質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(qbd)在藥物制劑工藝改進(jìn)中的應(yīng)用_—影響羅紅霉素分散片分散均勻性的關(guān)鍵因素研究

1、<p><b>　　摘 要</b></p><p>　　2010年版中國(guó)藥典對(duì)片劑分散均勻性的檢查方法與2005年版藥典相比，發(fā)生了較大的變化，新的方法不僅增加了測(cè)定用片數(shù)，而且規(guī)定了測(cè)定用容器。由于檢驗(yàn)方法的改變，我公司生產(chǎn)的羅紅霉素分散片出現(xiàn)分散均勻性不合格的現(xiàn)象。采用新的測(cè)定方法，分散片崩解后，一些較大的顆粒無(wú)法在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完全分散或溶解。由于羅紅霉素分散片在市場(chǎng)和臨床

2、應(yīng)用中占有重要的地位，其分散均勻性的問(wèn)題亟需立即解決。本論文的目的在于從產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝出發(fā)，找出生產(chǎn)環(huán)節(jié)中影響分散均勻性的因素，包括操作人員水平、工藝參數(shù)與設(shè)備維護(hù)、物料性質(zhì)、操作方法，關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)控制、生產(chǎn)環(huán)境控制等。由于該產(chǎn)品已批準(zhǔn)上市，為了保證市場(chǎng)上產(chǎn)品供應(yīng)的連續(xù)性，產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的解決不能改變其處方，同時(shí)產(chǎn)品的優(yōu)化工作必需局限于已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝范圍內(nèi)。 </p><p>　　面對(duì)挑戰(zhàn)，本論文的研究根據(jù)

3、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）的理念首先對(duì)上述各個(gè)因素用魚(yú)骨圖進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)那些鑒定的潛在風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展了科學(xué)、系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究，以確定影響產(chǎn)品分散均勻性的關(guān)鍵因素。實(shí)驗(yàn)表明：制粒與整粒篩網(wǎng)的孔徑，壓片主壓力對(duì)產(chǎn)品分散均勻度都著有顯著的影響。壓片主壓力大，分散片硬度就高，導(dǎo)致了崩解時(shí)間延長(zhǎng)，而制粒與整粒的篩網(wǎng)孔徑大會(huì)產(chǎn)生較多的大顆粒，這些因素都使得產(chǎn)品的分散性變差。進(jìn)一步應(yīng)用統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)的方法（Design of Ex

4、periment，DOE），對(duì)濕制粒單元操作中制粒與整粒篩網(wǎng)2個(gè)因素進(jìn)行了優(yōu)化并建立了設(shè)計(jì)空間。通過(guò)這一系列的試驗(yàn)，我們充分理解了羅紅霉素分散片可以通過(guò)控制制粒與整粒的篩網(wǎng)孔徑和壓片主壓力來(lái)改變其分散性。此外，對(duì)改進(jìn)后的羅紅霉素分散片進(jìn)行穩(wěn)定性研究，長(zhǎng)期（1年）和加速（6個(gè)月）穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示本產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。因此，改進(jìn)的羅紅霉素分散片分散性好，儲(chǔ)存條件下長(zhǎng)期穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量符合中國(guó)藥典2010版二部收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

5、要求。</p><p>　　應(yīng)用QbD理念來(lái)解決制藥工藝相關(guān)的問(wèn)題需要深入地理解生產(chǎn)工藝，制備方法，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段。同時(shí)，要能夠找出關(guān)鍵控制步驟和對(duì)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素加以控制，使產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在工藝改進(jìn)中使用QbD是改變我們以往研究方式的有效工具。如果使用得當(dāng)，對(duì)產(chǎn)品工藝的改進(jìn)起到事半功倍的作用。</p><p>　　關(guān)鍵詞：羅紅霉素分散片；質(zhì)量源于設(shè)計(jì)；分散均勻性；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

6、魚(yú)骨圖；設(shè)計(jì)空間</p><p>　　Applying QbD Design to </p><p>　　Dispersibility Improvdement of Roxithromycin Dispersible Tablets through Process Optimization </p><p>　　Testing method of tablet d

7、ispersability in new version of China Pharmacopea (2010) has modified from the previous version. In the new method, more tablets are used and the testing device has been specified. Due to the change in the testing method

8、, Roxithromycin dispersible tablets manufactured by our company have failed to meet the tablet dispersibility. Larger particles were observed after tablets were disintegrated, which could not be dispersed or dissolved wi

9、thin specified period of time. Bec</p><p>　　First, the thesis applied QbD principles to conduct manufacturing risk analysis using fishbone diagram. Then, based on the potential risks identified, scientific s

10、tudies are systemically performed to explore factors that significantly impact tablet dispersibility. It was found that wet and dry milling screen in granulation step as well as main compression force during tabletting a

11、re critical for tablet dispersibility. Higher main compression force causes higher tablet hardness, resulting in long</p><p>　　Application of QbD principles to process optimization requires an understanding

12、of the process, unit operations, as well as tools for conducting risk assessment. To do this, one must also be able to identify the critical control steps and critical process parameters that aid in ensuring the finished

13、 product will meet its critical quality attributes. Applying QbD to pharmaceutical development is a useful tool to improve product quality efficiently and effectively during reaearch and investigation</p><p>

14、;　　Keywords: Roxithromycin Dispersible Tablets, Quality by Design,Dispersibility, specification, Fishbone diagram, Design space</p><p><b>　　目　錄</b></p><p>　　第1章 引 言1</p><

15、;p>　　第2章 新版藥典對(duì)羅紅霉素分散片檢測(cè)方法改變對(duì)上市產(chǎn)品的影響4</p><p>　　第3章 影響羅紅霉素分散片分散均勻性因素分析及研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)11</p><p>　　3.1 羅紅霉素分散片生產(chǎn)流程圖11</p><p>　　3.2 影響羅紅霉素分散片分散均勻性的因素確認(rèn)12</p><p>　　3.3影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性

16、的關(guān)鍵因素控制策略及試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)17</p><p>　　3.4 試驗(yàn)材料與儀器設(shè)備18</p><p>　　3.5 羅紅霉素分散片分析方法19</p><p>　　第4章 單因素試驗(yàn)結(jié)果與討論20</p><p>　　4.1 原輔料預(yù)處理與顆粒粒度分布20</p><p>　　4.2 操作方法對(duì)分散均勻性的

17、影響21</p><p>　　4.3 環(huán)境濕度對(duì)顆粒結(jié)塊的影響23</p><p>　　4.4 顆粒粒度分布對(duì)分散均勻性的影響25</p><p>　　4.5 分散片硬度對(duì)分散均勻性的影響31</p><p>　　4.6 關(guān)鍵因素單因素試驗(yàn)結(jié)果33</p><p>　　第5章 影響羅紅霉素分散片關(guān)鍵因素的優(yōu)化

18、實(shí)驗(yàn)及改進(jìn)效果確認(rèn)33</p><p>　　5.1 羅紅霉素分散片制粒整粒篩網(wǎng)的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)33</p><p>　　5.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)論及關(guān)鍵因素控制參數(shù)的確認(rèn)38</p><p>　　5.3 關(guān)鍵因素控制參數(shù)優(yōu)化后的羅紅霉素分散片產(chǎn)品質(zhì)量確認(rèn)38</p><p>　　第6章 產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)估39</p><p>　

19、　6.1 羅紅霉素分散片穩(wěn)定性考察39</p><p><b>　　6.2 小結(jié)45</b></p><p>　　第7章 結(jié)論及討論46</p><p><b>　　7.1 結(jié)論46</b></p><p><b>　　7.2 討論46</b></p>

20、<p><b>　　參考文獻(xiàn)47</b></p><p><b>　　附 錄48</b></p><p><b>　　致　 謝58</b></p><p><b>　　第1章 引 言</b></p><p>　　廣義的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗

21、生素系指微生物產(chǎn)生的具有內(nèi)酯鍵的大環(huán)狀生物活性物質(zhì)，其中包括一般大環(huán)內(nèi)酯（狹義的大環(huán)內(nèi)酯）、多烯大環(huán)內(nèi)酯、安莎大環(huán)內(nèi)酯與酯肽等。 </p><p>　　大環(huán)內(nèi)酯分為一內(nèi)酯和多內(nèi)酯。常見(jiàn)的一內(nèi)酯有：十二元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如酒霉素等）、十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如紅霉素等）和十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如柱晶白霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等），至今最大者已達(dá)六十元環(huán)，如具有抗腫瘤作用的醌酯霉素A

22、1，A2，B1。多內(nèi)酯中二內(nèi)酯有：抗細(xì)菌與真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄欖霉素、硼霉素等。目前常用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)有紅霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)新品種（新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)）有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其對(duì)流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體等的抗微生物活性增強(qiáng)、口服生物利用度提高、給藥劑量減小、不良反應(yīng)亦較少、臨床適應(yīng)證有所擴(kuò)大。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在國(guó)際市場(chǎng)上所占份額穩(wěn)步上升，在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)上三種

23、二代紅霉素制劑（阿奇霉素、羅紅霉素和克拉霉素）已成為醫(yī)院僅次于頭孢菌素類(lèi)抗生素的臨床常用抗感染藥物[1]。</p><p>　　羅紅霉素的化學(xué)名稱(chēng)為9—［O—［（2－甲氧基乙氧基）－甲基］肟］紅霉素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1-1：</p><p>　　圖1-1 羅紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)式</p><p>　　其分子式：C41H76N2O15；分子量：837.03。羅紅霉素為白色或

24、類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；略有引濕性。其在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中幾乎不溶。</p><p>　　羅紅霉素是紅霉素C9位結(jié)構(gòu)改造的衍生物，是新一代14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，由法國(guó)羅素優(yōu)克福（Roussel-Uclaf）公司于八十年代初開(kāi)發(fā)成功，1987年上市。2009年羅紅霉素在整個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素市場(chǎng)的7～8%。2005年～2009年，羅紅霉素國(guó)內(nèi)產(chǎn)量年均增長(zhǎng)率達(dá)到11.4%?，F(xiàn)

25、已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄[1]。</p><p>　　羅紅霉素與紅霉素抗菌譜相近且有所拓展，對(duì)鏈球菌、金葡菌、李斯特菌、棒狀桿菌、卡他球菌等高度敏感或較敏感，對(duì)口腔擬桿菌、消化球菌、產(chǎn)黑擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌也有較好的抗菌作用。動(dòng)物模型及細(xì)胞感染試驗(yàn)結(jié)果顯示，羅紅霉素抗軍團(tuán)菌的作用比紅霉素強(qiáng)的多[2]。</p><p>　　羅紅霉素主要作用于革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、衣原體和支原體

26、等。其體外抗菌作用與紅霉素相類(lèi)似，體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強(qiáng)1～4倍。本品400mg口服后，吸收較好，峰濃度較高，達(dá)峰時(shí)間1.19土0.49小時(shí)，峰濃度8.06士2.06mg/L，其分布較廣，肺、扁桃體等組織內(nèi)濃度較高，消除較慢，消除半衰期為12.29士2.36小時(shí)[2]。本品主要以原形藥物從糞便中排出。</p><p>　　羅紅霉素的血藥峰濃度是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最高的品種。單劑頓服150mg或300mg后約2h血藥峰濃

27、度分別為6.6～7.9mg/L和9.1～10.8mg/L。進(jìn)食對(duì)生物利用度影響小。每日2次，每次150mg，或每日1次300mg，服藥連續(xù)11日，藥物在體內(nèi)無(wú)積蓄。體內(nèi)分布好，在扁桃體、副鼻竇、中耳、肺、前列腺及生殖泌尿系組織中的藥濃度均可達(dá)有效水平。1次頓服150mg的本品或1g的紅霉素，其血藥峰濃度分別為5.6mg/L和4.2mg/L[2]。</p><p>　　羅紅霉素在細(xì)胞內(nèi)的濃度較高，約為細(xì)胞外的數(shù)倍至

28、10余倍。蛋白結(jié)合率約96%。消除半減期長(zhǎng)（8.4～15.5h）。本品以原形和代謝產(chǎn)物經(jīng)糞與尿排泄。嬰幼兒、兒童及老人一般不需調(diào)整劑量。腎功能不全者也無(wú)需調(diào)整劑量；但嚴(yán)重肝硬化時(shí)，每次服用量不超過(guò)150mg。</p><p>　　常見(jiàn)的羅紅霉素產(chǎn)品種類(lèi)有普通片劑，分散片和口服混懸液，其中羅紅霉素分散片是最常用的制劑形式。分散片與普通片劑或膠囊劑不同，一般具備以下特點(diǎn)：速崩、速效。分散片在19～21℃水中一般在3m

29、in內(nèi)完全崩解與分散，這可以大大提高一些水難溶性藥物的吸收程度和速度，使藥物的達(dá)峰峰度增加，達(dá)峰時(shí)間縮短，從而帶來(lái)臨床療效上的優(yōu)勢(shì)，受到醫(yī)生和患者的歡迎。</p><p>　　《中華人民共和國(guó)藥典》于2010年由2005年版換版為2010年版后，羅紅霉素分散片的有關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化。有關(guān)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)2005年版藥典僅要求非特定單一雜質(zhì)限度，而2010年版藥典則要求非特定單一雜質(zhì)限度加總雜限度要求。</p&g

30、t;<p>　　此外，雖然分散均勻性的接受標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有變，但其測(cè)定方法有了變化。2005年版分散性的測(cè)定方法為：取供試品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩。而新版的方法為：取供試品6片，置250ml燒杯中，加15℃～25℃的水100ml，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩。 因此，分散均勻性檢查方法的變化主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是試驗(yàn)量由2片變?yōu)?片，導(dǎo)致分散體系的濃度變大，二是振

31、搖容器明確為燒杯，錐形瓶等其他容器不再符合規(guī)定。</p><p>　　羅紅霉素分散片是我公司的重要支柱產(chǎn)品，藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)改變可能對(duì)我們產(chǎn)品的生產(chǎn)，檢測(cè)與放行產(chǎn)生一定程度的影響。本論文針對(duì)2010年版藥典的新要求，對(duì)我公司羅紅霉素分散片質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，同時(shí)對(duì)發(fā)現(xiàn)的該產(chǎn)品分散均勻性問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)查，分析，與研究。論文采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，系統(tǒng)地探討了生產(chǎn)工藝各個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品分散均勻性的影響因素，進(jìn)

32、而通過(guò)科學(xué)合理地控制這些關(guān)鍵影響因素，使產(chǎn)品始終如一的符合其應(yīng)有的質(zhì)量屬性。</p><p>　　第2章 新版藥典對(duì)羅紅霉素分散片檢測(cè)方法改變對(duì)上市產(chǎn)品的影響</p><p>　　羅紅霉素分散片產(chǎn)品規(guī)格及片型列于表2-1：</p><p>　　表2-1 羅紅霉素分散片規(guī)格及片型</p><p>　　羅紅霉素分散片的生產(chǎn)批處方列于表2-2：&l

33、t;/p><p>　　表2-2 羅紅霉素分散片批處方 （1000片）</p><p><b>　　*生產(chǎn)過(guò)程中除去。</b></p><p>　　《中華人民共和國(guó)藥典》由2005版升級(jí)到2010版后，羅紅霉素分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化。藥典換版后羅紅霉素分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比列表見(jiàn)表2-3：</p><p>　　表2-3 中國(guó)藥典

34、換版前后羅紅霉素分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比</p><p>　　從上面表格可見(jiàn)，《中華人民共和國(guó)藥典》由2005年版換版為2010年版后，羅紅霉素分散片的有關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和分散均勻性的檢測(cè)方法發(fā)生了變化。為了評(píng)估新版藥典的有關(guān)物質(zhì)接受標(biāo)準(zhǔn)的改變和分散均勻性測(cè)定方法對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量檢定的影響，我們對(duì)2010版藥典執(zhí)行前的產(chǎn)品測(cè)定結(jié)果進(jìn)行回顧以及對(duì)留樣產(chǎn)品按新版方法進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表2-5、表2-6、表2-7。</p>

35、<p>　　從表2-5可見(jiàn)，所有10個(gè)批號(hào)的羅紅霉素分散片的有關(guān)物質(zhì)和分散均勻性均符合2005年版中國(guó)藥典項(xiàng)下的規(guī)定。</p><p>　　表2-5 羅紅霉素分散片有關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)品分散性檢測(cè)結(jié)果回顧[3]</p><p>　　表2-6例舉了羅紅霉素分散片長(zhǎng)期穩(wěn)定性樣品（30個(gè)月）按2010年版中國(guó)藥典檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)和分散均勻性的檢測(cè)結(jié)果?？梢钥闯?，9批產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)均符合2010

36、年版該項(xiàng)下的接受標(biāo)準(zhǔn)。但是，所有批產(chǎn)品的分散均勻性都沒(méi)有達(dá)到新版藥典的要求，也就是振搖3分鐘，片子崩解并通過(guò)2號(hào)篩。當(dāng)振搖時(shí)間增加到4分鐘以上，分散的顆粒方能通過(guò)2號(hào)篩。這意味著按2005年版中國(guó)藥典檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品將不符合新版藥典關(guān)于分散均勻性的規(guī)定。</p><p>　　表2-6 羅紅霉素分散片按2010版中國(guó)藥典檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)品分散性</p><p><b>　　（長(zhǎng)期穩(wěn)

37、定性樣品）</b></p><p>　　我們進(jìn)一步按新版中國(guó)藥典考察了4個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品加速儲(chǔ)存條件下的樣品其有關(guān)物質(zhì)和分散均勻性。結(jié)果總結(jié)在表2-7。從表中可見(jiàn)，其結(jié)果與表2-6中長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件的樣品類(lèi)似，該產(chǎn)品分散均勻性不符合新版藥典的規(guī)定。</p><p>　　表2-7 加速留樣按照2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品分散性檢查的結(jié)果</p><p>　　為了進(jìn)一

38、步理解這樣的結(jié)果是否由于產(chǎn)品儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生，我們以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備了5批羅紅霉素分散片 （10,000片/批），按照CP2010版進(jìn)行分散均勻性檢測(cè)，測(cè)定數(shù)據(jù)見(jiàn)表2-8。</p><p>　　表2-8羅紅霉素分散片分散均勻性</p><p>　　表2-8的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有生產(chǎn)條件下產(chǎn)品按照CP2010版進(jìn)行檢測(cè)分散均勻性，合格率僅為20%，且振搖時(shí)間接近藥典的規(guī)定。</p>&l

39、t;p>　　從以上數(shù)據(jù)看出，按照2010版《中國(guó)藥典》中發(fā)生變化的檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)羅紅霉素分散片進(jìn)行檢測(cè)，有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)符合要求。而有關(guān)分散片分散均勻性的檢查方法改變后，對(duì)羅紅霉素分散片的分散均勻性的檢測(cè)影響很大，直接關(guān)系到產(chǎn)品批的放行或不合格。所以針對(duì)羅紅霉素分散片產(chǎn)品我們亟需對(duì)影響其分散均勻性的因素進(jìn)行研究，找出解決方法，使我們的產(chǎn)品符合新版藥典的規(guī)定。</p><p>　　如表2-9所示，新舊兩版的藥典對(duì)分散均

40、勻性的檢測(cè)方法有一定的差別， 新版藥典規(guī)定的測(cè)定片數(shù)從2片增加到了6片，對(duì)測(cè)定的容器也進(jìn)行了規(guī)定。</p><p>　　表2-9 2005版與2010版藥典對(duì)分散片分散均勻性檢查方法的對(duì)比[5]</p><p>　　為了進(jìn)一步理解分散片分散性檢查方法的變化對(duì)最終檢測(cè)結(jié)果的影響，我們又進(jìn)行了以下兩個(gè)試驗(yàn)：</p><p>　　試驗(yàn)一：研究供試品數(shù)量對(duì)分散性的影響。試驗(yàn)

41、樣品為羅紅霉素分散片。樣品數(shù)量分別為2、3、4、5、6片。檢查方法按照2010版藥典中的規(guī)定進(jìn)行檢查。燒杯振搖頻次為150次±10次/min。試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比見(jiàn)表2-10。</p><p>　　表2-10 供試品數(shù)量對(duì)分散性影響</p><p>　　試驗(yàn)二：研究不同分散容器對(duì)分散性的影響。試驗(yàn)樣品為羅紅霉素分散片。樣品數(shù)量2片、4片和6片。試驗(yàn)容器為250ml燒杯和250ml錐形瓶。

42、振搖時(shí)間3分鐘。檢查方法除試驗(yàn)容器外按照2010版藥典中的規(guī)定進(jìn)行檢查。振搖頻次為100次/min、150次/min、200次/min、250次/min，頻次偏差控制在10次/min。試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比見(jiàn)表2-11。</p><p>　　表2-11 不同分散容器對(duì)分散性影響結(jié)果表</p><p>　　上述數(shù)據(jù)表明：供試品數(shù)量由2片增加到6片，但溶解用水?dāng)?shù)量不變，理論濃度增加3倍，相同振搖情況下，

43、片子分散性受影響較大。而采用容器規(guī)定為250ml燒杯帶來(lái)的直接變化是振搖頻次受到了限制，隨著振搖頻次的提高，燒杯中的液體溢出，而采用執(zhí)行2005版藥典時(shí)使用的250ml錐形瓶進(jìn)行振搖，其振搖頻次會(huì)比燒杯大很多（每分鐘提高50次），在相同數(shù)量的供試品和水的情況下，振搖頻次的減少也將影響分散性。</p><p>　　綜上所述，新版中國(guó)藥典羅紅霉素分散片分散均勻性測(cè)定方法的變化對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性有了新的要求，符合2005

44、年版藥典的羅紅霉素分散片可能不符合2010年版的藥典標(biāo)準(zhǔn)。從藥品法規(guī)角度考慮，優(yōu)化生產(chǎn)工藝使產(chǎn)品分散均勻性符合2010年版中國(guó)藥典是最好的避免藥品市場(chǎng)中斷的方法。</p><p>　　第3章 影響羅紅霉素分散片分散均勻性因素分析及研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)</p><p>　　口服固體制劑的整個(gè)生命過(guò)程包括新藥研究、制劑開(kāi)發(fā)、制劑生產(chǎn)、制劑市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)、制劑退市等幾個(gè)階段[4]。確定產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素產(chǎn)生于

45、研發(fā)階段，受控于生產(chǎn)階段，關(guān)鍵的質(zhì)量因素及關(guān)鍵的工藝參數(shù)均在研發(fā)階段就已確定，而在生產(chǎn)階段通過(guò)對(duì)變更、偏差，變化趨勢(shì)的不斷分析與持續(xù)改進(jìn)，使關(guān)鍵工藝參數(shù)不斷提升，從而確保關(guān)鍵的影響質(zhì)量因素得到穩(wěn)定。羅紅霉素分散片屬于已注冊(cè)報(bào)批上市品種，為了改進(jìn)其分散均勻性，處方的改變會(huì)導(dǎo)致較大的法規(guī)上的限制。因此，我們期望通過(guò)工藝條件的優(yōu)化來(lái)改進(jìn)其分散均勻性。按照質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，從影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵因素風(fēng)險(xiǎn)分析入手，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素

46、進(jìn)行分析與研究[6]。</p><p>　　3.1 羅紅霉素分散片生產(chǎn)流程圖</p><p>　　羅紅霉素分散片是通過(guò)濕法制粒工藝，經(jīng)流動(dòng)床干燥，干燥后的顆粒整粒和加入潤(rùn)滑劑后壓片而成[7]。其生產(chǎn)流程圖示如下（圖3-1）。</p><p>　　圖3-1 羅紅霉素分散片生產(chǎn)工序流程圖</p><p>　　影響羅紅霉素分散片分散均勻性的關(guān)鍵控制

47、因素即存在與上述5個(gè)生產(chǎn)工序之中，生產(chǎn)中通過(guò)3個(gè)檢驗(yàn)工序?qū)﹃P(guān)鍵工藝參數(shù)的控制情況進(jìn)行反饋。</p><p>　　3.2 影響羅紅霉素分散片分散均勻性的因素確認(rèn)</p><p>　　3.2.1 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile，QTPP）的確認(rèn)</p><p>　　羅紅霉素分散片產(chǎn)品質(zhì)量概況列于表3-1。</p>

48、;<p>　　表3-1 羅紅霉素分散片產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）[8][15]</p><p>　　3.2.2 羅紅霉素分散片關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認(rèn)</p><p>　　羅紅霉素分散片關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attribute，CQAs）列于</p><p><b>　　表3-2</b></p>&

49、lt;p>　　表3-2 羅紅霉素分散片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）[15]</p><p>　　本論文僅對(duì)影響分散均勻性這一關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝變量展開(kāi)研究。其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性仍然是羅紅霉素分散片質(zhì)量概況中的目標(biāo)要素，并通過(guò)產(chǎn)品、工藝設(shè)計(jì)及質(zhì)量控制策略來(lái)保證。</p><p>　　3.2.3 影響分散均勻性的關(guān)鍵因素分析</p><p>　　分散均勻性是羅紅霉素分散

50、片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一。依據(jù)QbD理念，我們對(duì)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響因素進(jìn)行系統(tǒng)的分析，找出關(guān)鍵工藝參數(shù)，從而建立控制戰(zhàn)略[9]。按照生產(chǎn)工藝流程，從操作人員水平（人）、設(shè)備參數(shù)及維護(hù)（機(jī)）、物料性質(zhì)（料）、操作方法及關(guān)鍵工藝參數(shù)控制（法）、生產(chǎn)環(huán)境控制（環(huán)）等幾方面匯總了可能影響羅紅霉素分散片分散均勻性的生產(chǎn)工藝因素，并繪制了因果魚(yú)骨圖進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（圖3-2）：</p><p>　　圖3-2 影響羅紅霉素分散片分

51、散均勻性因素分析圖</p><p>　　本論文將對(duì)上述10條末端因素逐一研究并篩選確定影響羅紅霉素分散片分散均勻性的關(guān)鍵因素，確定控制戰(zhàn)略，以改進(jìn)產(chǎn)品分散均勻性。</p><p>　　3.2.4 影響羅紅霉素分散片分散均勻性關(guān)鍵因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估</p><p>　　按照QbD方法的原則，對(duì)圖3-2中分析出的10條影響因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照失敗模式分析（Failure M

52、ode and Effects Analysis，F(xiàn)MEA）方法進(jìn)行對(duì)影響羅紅霉素分散片分散均勻性的風(fēng)險(xiǎn)分析列出風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)（Risk Priority Number，RPN）[10]，從而進(jìn)一步確定出非關(guān)鍵因素和關(guān)鍵因素。風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)分級(jí)表見(jiàn)表3-3，影響羅紅霉素分散片分散均勻性關(guān)鍵因素失敗模式分析表見(jiàn)表3-4，影響羅紅霉素分散片分散均勻性關(guān)鍵因素風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)列表見(jiàn)表3-5。</p><p>　　表3-3 風(fēng)險(xiǎn)

53、優(yōu)先系數(shù)分級(jí)表[15]</p><p>　　表3-4 影響羅紅霉素分散片分散均勻性的關(guān)鍵因素失敗模式影響分析表</p><p>　　表3-5 影響羅紅霉素分散片分散均勻性的因素風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)表</p><p>　　顯然，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析將物料供應(yīng)商變化、顆粒水分超標(biāo)和生產(chǎn)處方變化列為非關(guān)鍵工藝參數(shù)。其他7條因素做為影響因素進(jìn)行考察。</p><p>

54、;　　3.2.5 物料供應(yīng)商變化分析</p><p>　　原輔料供應(yīng)商實(shí)行審計(jì)確認(rèn)管理制度，所用廠(chǎng)商須經(jīng)公司質(zhì)量管理部門(mén)的開(kāi)戶(hù)審計(jì)、現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、跟蹤審計(jì)等過(guò)程，供應(yīng)商的變更嚴(yán)格按照變更程序執(zhí)行，且要做生產(chǎn)驗(yàn)證，涉及羅紅霉素分散片使用的原輔料供應(yīng)商均未發(fā)生變化。供應(yīng)商調(diào)查表見(jiàn)表3-6</p><p>　　表3-6 羅紅霉素分散片原輔料供應(yīng)商近幾年變更情況調(diào)查列表</p><

55、p>　　3.2.6 生產(chǎn)處方設(shè)計(jì)缺陷分析</p><p>　　羅紅霉素分散片屬于國(guó)家基本藥物目錄品種，處方及關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍已在藥監(jiān)管理部門(mén)注冊(cè)、備案，不得隨意調(diào)整。因此其處方的設(shè)計(jì)合理性以及工藝參數(shù)的重大變更不在本論文的研究范疇。</p><p>　　3.3影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵因素控制策略及試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)</p><p>　　根據(jù)對(duì)影響羅紅霉素分散片分散均勻

56、性的關(guān)鍵因素的風(fēng)險(xiǎn)分析，列出對(duì)關(guān)鍵因素的控制策略，見(jiàn)表3-7。</p><p>　　表3-7 影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）關(guān)鍵因素的控制策略</p><p>　　為進(jìn)一步對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析得出的影響羅紅霉素分散片分散均勻性的關(guān)鍵因素進(jìn)行確認(rèn)，對(duì)每個(gè)關(guān)鍵因素進(jìn)行單因素影響試驗(yàn)，即每個(gè)單因素的不同水平進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的方法進(jìn)行考察研究。</p><p>　　3.4 試驗(yàn)材料與儀器設(shè)

57、備</p><p><b>　　3.4.1 原輔料</b></p><p>　　羅紅霉素（ 上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）；羥丙基纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）；二氧化硅（北京鳳禮精求商貿(mào)有限公司）；硬脂酸鎂（山東聊城阿華制藥有限公司）。</p><p><b>　　3.4.2 儀器</b

58、></p><p>　　高效液相色譜儀（UltiMate3000，美國(guó)戴安公司）</p><p>　　溶出試驗(yàn)儀（RC806，天津市天大天發(fā)科技有限公司）</p><p>　　電子天平（XS105DU，梅特勒托利多上海公司）</p><p>　　穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（ LHH-250SD，上海齊欣科學(xué)儀器有限公司）</p><

59、;p>　　3.4.3 制備羅紅霉素分散片所需的主要設(shè)備</p><p>　　濕法制粒機(jī)（GHL-10，常州市錢(qián)江干燥設(shè)備有限公司）</p><p>　　濕法制粒機(jī)（HLSG220，北京航空制造工程研究所）</p><p>　　沸騰制粒機(jī)（FL-5，常州市磐豐干燥設(shè)備有限公司）</p><p>　　流化床干燥制粒機(jī)（FL-120，重慶精工

60、制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）</p><p>　　搖擺顆粒機(jī)（YK-60，廣州康諾醫(yī)藥（食品化工）機(jī)械公司）</p><p>　　搖擺顆粒機(jī)（YK-160，江蘇瑰寶集團(tuán)有限公司）</p><p>　　旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（ZP-10，北京國(guó)藥龍立科技有限公司）</p><p>　　高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（GZPL-620，45沖，北京國(guó)藥龍立科技有限公司）</

61、p><p>　　3.5 羅紅霉素分散片分析方法</p><p>　　3.5.1 分散均勻性檢查方法</p><p>　　2010版藥典附錄1 制劑通則 附錄1A 片劑項(xiàng)下分散均勻性的規(guī)定：</p><p>　　分散片照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定：</p><p>　　取供試品6片，置250ml燒杯中，加15℃～25℃的水10

62、0ml，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩（注：二號(hào)篩指篩網(wǎng)孔徑目數(shù)為24目、孔徑為850μm±29μm的標(biāo)準(zhǔn)篩）。</p><p>　　3.5.2 脆碎度測(cè)定方法</p><p>　　2010版《中國(guó)藥典》方法：片重為0.65g或以下者取若干片，使其總重約為6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱(chēng)重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動(dòng)100次。取出，同法除去粉末，精密

63、稱(chēng)重，減失重量不得過(guò)1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。詳細(xì)規(guī)定請(qǐng)參閱2010版藥典附錄89頁(yè)，附錄X G片劑脆碎度檢查法。</p><p>　　3.5.3 溶出度測(cè)定方法</p><p>　　2010版《中國(guó)藥典》方法：取本品，照溶出度測(cè)定法（附錄X C 第一法），以醋酸鹽緩沖液（pH5.5）（取0.04mol/L醋酸鈉溶液，用餅醋酸調(diào)節(jié)pH值至5.5）900ml為溶出介質(zhì)（50mg規(guī)

64、格，溶出介質(zhì)為600ml），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，另取羅紅霉素對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.16mg（75mg和50mg規(guī)格為0.08mg）的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。詳見(jiàn)附錄85頁(yè)，464頁(yè)。</p><p>　　3.5.4 含量測(cè)定方法</p&g

65、t;<p>　　2010版《中國(guó)藥典》方法：取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于羅紅霉素50mg），加流動(dòng)相適量，超聲20分鐘助溶，再用流動(dòng)相定量稀釋制成每1ml中約含羅紅霉素1.0mg的溶液，濾過(guò)，取續(xù)濾液，照羅紅霉素項(xiàng)的方法測(cè)定。詳見(jiàn)464-465頁(yè)。</p><p>　　3.5.4 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法</p><p>　　取本品的細(xì)粉適量，加流動(dòng)相溶解并制

66、成每1ml中約含羅紅霉素2.0mg的溶液，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液20µl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿(mǎn)量程的20%；精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除與羅紅霉素峰相對(duì)保留時(shí)間為

67、0.3之前的峰外，單個(gè)雜質(zhì)峰面積、各雜質(zhì)峰面積的和與對(duì)照溶液主峰面積比較，計(jì)算雜質(zhì)含量。</p><p>　　第4章 單因素試驗(yàn)結(jié)果與討論</p><p>　　4.1 原輔料預(yù)處理與顆粒粒度分布</p><p>　　原輔料粒徑的大小對(duì)濕法制粒的成粒以及片子崩解后的顆粒大小有較大的影響。按照羅紅霉素分散片生產(chǎn)工藝要求，原輔料均需經(jīng)過(guò)粉碎或過(guò)篩處理，處理方式見(jiàn)表4-1。

68、</p><p>　　表4-1 羅紅霉素分散片原輔料預(yù)處理方式列表</p><p>　　預(yù)處理后的原輔料采用篩分法進(jìn)行粒度分布分析。試驗(yàn)物料采用按照羅紅霉素分散片工藝預(yù)處理后的原輔料，見(jiàn)表4-2。結(jié)果表明，原輔料經(jīng)預(yù)處理后，顆粒粒度分布均可通過(guò)30目標(biāo)準(zhǔn)篩，制粒壓片后檢測(cè)分散均勻性時(shí)出現(xiàn)的不能通過(guò)二號(hào)篩（24目篩）的大顆粒，不會(huì)是由原輔料預(yù)處理方法不適當(dāng)造成。</p><

69、;p>　　表4-2 預(yù)處理后的原輔料粒度分布</p><p>　　4.2 操作方法對(duì)分散均勻性的影響</p><p>　　崗位操作中影響分散均勻性的可能性見(jiàn)表4-3。主要的問(wèn)題在于操作的失誤造成大顆粒存在。</p><p>　　表4-3 崗位操作方法不當(dāng)對(duì)分散均勻性的影響</p><p>　　為了避免這樣的失誤發(fā)生，采用崗位訓(xùn)練方法中的

70、崗位訓(xùn)練考核表的方法，重點(diǎn)對(duì)可能產(chǎn)生大顆粒的粉碎、過(guò)篩、制粒操作過(guò)程進(jìn)行訓(xùn)練、追蹤、考察。訓(xùn)練考核表見(jiàn)表4-4（限于篇幅僅以粉碎崗位考核表中的部分內(nèi)容為例,詳細(xì)表單內(nèi)容請(qǐng)見(jiàn)附錄）。</p><p>　　表4-4 粉碎崗位訓(xùn)練考核表[12]</p><p>　　員工： _________________ 類(lèi)型 □訓(xùn)練員 □主任鑒

71、定</p><p>　　鑒定者： _______________ 日期：__________</p><p>　　考核方式包括被考核人按照制粒崗位訓(xùn)練考核表內(nèi)容進(jìn)行完整操作，考察人采用分部評(píng)估的方法確認(rèn)操作是否正確。操作員工由訓(xùn)練員考察，訓(xùn)練員由高級(jí)訓(xùn)練員考察?？疾熘攸c(diǎn)項(xiàng)目列表見(jiàn)表4-5。</p><p>　　表4-5 崗位訓(xùn)練考核表考察重點(diǎn)項(xiàng)目表</p>

72、;<p>　　4.2.1 考察結(jié)果</p><p>　　本研究對(duì)6名配藥人員、12名制粒人員進(jìn)行了考察，考察結(jié)果見(jiàn)表4-6、4-7。</p><p>　　表4-6 配藥人員培訓(xùn)效果檢查表</p><p>　　表4-7 制粒人員培訓(xùn)效果檢查表</p><p>　　結(jié)果表明配藥崗位與制粒崗位的人員均符合操作的要求。壓片人員和包裝人員

73、也進(jìn)行了類(lèi)似的考核，崗位人員的培訓(xùn)與操作均符合要求。</p><p><b>　　4.2.2 小結(jié)</b></p><p>　　6名配藥人員、12名制粒人員、18名壓片人員、66名包裝人員崗位訓(xùn)練結(jié)果合格，從人員操作方面造成分散片分散均勻性不合格只會(huì)是偶然現(xiàn)象，不會(huì)是系統(tǒng)現(xiàn)象。</p><p>　　4.3 環(huán)境濕度對(duì)顆粒結(jié)塊的影響</p&

74、gt;<p>　　混合后的干燥顆粒在房間儲(chǔ)存時(shí)，吸潮會(huì)造成顆粒凝結(jié)成團(tuán)，成團(tuán)的物料在壓片時(shí)受壓會(huì)造成不易崩解的硬顆粒。本研究基于顆粒中轉(zhuǎn)間的環(huán)境進(jìn)行考察，在相對(duì)濕度45%～65%的范圍內(nèi)是否會(huì)造成顆粒吸潮結(jié)成團(tuán)進(jìn)行了試驗(yàn)。</p><p>　　顆粒引濕性的試驗(yàn)方法簡(jiǎn)述如下：</p><p>　　試驗(yàn)儀器及設(shè)備：分析天平、具塞玻璃稱(chēng)量瓶（外徑50mm，高15mm）、人工氣候箱。

75、</p><p>　　引濕性測(cè)定方法：1、取一定量供試品置一已精密稱(chēng)重（m1）的具塞玻璃稱(chēng)量瓶中，精密稱(chēng)重（m2）。</p><p>　　2、把稱(chēng)量瓶敞口置于人工氣候箱內(nèi)，按試驗(yàn)條件設(shè)置溫度（25℃±1 ℃）</p><p>　　和相對(duì)濕度（80% ±2% 或60% ±5%）。</p><p><b>

76、　　3、放置24小時(shí)。</b></p><p>　　4、蓋好稱(chēng)量瓶蓋子，精密稱(chēng)重（m3）。</p><p>　　增重百分率=（m3-m2）×100%/（m2-m1）。</p><p>　　5、引濕性特征描述與引濕增重的界定：</p><p>　　極具引濕性：引濕增重不小于15%。</p><p>

77、　　有引濕性：引濕增重小于15%且不小于2%。</p><p>　　略有引濕性：引濕增重小于2%且不小于0.2%。</p><p>　　潮解：吸收足量水分形成液體。</p><p>　　本實(shí)驗(yàn)按環(huán)境濕度的高低分為引濕性考察（80% RH）和中轉(zhuǎn)儲(chǔ)存的影響 （60% RH，24小時(shí)）。 </p><p>　　引濕性試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)在表4-8。從結(jié)果

78、可以看出，羅紅霉素分散片制粒后干燥的顆粒具有略有引濕性的性質(zhì)。此外，干燥的顆粒室溫儲(chǔ)存24小時(shí)后， 所有顆粒仍全部通過(guò)30目篩 （表4-9）， 說(shuō)明短暫儲(chǔ)存顆粒不會(huì)明顯增大。 因此，環(huán)境濕度不會(huì)對(duì)顆粒吸潮結(jié)團(tuán)有嚴(yán)重影響，以致顆粒壓片后導(dǎo)致分散均勻性的問(wèn)題。</p><p>　　表4-8 羅紅霉素分散片干燥顆粒引濕性數(shù)據(jù)表</p><p>　　表4-9 環(huán)境濕度對(duì)羅紅霉素分散片干燥顆粒的影響

79、試驗(yàn)數(shù)據(jù)表</p><p>　　4.4 顆粒粒度分布對(duì)分散均勻性的影響</p><p>　　分散片分散均勻性最終決定于崩解后顆粒的大小，而濕法制粒工藝中決定最終顆粒大小的關(guān)鍵步驟在于制粒。羅紅霉素分散片制粒步驟分為：預(yù)處理后的原輔料預(yù)混、制軟材、制粒、干燥、整粒。其中，顆粒大小的關(guān)鍵在于制軟材過(guò)程以及制粒和整粒的過(guò)程控制。制軟材過(guò)程中影響顆粒的因素為攪拌時(shí)間、切碎時(shí)間、攪拌轉(zhuǎn)速、切碎轉(zhuǎn)速，

80、加水量。制粒的目的是通過(guò)選擇篩網(wǎng)目數(shù)（孔徑）大小來(lái)將軟材制成適宜的顆粒。整粒的目的時(shí)通過(guò)選擇篩網(wǎng)目數(shù)（孔徑）大小來(lái)將干燥過(guò)程中凝聚在一起的顆粒打開(kāi)。因此，最終影響顆粒大小的步驟在于制軟材工藝參數(shù)如：攪拌、切碎時(shí)間，攪拌、切碎速度及制粒和整粒的篩網(wǎng)孔徑的選擇。本研究基于報(bào)批工藝的制軟材工藝參數(shù)和篩網(wǎng)孔徑范圍進(jìn)行了考察，優(yōu)化工藝參數(shù)，使顆粒符合后續(xù)操作單元的要求。</p><p>　　試驗(yàn)方法為按設(shè)計(jì)的工藝參數(shù)制?？?/p>

81、察，并對(duì)羅紅霉素分散片分別按照CP2005版及CP2010版要求進(jìn)行分散均勻性的對(duì)比檢查。</p><p>　　4.4.1 制軟材工藝參數(shù)的研究</p><p>　　制軟材生產(chǎn)采用的設(shè)備為北京航空制造工程研究所生產(chǎn)的HLSG220型濕法制粒機(jī)，設(shè)備參數(shù)設(shè)置見(jiàn)表4-10。</p><p>　　表4-10 HLSG220型濕法制粒機(jī)設(shè)備參數(shù)設(shè)置表</p>

82、<p>　　制軟材過(guò)程中攪拌、切碎的速度和加水量對(duì)顆粒的大小有直接影響，較多的水，較高的攪拌速度往往產(chǎn)生較大的顆粒。羅紅霉素分散片制軟材生產(chǎn)工藝參數(shù)設(shè)置見(jiàn)表4-11。</p><p>　　表4-11 羅紅霉素分散片制軟材工藝參數(shù)設(shè)置表</p><p>　　濕制粒工藝參數(shù)的評(píng)估設(shè)計(jì)了四個(gè)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。與原工藝相比，這些實(shí)驗(yàn)為：</p><p><b>

83、;　　降低切碎速度</b></p><p><b>　　增加攪拌速度</b></p><p>　　提高攪拌速度， 同時(shí)降低剪切速度</p><p><b>　　減少制粒液</b></p><p>　　試驗(yàn)一：加水量不變，調(diào)整切碎的速度，觀(guān)察顆粒分布及其對(duì)分散片分散均勻性的影響。試驗(yàn)參數(shù)設(shè)

84、計(jì)，見(jiàn)表4-12。</p><p>　　表4-12 試驗(yàn)一試驗(yàn)參數(shù)設(shè)計(jì)表</p><p>　　用篩分法進(jìn)行顆粒粒度分布檢測(cè)，并與原工藝顆粒粒度分布進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)30目篩以上的大顆粒和80目篩以下的細(xì)粉分別增多60%和59%，選壓出的片子按照2010版藥典進(jìn)行分散均勻性檢測(cè)，仍然有大顆粒。粒度分布結(jié)果及分散性檢測(cè)結(jié)果列于表4-13?？赡苡捎谇兴樗俣扔?500轉(zhuǎn)/分鐘變?yōu)?00轉(zhuǎn)/分鐘后，造成

85、制軟材過(guò)程中潤(rùn)濕劑分布不均，制粒后顆粒軟硬程度不均，干燥整粒后細(xì)粉量增多。此外，壓片過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)顆粒分層的現(xiàn)象（數(shù)據(jù)未列出），造成含量均勻度的問(wèn)題。</p><p>　　表4-13 改變切碎速度對(duì)顆粒粒度分布的影響</p><p>　　這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果表明將切碎的速度降低后，制軟材時(shí)，制粒液混合不均，造成最后的顆粒分布大小不均，分布較寬，壓片時(shí)顆粒分層，影響后續(xù)壓片。降低切碎速度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有

86、負(fù)面影響。</p><p>　　試驗(yàn)二：加水量不變，將攪拌速度加大，觀(guān)察顆粒分布及其對(duì)分散片分散均勻性的影響。試驗(yàn)參數(shù)設(shè)計(jì)，見(jiàn)表4-14。</p><p>　　表4-14 試驗(yàn)二試驗(yàn)參數(shù)設(shè)計(jì)表</p><p>　　試驗(yàn)所得的顆粒粒度分布總結(jié)在表4-15。用篩分法進(jìn)行顆粒粒度分布檢測(cè)，并與原工藝顆粒粒度分布進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)顆粒分布整體向大顆粒偏移，30目篩以上的大顆粒增

87、多46.6%，而80目篩以下的細(xì)粉減少29%。</p><p>　　表4-15 改變攪拌速度對(duì)顆粒粒度分布的影響</p><p>　　該批顆粒整粒后壓片，壓片過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的問(wèn)題。所得的羅紅霉素分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4-16。</p><p>　　表4-16 試驗(yàn)二檢測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表</p><p>　　由上表可知，將攪拌速度調(diào)

88、整為高速后，生產(chǎn)過(guò)程順利，但分散均勻性未得到改善。一般來(lái)說(shuō)，制粒時(shí)攪拌速度提高將導(dǎo)致最后顆粒的增大，對(duì)分散均勻性產(chǎn)生不利的影響。因此，本實(shí)驗(yàn)證明制粒過(guò)程中提高攪拌速度是不可取的。</p><p>　　試驗(yàn)三：加水量不變，將攪拌速度調(diào)整為高速，切碎速度調(diào)整為低速，觀(guān)察顆粒分布及其對(duì)分散片分散均勻性的影響。試驗(yàn)參數(shù)設(shè)計(jì)，見(jiàn)表4-17。</p><p>　　表4-17 試驗(yàn)三試驗(yàn)參數(shù)設(shè)計(jì)表<

89、;/p><p>　　使用篩分法進(jìn)行顆粒粒度分布檢測(cè)，并與原工藝顆粒粒度分布進(jìn)行對(duì)比，選取壓好的片子按照2010版藥典檢測(cè)分散均勻性，粒度分布檢測(cè)結(jié)果及分散性檢測(cè)結(jié)果列于表4-18。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)30目篩以上的大顆粒和80目篩以下的細(xì)粉分別增多33.3%和40.7%，其現(xiàn)象與試驗(yàn)一相同，壓片過(guò)程中也出現(xiàn)顆粒的分層現(xiàn)象。</p><p>　　表4-18 改變攪拌和切碎速度對(duì)顆粒粒度分布的影響</p

90、><p>　　本實(shí)驗(yàn)表明將攪拌速度調(diào)為高速，切碎速度調(diào)為低速，制出的軟材制粒后顆粒不均，也影響壓片，同時(shí)，分散均勻性也未得到改善。</p><p>　　試驗(yàn)四：減少制粒液。</p><p>　　考慮到制軟材過(guò)程中，最終顆粒的大小與軟硬與制粒液的加入量有密切的聯(lián)系，而大顆粒的軟硬決定著顆粒的崩解情況，考慮到分散片分散均勻性不好主要是有大顆粒存在，本試驗(yàn)主要試驗(yàn)水量的減少對(duì)

91、顆粒大小的影響。水量分別設(shè)置為原來(lái)水量的4/5、3/5、2/5、1/5。按照原生產(chǎn)工藝進(jìn)行試驗(yàn)，考察壓片過(guò)程和分散均勻性。改變制粒液后的顆粒粒度分布數(shù)據(jù)列于表4-19，實(shí)驗(yàn)四的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4-20。</p><p>　　表4-19 減少制粒液制成的顆粒粒度分布表</p><p>　　4-20 減少制粒液對(duì)羅紅霉素分散片生產(chǎn)的影響</p><p>　　從試驗(yàn)四可以看出

92、，減少水量通過(guò)增加攪拌時(shí)間可以得到合格大小的顆粒，但制出的顆粒粘性差，雖然片子分散性可以符合要求，但壓出的片子易出現(xiàn)揭蓋、松片現(xiàn)象。因此，通過(guò)減少制粒液來(lái)改進(jìn)制粒過(guò)程，達(dá)到片子分散均勻性的方法將導(dǎo)致壓片工藝的問(wèn)題，也是不可取的。</p><p>　　4.4.2 制粒與整粒篩網(wǎng)對(duì)分散均勻性的影響</p><p>　　制粒和整粒過(guò)程中的篩網(wǎng)大小也是控制壓片前總混顆粒的因素之一。 目前生產(chǎn)工藝中

93、，制軟材后搖擺顆粒機(jī)制粒的篩網(wǎng)為20目，干燥后整粒的篩網(wǎng)為18目。為進(jìn)一步確定制粒整粒篩網(wǎng)對(duì)分散性的影響，制粒篩網(wǎng)目數(shù)采用20目篩不變，整粒篩網(wǎng)目數(shù)變?yōu)?0目篩、24目篩、28目篩整粒，網(wǎng)孔均為原先使用的18目篩小，其目的是減小最后混合顆粒的粒徑。整粒后檢測(cè)粒度分布，壓片后檢測(cè)分散均勻性，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4-21。結(jié)果表明， 隨著整粒篩網(wǎng)目數(shù)的增加，其網(wǎng)孔下降，顆粒分布在20-24目，和24-40目之間的量逐步上升， 按2010年藥典檢測(cè)的

94、分散性通過(guò)率也逐步上升。 </p><p>　　表4-21 整粒篩網(wǎng)對(duì)顆粒分布和分散性的影響</p><p>　　因此，按照現(xiàn)有工藝規(guī)定目數(shù)的篩網(wǎng)進(jìn)行制粒和整粒后，分散片分散均勻性在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)不符合新版藥典的標(biāo)準(zhǔn)。改變整粒篩網(wǎng)有助于減小終混顆粒，從而改進(jìn)分散均勻性。</p><p>　　4.5 分散片硬度對(duì)分散均勻性的影響</p><p>

95、　　羅紅霉素分散片受壓成型后遇水崩解，壓片時(shí)壓力高低決定著藥片的硬度，而片子硬度與崩解速度呈負(fù)相關(guān)。羅紅霉素分散片硬度控制范圍較寬，為60N～130N。本實(shí)驗(yàn)研究分散片硬度對(duì)分散均勻性的影響。</p><p>　　從表4-24中可見(jiàn)，當(dāng)壓片機(jī)主壓力維持在35-45kN之間，片子的平均硬度約80N，分散性符合新版藥典的要求。當(dāng)主壓力超過(guò)45kN時(shí)，片子平均硬度大于120N, 分散性不合格。繼續(xù)提高主壓力，將導(dǎo)致機(jī)器

96、運(yùn)行故障。當(dāng)主壓力低于35kN時(shí)，片子平均硬度將低于30N，導(dǎo)致片子偏厚而無(wú)法裝入泡罩內(nèi)或脆碎度不合格。因此，片子的硬度對(duì)分散均勻性有顯著的影響，片子的平均硬度應(yīng)控制在80N左右。</p><p>　　表4-24 分散片硬度對(duì)分散性的影響</p><p>　　進(jìn)一步評(píng)估片子硬度與分散性和脆碎度的關(guān)系，制備了6批不同硬度的片子，范圍從25N 到115N。當(dāng)片子硬度為25N時(shí)，其脆碎度不合格，

97、而片子而片子硬度為115N時(shí)，其分散性不合格 （表4-25）。片子硬度在35N到95N范圍內(nèi)，脆碎度與分散性均符合新版藥典的要求。 </p><p>　　表4-25 不同硬度范圍的羅紅霉素分散片脆碎度、分散性檢測(cè)數(shù)據(jù)</p><p>　　通過(guò)上述壓片機(jī)壓力影響羅紅霉素分散片分散均勻性影響因素的研究，可以得到以下結(jié)論：1）、GZPL-620型45沖壓片機(jī)壓力控制較為平穩(wěn)，產(chǎn)生的壓力波動(dòng)不會(huì)影

98、響羅紅霉素分散片片厚、硬度以及片重差異；2）、相同片重范圍下，壓片機(jī)壓力范圍對(duì)片子的硬度和片厚存在直接影響，壓力大，片子??；壓力小，片子厚；3）、壓片機(jī)的壓力大小直接影響羅紅霉素分散片的硬度，而硬度影響分散均勻性，硬度過(guò)大，分散性差；硬度小，分散性好。</p><p>　　4.6 關(guān)鍵因素單因素試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　通過(guò)對(duì)上述單因素影響試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)了對(duì)影響羅紅霉素分散片分散均勻性

99、的關(guān)鍵因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，并從中我們可以得到如下結(jié)果：1、制粒崗位采用制粒篩網(wǎng)的目數(shù)和整粒篩網(wǎng)的目數(shù)是影響最終顆粒粒度分布的最關(guān)鍵因素之一，調(diào)整制粒/整粒篩網(wǎng)的目數(shù)可以改善羅紅霉素分散片分散均勻性不符合要求的現(xiàn)象。2、GZPL-620型45沖壓片機(jī)壓力控制直接影響片劑的硬度，而片劑硬度與分散均勻性存在必然的聯(lián)系，明確壓片機(jī)的壓力控制范圍將對(duì)羅紅霉素分散片分散均勻性不符合要求的現(xiàn)象加以改善。3、通過(guò)試驗(yàn)證明，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確認(rèn)的其他關(guān)鍵因素

100、在現(xiàn)有控制策略下，對(duì)羅紅霉素分散片的分散均勻性影響不大。</p><p>　　第5章 影響羅紅霉素分散片關(guān)鍵因素的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)及改進(jìn)效果確認(rèn)</p><p>　　5.1 羅紅霉素分散片制粒整粒篩網(wǎng)的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)</p><p>　　通過(guò)上述對(duì)羅紅霉素分散片分散均勻性影響因素的研究，我們理解了制粒整粒過(guò)程中篩網(wǎng)以及壓片機(jī)主壓力控制范圍是影響羅紅霉素分散片分散均勻性的關(guān)鍵因素。

101、對(duì)此，我們進(jìn)一步對(duì)制粒整粒篩網(wǎng)按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法（DOE）進(jìn)行工藝參數(shù)的優(yōu)化，以保證分散均勻性符合新版藥典的規(guī)定。</p><p>　　由于制粒整粒篩網(wǎng)目數(shù)及顆粒干燥均屬于制粒工序的工藝參數(shù)控制，而報(bào)批工藝中對(duì)制粒整粒篩網(wǎng)目數(shù)規(guī)定的是制粒篩網(wǎng)目數(shù)和整粒篩網(wǎng)目數(shù)均是18～30目篩。因此我們?cè)趫?bào)批工藝的范圍內(nèi)進(jìn)行篩選，分別確定三個(gè)不同參數(shù)，按照交叉試驗(yàn)的原則進(jìn)行試驗(yàn)，來(lái)確定最佳的條件。交叉試驗(yàn)因素水平表見(jiàn)表5-1，9個(gè)

102、實(shí)驗(yàn)按隨機(jī)原則列在表5-2中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列在表5-3中。批量為1000片。</p><p>　　表5-1 制粒/整粒篩網(wǎng)目數(shù)因素水平表</p><p>　　表5-2 制粒/整粒篩網(wǎng)目數(shù)因素水平表</p><p>　　按照上述設(shè)計(jì)的交叉試驗(yàn)方案制粒、壓片，制備羅紅霉素分散片，片子硬度控制在50～80N之間。并檢測(cè)片子的脆碎度和分散均勻性。結(jié)果表明當(dāng)制粒篩網(wǎng)為30目，整粒

103、篩網(wǎng)選用24目或28目時(shí)，所得分?jǐn)?shù)片的脆碎度和分散均勻性均符合新版藥典的接受標(biāo)準(zhǔn)。如果制粒篩網(wǎng)選用20目或24目，分散均勻性結(jié)果不符合規(guī)定的要求。</p><p>　　表5-3 二因素三水平交叉試驗(yàn)結(jié)果表</p><p>　　統(tǒng)計(jì)分析以上數(shù)據(jù)表明制粒與整粒篩網(wǎng)對(duì)脆碎度沒(méi)有明顯的影響，但對(duì)片子硬度和崩解度都有較顯著的影響（圖5-1）。隨著篩網(wǎng)孔徑的變小，片子硬度將有下降的趨勢(shì)，而崩解時(shí)間將下

104、降。進(jìn)一步分析表明制粒與整粒篩網(wǎng)對(duì)脆碎度，片子硬度，以及崩解度的影響是沒(méi)有相互交叉作用（圖5-2），也就是說(shuō)這兩個(gè)影響因素沒(méi)有相互依賴(lài)的關(guān)系。</p><p>　　圖5-1. 制粒與整粒篩網(wǎng)對(duì)崩解度， 硬度和脆碎度的影響</p><p>　　圖5-2. 制粒與整粒篩網(wǎng)對(duì)崩解度， 硬度和脆碎度的交叉作用分析</p><p>　　為了滿(mǎn)足產(chǎn)品質(zhì)量的要求，片子的質(zhì)量屬性的

105、要求為：</p><p>　　硬度：60-100 N</p><p>　　崩解時(shí)間：<3min</p><p><b>　　脆碎度：<0.5%</b></p><p>　　采用輪廓作圖法，根據(jù)確定的片子質(zhì)量屬性可以清楚的看出制粒與整粒篩網(wǎng)的設(shè)計(jì)空間（圖5-3）。其設(shè)計(jì)空間為無(wú)色區(qū)，也就是制粒篩網(wǎng)為30目，而整

106、粒篩網(wǎng)為24或28目。</p><p>　　圖5-3. 制粒與整粒篩網(wǎng)的設(shè)計(jì)空間</p><p>　　建立了設(shè)計(jì)空間后，針對(duì)制粒篩網(wǎng)30目和整粒篩網(wǎng)24目/28目成功實(shí)驗(yàn)，我們進(jìn)行10倍放大試驗(yàn)，投料總重3kg制成10000片，主要考察制粒后的顆粒粒度分布和流動(dòng)性，以保證生產(chǎn)的可行性。休止角采用BT-1000粉體綜合特性測(cè)定儀檢測(cè)[13]。</p><p>　　表5

107、-4的結(jié)果表明，制粒篩網(wǎng)為30目，整粒篩網(wǎng)為24目時(shí)，43.8%的顆粒分布在24-40目，其休止角為38.5度，因此流動(dòng)性較好[14]。其分散均勻性的時(shí)間為2.25分鐘，符合新版藥典的要求。然而，制粒篩網(wǎng)為30目，整粒篩網(wǎng)為28目時(shí)，24-40目間的顆粒分布大大下降，為23.5%，休止角為68度，這將出現(xiàn)流動(dòng)性差的問(wèn)題，由于其顆粒小，分散均勻時(shí)間為2.0分鐘，符合新版藥典的要求。因此，從生產(chǎn)可行性考慮，只有制粒、整粒的篩網(wǎng)目數(shù)分別為30

108、和24目時(shí)，所得顆粒才能同時(shí)滿(mǎn)足流動(dòng)性和分散性的要求。</p><p>　　表5-4 工藝放大對(duì)顆粒分布、流動(dòng)性和分散均勻性的影響</p><p>　　5.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)論及關(guān)鍵因素控制參數(shù)的確認(rèn)</p><p>　　本研究系統(tǒng)地評(píng)估了生產(chǎn)工藝對(duì)羅紅霉素分散片關(guān)鍵質(zhì)量屬性分散均勻性的影響，其優(yōu)化的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)如下：制粒篩網(wǎng)：30目；整粒篩網(wǎng)：24目或28目；主壓力： 3