毒理學(xué)基本概念課件

1、1,第二章 毒理學(xué)基本概念（Basic Toxicology Terminology),,2,第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用,1.毒物（toxicant、poison、 toxic agent ）：是指在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)；或劑量雖微，但積累到一定的量，就能干擾或破壞機(jī)體的正常的生理功能，引起暫時或持久性的病理變化，甚至危及生命的物質(zhì)。,在日常接觸途徑和劑量下即能對機(jī)體產(chǎn)生損害作用的化

2、學(xué)物,3,毒物和藥物的區(qū)別,The dose makes the poison。三氧化二砷肉毒梭狀芽孢桿菌毒素,毒物與非毒物之間并無絕對界限，這是一個相對的概念。,4,,有機(jī)硒硒是人體必需的微量元素。硒參與合成人體內(nèi)多種含硒酶和含硒蛋白 硒：每日安全攝入量50~200μg.小于50 μg：導(dǎo)致心肌炎、克山病，免疫低下。200~1000 μg導(dǎo)致中毒。大于1000 μg導(dǎo)致死亡。單氟磷酸鈉 含氟牙膏能有效預(yù)防齲齒， 成

3、年人長期使用氟含量超標(biāo)牙膏，輕則影響牙齒和骨骼發(fā)育，使骨骼發(fā)生氟性骨硬化重則引起惡心、嘔吐、心律不齊等則有可能。成人含氟牙膏的氟含量應(yīng)為0.05%到0.15%，兒童含氟牙膏中氟含量則應(yīng)控制在0.05%到0.11%之間。,5,2.毒性（toxicity）,毒性：指毒物能引起機(jī)體損害的能力。所引起的損害作用總稱為毒作用或毒效應(yīng)。劑量相同時，對機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對于同一損害指標(biāo)，需要劑量越小的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越

4、大。傳統(tǒng)上，人們習(xí)慣按照毒性大小將毒物分為劇毒、高毒、低毒等。,毒性的高低是相對的，因為幾乎所有的物質(zhì)都具有毒性，只有在一定劑量和一定接觸條件下，才能引起機(jī)體損傷。,6,影響毒性的因素：,劑量是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。除此之外，還要考慮到： ⑴與機(jī)體接觸數(shù)量是決定因素。 ⑵與機(jī)體接觸的方式、途徑。 ⑶接觸時間、速率和頻率 ⑷物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)。,7,選擇性毒性,一種外源性化合物只對一種生物有損害，而對其他種類的生

5、物不具損害作用，或者只對生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性， 而對其他組織器官沒有毒性作用。,在一定條件下，外源性化合物對機(jī)體的毒性具有一定的選擇性。,8,甲醇對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜有特殊的選擇作用，在眼房水和玻璃體液內(nèi)的甲醇經(jīng)過醇脫氫酶的作用，轉(zhuǎn)化為甲醛，抑制視網(wǎng)膜氧化磷酸化過程，使不能合成ATP，細(xì)胞發(fā)生變性,致使視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變，引起視神經(jīng)萎縮，最終導(dǎo)致雙目失明。,選擇性毒性的原因,物種和細(xì)胞學(xué)的差異不同生物或組織器官對外源性化合物或其代

6、謝產(chǎn)物的蓄積能力不同不同生物或組織器官對外源性化合物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化能力不同磺胺對細(xì)菌有選擇毒性小鼠對黃曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或組織器官對外源性化合物所造成損害的修復(fù)能力不同,9,3.中毒（toxication，poisoning）,中毒：指機(jī)體受到毒物的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。毒物毒性的大小，通過生物體所產(chǎn)生的損害性質(zhì)和程度而表現(xiàn)出來，可用動物實驗或其他方法檢測。,食物中毒（food

7、poisoning）的定義,指攝入了含有生物性、化學(xué)性有毒有害物質(zhì)的食品或把有毒有害物質(zhì)當(dāng)作食品攝入后所出現(xiàn)的非傳染性（不屬于傳染?。┘毙浴喖毙约膊?。摘自：食品衛(wèi)生國家標(biāo)準(zhǔn)《食物中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)處理總則》,10,中毒的類型,根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒（acute toxicity）：指短時間內(nèi)一次或多次接觸化學(xué)物后，在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)亞慢性中毒: 慢性中毒（chronic toxicity）指長期、甚至終生

8、接觸小劑量化學(xué)物緩慢產(chǎn)生的毒作用,11,接觸期限急性毒性試驗 24h內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗 在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗 在1個月至3個月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗 在6個月以上的重復(fù)染毒,12,毒作用及其分類,毒作用的分類：速發(fā)或遲發(fā)性作用 局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng),13,毒作用及其分類,速發(fā)或遲發(fā)性作用：速發(fā)性毒作用(immediate e

9、ffect) 是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。遲發(fā)性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。,14,按毒作用發(fā)生的部位分類,局部毒性作用(local toxic effect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。如接觸具有腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷，吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷等。全身毒性作用(systemic t

10、oxic effect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收通過血液循環(huán)分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，例如一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。,15,按毒作用損傷的恢復(fù)情況分類,可逆毒性（reversible toxicity）：指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。機(jī)體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversible toxicity） ：指停止接觸毒物后，毒性作

11、用繼續(xù)存在，甚至損害可進(jìn)一步發(fā)展。高劑量、長時間接觸引起，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷例如，外源化學(xué)物引起的肝硬化、腫瘤等就是不可逆的,16,毒作用及其分類,過敏性反應(yīng)： 過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergic reaction)，是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)： 特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 通常是指機(jī)體對外

12、源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)毒物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。,17,按毒作用的性質(zhì)分類,一般毒性（general toxicity)：指化學(xué)物在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時間，按照一定的接觸方式可能產(chǎn)生的某些毒作用特殊毒性（specific toxicity) 指接觸化學(xué)物質(zhì)后引起的不同于一般毒作用規(guī)律或引起特殊病理改變的毒作用。,18,過敏反應(yīng)（hypersensitivity),指某些化學(xué)物可

13、以作為辦抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，從而激發(fā)抗體生成，反復(fù)接觸該物質(zhì)后，產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過敏癥狀，也稱為變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction),19,,表 化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級,20,有害作用與非有害作用的區(qū)分確定是一件重要而復(fù)雜的工作，需要大量的知識，需要從整個機(jī)體的全部生命過程、機(jī)體適應(yīng)其他應(yīng)急狀態(tài)的能力和環(huán)境因素可能對壽命的影響來全面綜合考慮。,對從理論上闡述什么是有害效應(yīng)，尚無明

14、確一致意見。,有害作用與非有害作用,21,非有害作用(non-adverse effect) 1)不引起形態(tài)、生長、發(fā)育和壽命的改變 2)不引起機(jī)體功能的損傷 3)不損害機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力 4)接觸停止后，發(fā)生的改變可逆，且不能 檢出機(jī)體維持自穩(wěn)態(tài) (homeostasis)能力 的 損害 5)不增加機(jī)體對其它有害作用的敏感性,22,代償能力,通俗地講代償即是身體器官對某些損傷能夠自身調(diào)節(jié)，有自動修復(fù)

15、或恢復(fù)的可能，在代償期一般不必通過藥物等治療手段。正常機(jī)體器官或組織為了適應(yīng)非正常的生理狀況而發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)增強(qiáng)的變化。 如： 人有兩個腎臟，切除一個，另外一個要擔(dān)負(fù)起原來兩個的工作，就變大了，這就是代償作用。,23,,24,有害作用(adverse effect),使機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命縮短。機(jī)體的生物學(xué)改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機(jī)體功能容量，體力勞動負(fù)荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標(biāo)

16、的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降，對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低以及對其他環(huán)境有害因素的易感性增高。,25,有害作用（WHO） 1) 能反映早期臨床疾病的效應(yīng) 2)不易恢復(fù)并使機(jī)體維持自穩(wěn)態(tài)能力 降低效應(yīng) 3) 使個體對其它有害因素不良作用易 感性增加的效應(yīng) 4) 反映機(jī)體功能水平偏離“ 正?！狈秶?的效應(yīng) 5) 反映引起了某

17、些重要的代謝和生化 改變的效應(yīng),26,1.與正常值或參比值(reference effect)比較，超過x?2s可判定為有害作用。,如何判別有害作用和非有害作用,2.處理組與對照組比較，如有統(tǒng)計學(xué)差異(如p?0.05或p?0.01)則判斷為有害作用。,27,毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effect),毒效應(yīng)譜：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，引起機(jī)體多種變化。毒效應(yīng)表現(xiàn)：機(jī)體

18、對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加→意義不明的生理和生化改變→亞臨床改變→臨床中毒（致癌、致突變和致畸胎作用）→死亡。,28,外源性化學(xué)物的毒效應(yīng)譜,,,,,,死亡,臨床中毒,亞臨床改變,意義不明的生理生化改變,機(jī)體對外源性化合物的負(fù)荷增加,29,反映毒作用終點的觀察指標(biāo),特異指標(biāo)：指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系，常有助于中毒機(jī)制的闡明是其優(yōu)點。,死亡指標(biāo)：簡單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)，但可作為衡量不同作

19、用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)。,30,靶器官 (target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。,靶器官,31,生物學(xué)標(biāo)志指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采

20、用的檢測指標(biāo).接觸生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感生物學(xué)標(biāo)志,生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker),生物標(biāo)志物動態(tài)觀察可及時發(fā)現(xiàn)有毒作業(yè)者的不良反應(yīng)，已廣泛用作健康監(jiān)護(hù)指標(biāo),32,接觸標(biāo)志（biomarker of exposure),是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源性化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源性化學(xué)物的信息，用于人群可定量確定個體的暴露

21、水平。,測定人體生物材料中化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物,效應(yīng)標(biāo)志（biomarker of effect ),是可以測出機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反應(yīng)與不同劑量外源性化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的對健康有害效應(yīng)的信息鉛接觸者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，低濃度苯可改變紅細(xì)胞膜脂流動性等,33,易感性標(biāo)志（biomarker of susceptibility) :,機(jī)體暴露于某種特定的外源化合物時，由于其先天遺傳性或后天獲得

22、性缺陷而反映出其反應(yīng)能力的一類生物標(biāo)志物。藥物或毒物代謝酶多態(tài)性、DNA修復(fù)酶缺陷、其他遺傳易感性素質(zhì)。是反映機(jī)體對外源性化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo),34,生物學(xué)標(biāo)志,接觸標(biāo)志,效應(yīng)標(biāo)志,,,,暴露,吸收劑量,靶劑量,生物學(xué)效應(yīng),健康效應(yīng),,,,,,,易感性標(biāo)志,圖2-2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系,,,,,35,通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價外源化學(xué)物對人體

23、健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。,生物學(xué)標(biāo)志,36,第二節(jié)劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系,,37,,一、劑量（dose）,劑量（dose）：指給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的數(shù)量、接觸或被吸入體內(nèi)的數(shù)量或

24、在體液或組織中的濃度。一般多指進(jìn)入機(jī)體的數(shù)量。劑量通常采用每公斤體重攝取的毫克數(shù)（mg/kg）來表示。,大多數(shù)毒物的毒性作用強(qiáng)度取決于作用部位，或受體部位的毒物濃度。但是，一種化學(xué)物質(zhì)由于染毒的途徑不同，其吸收系數(shù)和吸收率相差很大，因此在論述劑量時必須同時注明染毒途徑。,38,一、劑量,機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗中給予機(jī)體受試物的量（外劑量）； 化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）； 到達(dá)靶器官并與其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑

25、量),39,二、效應(yīng)和反應(yīng),效應(yīng)(effect)：是量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起的一個生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度可用計量單位來表示，例如毫克、單位等。反應(yīng)(response)：是質(zhì)反應(yīng)，指接觸某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，其觀察結(jié)果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示。

26、,40,三、劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系,劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship)： 劑量—量反應(yīng)關(guān)系 劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-response relationship)： 劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系即隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。如果某種外源化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)的

27、某種損害作用存在因果關(guān)系，則一定存在明確的劑量-效應(yīng)或劑量-反應(yīng)關(guān)系,,,41,劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點圖，可得到一條曲線。,42,劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線：反映了人體或?qū)嶒瀯游飳ν庠椿瘜W(xué)物毒作用易感性的分布，一般可呈現(xiàn)上升或下降的不同類型的曲線，劑量-效應(yīng)曲線主要有三種類型。（1）對數(shù)曲線（A）（2） S

28、 形曲線（B）（3）直線關(guān)系（C）（4） “U”形曲線（5）“全或無”反應(yīng),,,,,,劑量,效應(yīng)強(qiáng)度或反應(yīng)率,A,B,C,圖2劑量-效應(yīng)曲線的三種類型,43,,,,,44,實驗動物個體對外源化學(xué)物的易感性分布和劑量-反應(yīng)關(guān)系的模式圖個體易感性：A. 完全相同；B. 成正態(tài)分布；C. 成偏態(tài)分布,,45,劑量-效應(yīng)曲線及類型,把外源物接觸或給予的劑量作為橫坐標(biāo)（自變量），以生物體的毒性效應(yīng)位縱坐標(biāo)（因變量）作圖，即為劑量-效應(yīng)曲線

29、。如某些機(jī)體生理功能需要的外源物，如多種維生素、微量元素（鈷、硒、鉻）等，接觸或給予劑量與個體效應(yīng)間的關(guān)系呈“U”形曲線。,46,,圖1 個體接觸必需營養(yǎng)物或非必需營養(yǎng)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,47,劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換,對稱S型曲線的轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率換為概率單位作為縱坐標(biāo)、劑量為橫坐標(biāo)，即可變成直線。不對稱S型曲線：反應(yīng)率變換為概率單位、劑量變?yōu)閷?shù)劑量作橫坐標(biāo)，即可變成直線。,48,劑量反應(yīng)曲線轉(zhuǎn)換圖,如把使一半受試個體出現(xiàn)反應(yīng)的劑量

30、作為中位數(shù)劑量，并以此為準(zhǔn)劃分若干個標(biāo)準(zhǔn)差，則在其兩側(cè)1個、2個或3個標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。將各標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值均加上5(-3～+3變?yōu)?～8)即為概率單位。,49,確定劑量反應(yīng)關(guān)系的意義,更好地了解毒作用的性質(zhì)和特點便于選擇直線化方法，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理便于進(jìn)行內(nèi)插和外推,50,第三節(jié) 毒性參數(shù)和安全限值,,51,毒性上限參數(shù),致死劑量：①絕對致死量（LD100）②半數(shù)致死劑量或濃度（

31、LD50或LC50 ）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受劑量（MTD，LD0）,毒性下限參數(shù),（1）觀察到有害作用劑量（LOAEL）（2）有害作用閾（threshold）（3）未觀察到有害作用劑量（NOAEL） 非有害作用（1）最小有作用劑量（2）閾（threshold）（3）最大無作用劑量,52,1. 致死劑量或濃度( lethal dose),指在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常

32、按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。,2.半數(shù)致死劑量或濃度(median lethal dose，LD50或LC50)：,指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理計算得到的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小。,53,不同化學(xué)物半數(shù)致死量的比較,54,,LD50數(shù)值越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)，反之LD50數(shù)值越大，則毒性越低。,,,55,,絕對致死量或濃度(（absolute lethal dose，LD

33、100）: 指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(minimal lethal dose，MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(maximal tolerance dose， MTD，LD0或MTC，LC0)指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。,56,未觀察到的有害作用劑量(no observed advers

34、e effect level，NOAEL),未觀察到作用劑量（NOEL, no observed effect level)最大無作用劑量（maximal no-effect dose，MNED）又稱“無作用水平”在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的改變的最高劑量或濃度。 NOAEL<LOAEL,57,NOEL

35、是制定食品安全性風(fēng)險評估中最重要的基本參數(shù)，它得之于食品安全性評價程序所限定的動物毒性實驗。通過將對試驗動物進(jìn)行毒理學(xué)試驗獲得的NOEL數(shù)據(jù)外推到人，可計算出人每日的容許攝入量（Acceptable daily intake，ADI）。ADI實際上是人的最大無作用劑量。NOEL與LD50是食品安全性毒理學(xué)評價中最重要的兩個指標(biāo)。NOEL代表食品或化學(xué)物的長期遲發(fā)毒性，LD50代表急性毒性。,化學(xué)物的LD50與NOEL之間沒有必然

36、的聯(lián)系，例如有的致癌化學(xué)物的急性毒性可以很小。,58,,A、B兩外源化學(xué)物的LD50 相同，但其曲線斜率不同。A物質(zhì)的曲線斜率小，需要有較大的劑量變化才能引起明顯的死亡率改變；而B物質(zhì)的曲線斜率大，相對小的劑量變化即可引起明顯的死亡率改變。在較低劑量時，A物質(zhì)的危險性大，而在較高劑量時，B物質(zhì)的危險性較大。,59,,3個化學(xué)物有相同的LD50的劑量反應(yīng)曲線,,3個化學(xué)物有不同的LD50但相同NOEL的劑量反應(yīng)曲線,,3個化學(xué)物有不同的

37、LD50，NOEL的劑量反應(yīng)曲線,60,最小有作用劑量（minimal effect dose,MED）,觀察到的有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 最低毒劑量（ (lowest toxicity dose，LTD) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最低劑量或濃度，,61,閾劑

38、量（threshold level）,為一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即稍低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時效應(yīng)將發(fā)生。又稱最小有作用劑量就目前科學(xué)發(fā)展程度，對于某些化學(xué)物和某些毒效應(yīng)還不能證實存在閾劑量(如遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物)。 稍高于最大無作用劑量，閾劑量應(yīng)該在實驗測定的NOEL和LOEL之間。急性閾劑量 慢性閾劑量,62,毒作用帶,毒作用帶（toxic effect zon

39、e）是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。 急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。,63,毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸,毒作用帶,64,劑量與作用關(guān)系示意圖,最小有效量（閾

40、劑量）,致死量,最大有效量（極量）,最小致死量,最小中毒量,無效量,,,,65,第四節(jié) 安全限值（safe level）,安全限值動物試驗外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別)，利用數(shù)學(xué)模型。,依據(jù)化學(xué)因素與人體健康關(guān)系的研究成果，規(guī)定的能保證不致產(chǎn)生任何功能以及形態(tài)損害的化學(xué)物限值，或其有害效應(yīng)的危險度水平被人們所接受的容許限值(perm

41、issible level),66,安全限值,(1)每日容許攝入量(acceptable daily intake，ADI)是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以此量終生攝入無可測量的健康危險性(標(biāo)準(zhǔn)人為60kg)。,,例如某食品添加劑的動物未觀察到有害作用劑量(NOAEL)為5mg/kg，則此添加劑的人體ADI為5÷100=0.05 mg/kg。如果一般成人體重以60kg計，則此食品添加劑的成人最高攝入量每日不應(yīng)超過0.05

42、15;60=30mg/d·人。,67,某些食品添加劑的ADI與最大使用量,68,,(2)最高容許殘留量（maximum residue limit，MRL）,也稱最高殘留限量。是指允許在食物表面或內(nèi)部殘留的藥物或外源性化學(xué)物質(zhì)的最高含量（或濃度）。,,式中，食物系數(shù)：是指待定食物占食物總量的百分率。,69,安全限值,(3) 參考劑量(reference dose，RfD)和參考濃度(reference concentratio

43、n，RfC)，是指一種日平均劑量和估計值。參考劑量和參考濃度是美國環(huán)境保護(hù)局(EPA)對非致癌物質(zhì)進(jìn)行危險性評價提出的概念(4)最高容許濃度(maximal allowable concentration ,MAC): 系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。,70,不確定系數(shù)和安全系數(shù),安全系數(shù)(safety factor，SF): 是根據(jù)所得的最大無有害作用劑量(NOAEL)提出安全限值時，為

44、解決由動物實驗資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。安全系數(shù)一般采用100，據(jù)認(rèn)為安全系數(shù)100是為物種間差異(10)和個體間差異(10)兩個安全系數(shù)的乘積。不確定系數(shù)(UF)：為求得可耐受攝入量(TI)說明關(guān)鍵研究(pivotal study)的適宜性(可信性)，物種間外推，在人個體間變異，全部資料的適宜性(充分性)和毒性的性質(zhì)的各個因子的乘積。將臨界效應(yīng)(critica1 effect

45、)的NOAEL或LOAEL除以不確定系數(shù)即求得安全限值。,71,不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safety factor,SF),,不確定系數(shù)100倍,物種間差異10倍,個體間差異10倍,毒效學(xué)100.4（2.5）,毒動學(xué)100.6（4.0）,毒效學(xué)100.5（3.2）,毒動學(xué)100.5（3.2）,,,,,,,,圖2-5 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）,72,課程總結(jié)：,毒物、毒性和