

42、ancreas(MPACT)[abstractLBA148].alpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013January2426SanFranciscoCA.臨床前研究人類胰腺癌細(xì)胞被移植到裸鼠上，然后進(jìn)行四組治療：對(duì)照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他濱（G）、AG。A、G、AG組的腫瘤退縮率分別為24%36%和55%AG組的腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度較單獨(dú)G治療組升高2.8倍AG

43、治療：消除基質(zhì)纖維增生，使更多藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的特性得以證實(shí)：癌性增生腺體“背靠背”排列，中間僅有膠原束相隔55納米白蛋白紫杉醇吉西他濱用于胰腺癌臨床前模型12納米白蛋白紫杉醇(nabP)單藥治療具有活性與吉西他濱(Gem)具有協(xié)同作用在一項(xiàng)67例患者的III期nabPGem臨床研究中1MTD:nabP125mgm2Gem1000mgm2第1815天，每28天為一周期在MTD具有高活性R:48%中位PFS:7.9月中位OS:12.2月1

44、.VonHoffDDetal.JClinOncol.201129:45484554.2.FreseKKetal.CancerDiscov.20122:260269.VonHoffDDErvinTArenaFPetal.RomizedPhaseIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinom

45、aofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].alpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013January2426SanFranciscoCA.MTD最大耐受劑量1:1根據(jù)byKPS地區(qū)肝轉(zhuǎn)移分層計(jì)劃入組N=842IV期未經(jīng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療KPS≥70可測(cè)量疾病總膽紅素≤ULN納米白蛋白紫杉醇125mgm2IV每周一次，連用3周歇一周吉西

46、他濱1000mgm2IVqw34weeks吉西他濱1000mgm2IV每周一次，連用7周歇一周然后每周一次，連用3周歇一周56主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):獨(dú)立評(píng)估的PFS和R(RECIST)安全性和耐受性CTCAEv3.0發(fā)生608次事件時(shí)，可提供90%的效能檢測(cè)OS的HR=0.769(雙側(cè)α=0.049)一次無(wú)效性中期分析治療直至進(jìn)展每8周進(jìn)行CT掃描CTcomputedtomographyKPSKarnofskyperfmancesta

47、tusNCICTCAENationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriafAdverseEventsRECISTResponseCriteriaInSolidTumsULNupperlimitofnmal.VonHoffDDErvinTArenaFPetal.RomizedPhaseIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabi

48、neAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].alpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013January2426SanFranciscoCA.研究設(shè)計(jì)共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期間入組了861例患者57VonHoffDDEr

49、vinTArenaFPetal.RomizedPhaseIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].alpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium201

50、3January2426SanFranciscoCA.III期研究MPACT(CA046)58VonHoffDDErvinTArenaFPetal.RomizedPhaseIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA14

51、8].alpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013January2426SanFranciscoCA.GemgemcitabineKPSKarnofskyperfmancestatusnabPnabpaclitaxel.基線特征VonHoffDDErvinTArenaFPetal.RomizedPhaseIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplus

52、GemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].alpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013January2426SanFranciscoCA.59GemgemcitabinenabPnabpaclitaxel.

53、總生存VonHoffDDErvinTArenaFPetal.RomizedPhaseIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].alpresentationat:TheGastrointestinalCance

54、rsSymposium2013January2426SanFranciscoCA.60GemgemcitabinenabPnabpaclitaxel.生存率CA199carbohydrateantigen199GemgemcitabineKPSKarnofskyperfmancestatusnabPnabpaclitaxelULNupperlimitofnmal.VonHoffDDErvinTArenaFPetal.RomizedPha

55、seIIIStudyofWeeklynabPaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].alpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013January2426SanFranciscoCA