喹烯酮磺酸鹽的合成及其生物活性、毒理學(xué)研究.pdf

1、本論文針對(duì)我國(guó)自主研發(fā)的一類(lèi)具有抗菌、促生長(zhǎng)作用的國(guó)家一類(lèi)新獸藥喹烯酮(Quinocetone)存在的缺點(diǎn)，為進(jìn)一步提高其溶解度，增加生物利用度，通過(guò)將其成鹽和增加親水性的基團(tuán)的方法對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，成功設(shè)計(jì)合成“喹烯酮磺酸鈉”，并對(duì)其生物活性和毒理安全性方面進(jìn)行了初步研究，研究結(jié)果如下:
　　1.喹烯酮磺酸鈉的合成研究，以鄰硝基苯胺為起始原料，經(jīng)氧化環(huán)化、Beirut反應(yīng)、Claisen-Schumidt縮合反應(yīng)得到喹烯酮磺酸鈉

2、，經(jīng)過(guò)質(zhì)譜、紅外吸收光譜、核磁共振光譜分析確定結(jié)構(gòu)正確，為首次報(bào)道新化合物。經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定，水中溶解度從5.10×10-4g提高到4.51g，提高了8843倍，由不溶提高到可溶。
　　2.喹烯酮磺酸鈉的體外抑菌活性評(píng)價(jià)研究，結(jié)果表明喹烯酮磺酸鈉對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和枯草芽孢桿菌均有良好的抑菌活性，且最小抑菌濃度比喹烯酮成倍減小，表明其抗菌活性比喹烯酮有較大幅度增強(qiáng)。
　　3.喹烯酮磺酸鈉的仔

3、豬促生長(zhǎng)活性的研究，結(jié)果顯示對(duì)仔豬有較好的增重效果和預(yù)防腹瀉的作用，優(yōu)于喹烯酮，以150ppm添加效果為好，日增重比空白對(duì)照組提高13％(P＜0.05)，比添加喹烯酮對(duì)照組提高5％(P＜0.05)，料肉比也最優(yōu)為2.42∶1。
　　4.喹烯酮磺酸鈉肉仔雞的急性毒性評(píng)價(jià)研究，結(jié)果顯示喹烯酮磺酸鈉肉仔雞的LD50為4836.15mg/kg，95％可信區(qū)間為4840.26～4832.03mg/kg，接近實(shí)際無(wú)毒水平。
　　5.喹烯

4、酮磺酸鈉特殊毒理學(xué)評(píng)價(jià)研究，①Ames試驗(yàn)結(jié)果表明，喹烯酮磺酸鹽對(duì)鼠傷寒沙門(mén)氏菌TA98和TA100兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)菌株均產(chǎn)生誘變性，加S9時(shí)對(duì)TA98和TA100回復(fù)突變率明顯降低，試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。②小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果表明，喹烯酮磺酸鈉各劑量組小鼠的微核數(shù)和微核率均與陰性對(duì)照組相比差異均不顯著(P＞0.05)，并且無(wú)劑量反應(yīng)關(guān)系，陰性對(duì)照組PCE微核率在正常范圍(1-5‰)之內(nèi);陽(yáng)性對(duì)照物環(huán)磷酰胺可顯著提高小鼠PCE微核率，與陰性對(duì)照組差異

5、極顯著(P＜0.01)，喹烯酮磺酸鈉的小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。③小鼠精子畸形試驗(yàn)結(jié)果表明，喹烯酮磺酸鈉對(duì)受試小鼠精子沒(méi)有明顯致畸作用，未引起小白鼠精子畸變率明顯增加，各劑量組精子畸形率與陰性對(duì)照組差異不顯著(P＞0.05)，精子畸形率與計(jì)量沒(méi)有表現(xiàn)出計(jì)量關(guān)系;陽(yáng)性對(duì)照物環(huán)磷酰胺與陰性對(duì)照組差異極顯著(P＜0.01)，可顯著提高精子畸形率。
　　綜合以上三項(xiàng)評(píng)價(jià)試驗(yàn)研究結(jié)果，依據(jù)獸藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)指導(dǎo)原則，還不能確定受