衛(wèi)生毒理學(xué)生殖毒理學(xué)

1、第十章 生殖毒理學(xué),衛(wèi)生毒理學(xué)教研室,第一節(jié) 概　　　述,哺乳動物的生育繁殖過程外源化學(xué)物對生殖發(fā)育的影響外源化學(xué)物對生殖發(fā)育的影響以及損害作用的特點,,哺乳動物的生育繁殖過程,生殖發(fā)育是哺乳動物繁衍種族的生理過程，其中包含生殖細(xì)胞發(fā)生，即精子發(fā)生和卵細(xì)胞發(fā)生、配子的釋放、性周期和性行為、卵細(xì)胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或著床、胚胎形成、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生（或稱器官形成）、胎仔發(fā)育、分娩和哺乳過程。生殖發(fā)

2、育也可稱繁殖過程。,概　 述,,外源化學(xué)物對生殖發(fā)育的影響,干擾生殖發(fā)育的任何環(huán)節(jié)，并造成損害作用?？梢酝ㄟ^對內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是對性腺的作用，發(fā)生間接的影響。神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)分泌功能也有調(diào)節(jié)作用，通過下丘腦-垂體-睪丸軸(下丘腦-垂體-卵巢軸)兩條途徑作用于生殖發(fā)育過程 。,概　 述,外源化學(xué)物對生殖發(fā)育損害作用的特點,生殖發(fā)育過程較機(jī)體其他系統(tǒng)更為敏感外源化學(xué)物對生殖發(fā)育過程影響的范圍較為廣泛和深遠(yuǎn),概　 述,術(shù)語基本概念,生

3、殖毒理學(xué)(reproductive toxicology)主要研究外源化學(xué)物對生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用及其評定，評定方法即為生殖毒性試驗。發(fā)育毒理學(xué)(developmental toxicology)主要研究外源化學(xué)物對胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的影響及其評定，評定方法稱為發(fā)育毒性試驗，其中主要為致畸試驗。,概　 述,第二節(jié) 生殖毒性及其評定,生殖毒理學(xué)歷史生殖毒性生殖毒性的評

4、價,生殖毒理學(xué)歷史,1950年美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，懷孕期間服用黃體酮，先后有600多名女嬰出現(xiàn)生殖器男性化畸形 。1956年用于治療妊娠反應(yīng)的反應(yīng)停，1961年后出現(xiàn)近萬例短肢畸形兒(海豹畸形)。二惡英(TCDD)造成的大面積污染及其與人群生殖危害的關(guān)系至今仍不清楚 。,生殖毒性及其評定,生殖毒理學(xué)歷史,過去半個世紀(jì)震驚全球的系列中毒或災(zāi)難事件的發(fā)生，在世界范圍內(nèi)提高了人們對用藥的安全意識，高度關(guān)注新的化學(xué)物對生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)或

5、妊娠結(jié)局的不良影響，促進(jìn)了與生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)安全相關(guān)法律的產(chǎn)生和研究方法指南的問世。,生殖毒性及其評定,生殖毒性,外源化學(xué)物對生殖的過程的損害作用可以表現(xiàn)為性淡漠，性無能或各種形式的性功能減退。雌性可出現(xiàn)排卵規(guī)律改變，月經(jīng)失調(diào)或失經(jīng)，卵巢萎縮，受孕減少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表現(xiàn)為睪丸萎縮或壞死，精子數(shù)目減少。,生殖毒性及其評定,生殖毒性的評價,外源化學(xué)物對生殖過程作用的評定主要通過生殖毒性試驗來進(jìn)行。生殖毒性試驗

6、可以全面反映外源化學(xué)物對性腺功能、發(fā)情周期、交配行為、受孕、妊娠過程、分娩、授乳以及幼仔斷乳后生長發(fā)育可能發(fā)生的影響。,生殖毒性及其評定,評定的主要依據(jù)是交配后母體受孕情況（受孕率）、妊娠過程情況（正常妊娠率）、子代動物分娩出生情況（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及斷奶后發(fā)育情況等。是檢查外源化學(xué)物對動物生育繁殖機(jī)能有無損害作用的試驗。,生殖毒性及其評定,生殖毒性的評價,試驗方法原則受試動物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 劑量

7、分組:一般設(shè)立三個劑量組（至少兩個劑量組）和一個對照組染毒途徑:動物接觸受試物的方法應(yīng)參照人類實際接觸途徑動物數(shù):每組雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只,生殖毒性及其評定,生殖毒性的評價,試驗方案 :三代兩窩,生殖毒性及其評定,生殖毒性的評價,F３b,F３a,F１b,F２b,F２a,F１a,給予受試物８到１２周,第一次交配,第二次交配,觀察三個月，喂飼普通飼料，觀察其生長發(fā)育情況,斷乳后給予受試物８到１２周,觀察三

8、個月，喂飼普通飼料，觀察其生長發(fā)育情況,斷乳后給予受試物８到１２周,兩代一窩(和一代一窩)生殖試驗,生殖毒性及其評定,生殖毒性的評價,觀察指標(biāo)：受孕率（％）:反映雌性動物生育能力以及雌性動物受孕情況 正常分娩率（％）:反映雌性動物妊娠過程是否受到影響 幼仔出生存活率（％）:反映雌性動物分娩過程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性動物授乳哺育幼仔的能力 除上述４個指標(biāo)外，還應(yīng)該注意出生幼仔是否有畸形存在，對死亡的幼仔應(yīng)進(jìn)行

9、畸形檢查，可為下一步致畸試驗提供參考,生殖毒性及其評定,生殖毒性的評價,,,問 題,1、生殖毒性和發(fā)育毒性的概念是什么？2、生殖毒性的評定指標(biāo)是什么？,管理毒理學(xué)Regulatory Toxicology,衛(wèi)生毒理學(xué)教研室2004.5,一、重大公共衛(wèi)生事件,㈠中國上海甲肝暴發(fā)㈡中國山西朔州毒酒事件 ㈢中國南京湯山中毒事件 ㈣中國河北自溝苯中毒事件㈤日本O-157 事件 ㈥印度博帕爾災(zāi)難 ㈦德法荷比二惡英事件

10、㈧英國瘋牛病,㈠上海甲肝暴發(fā),自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例 , 數(shù)日內(nèi)成倍增長 , 截止到當(dāng)年的 3 月 18 日 ,共發(fā)生 29230 例。,㈡山西朔州毒酒事件,1998 年春節(jié)前 , 山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒 , 批發(fā)給外地個體戶。 從 1 月 26 日開始 , 先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。,㈢南京湯山中毒

11、事件,2002 年 9 月 14 日 , 南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥 “ 毒鼠強(qiáng) ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原料內(nèi) , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死亡 42 人。,㈣河北白溝苯中毒事件,2002 年初 , 在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)箱包生 產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者, 陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀 , 并有 6 人相繼死亡, 后經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件 。,㈤日本 O-157 事件

12、,日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月從日本多所小學(xué)發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為 “O-157” 大腸桿菌以來 , 日本全國至當(dāng)年 8 月患者 已達(dá) 9000 多人。其中 7 人死亡 , 數(shù)百人住院治療 。,㈥印度博帕爾災(zāi)難,1984 年 12 月 3 日 , 美國的跨國公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開辦的一家農(nóng)藥廠 , 發(fā)生了一起嚴(yán)重的毒氣泄漏事故,給當(dāng)?shù)鼐用駧砭薮?的災(zāi)難。據(jù)報道 , 共有3600

13、多人死于 這次事故。,㈦德法荷比二惡英事件,1999年，比利時、荷蘭、法國、德國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二惡英事件使當(dāng)年比利時損失超過 10 億歐元。,㈧英國瘋牛病,瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會出現(xiàn)海綿狀空洞，導(dǎo)致記憶喪失，身體功能失調(diào)，最終神經(jīng)錯亂甚至死亡。 1997年，英國科學(xué)家曾經(jīng)預(yù)計，在最糟糕的情況下，可能會有1000萬人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預(yù)

14、計數(shù)字降為5萬人。 2000年7月，在英國有超過34 000個牧場的 17 萬多頭牛感染了瘋牛病。,化學(xué)品安全管理的基本模式,化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu),國際：IPCS(International Program on Chemical Safety), OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development), IF

15、CS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety), IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals)美國：FDA—食品，藥品和化妝品 EPA—農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物 OSHA—工業(yè)化學(xué)物中國：衛(wèi)生部—食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑

16、 藥品監(jiān)督管理局—藥品 農(nóng)業(yè)部—農(nóng)藥、獸藥 國家環(huán)?？偩帧h(huán)境化學(xué)品 公安部—爆炸品,,,,吸煙(每天10支) 1/400全部事故 1/2000開車(16000公里/年) 1/5000全部交通事故

17、 1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動 1/30000自然災(zāi)害 1/50000雷擊 1/1000000,某些日?；顒雍妥匀皇录墓烙嬑ｋU度 ,活動內(nèi)容

18、 危險度*,*危險度以一年內(nèi)個體發(fā)生死亡的概率表示,危險度評價 ----基本概念,危險度安全性；安全性與危險度的區(qū)別可接受危險度實際安全劑量危險度評價,,美國社會條件下死亡率增加1/106的活動,,,每日吸煙1.4支 肺癌每日飲酒0.5L

19、 肝硬變每日在煤礦下工作1h 煤塵肺開車旅行240km 車禍飛行9600km 意外事故,活 動 死亡原因,在紐約市居住2天 大氣污染 ,危害認(rèn)定劑量-反應(yīng)關(guān)系評價接觸評定危險度特征分析,危險度評

20、價 ----基本程序,研究　　　　 危險度評價　　 危險度管理,,有害健康效應(yīng)和對有關(guān)物化學(xué)物接觸的實驗室及現(xiàn)場觀察,從高劑量到低劑量及從動物到人外推方法的探討,現(xiàn)場測定接觸估計人群表征,接觸評定（現(xiàn)在實際的或預(yù)期的接觸情況怎樣？）,劑量－反應(yīng)關(guān)系評定（劑量和人群有害效應(yīng)發(fā)生的關(guān)系是什么？）,危害鑒定（是否引起有害效應(yīng)？）,危險度表征（在特定人群中有害

21、效應(yīng)估計的發(fā)生率是多少？）,管理機(jī)構(gòu)決定及行動,綜合評價公共健康、經(jīng)濟(jì)、社會、政治等因素選定管理措施,可供選擇的管理措施的提出,,,,,,,,,安全性評價,現(xiàn)有的較具代表性的安全性評價程序《食品安全性毒理學(xué)評價程序》《農(nóng)藥毒性試驗方法暫行規(guī)定》《化妝品安全性毒理學(xué)評價程序和方法》《中華人民共和國藥品管理法》《化學(xué)危險品安全管理條例》,毒理學(xué)安全性評價程序,毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作不同階段的毒理學(xué)試驗項目 第一階段