毒理學完整版

1、毒理學概論Introduction to Toxicology,羅玲玲Tel: 13995000152Email: linglingluo1975@163.com,2,南京湯山中毒事件(9.14事件)：2002年9月13日晚11時許，南京市江寧 區(qū)湯山鎮(zhèn)經(jīng)營“菊紅”面食店的陳正平潛 入“正武”面食店，將所攜帶的劇毒鼠藥 “毒鼠強”投放到該店食品原料內 2002年9月14日造成395人因食用有毒食 品而中毒，經(jīng)醫(yī)院搶救無效死亡4

2、2人,3,參考書：1. 毒理學基礎 /金泰廙主編 --復旦大學出版社，2003年02月第1版2. 環(huán)境毒理學 /孟紫強 --中國環(huán)境科學出版社 20033. 王心如主編. 毒理學基礎. 第四版 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2003.8 4. 衛(wèi)生毒理學基礎 /張橋著.--人民衛(wèi)生出版社，2000年4月,4,第一講 緒論(Introduction),5,第一節(jié) 毒理學概述,6,毒理學(toxicology),研究外源化學物對生物體

3、損害作用 及其機制的科學。,不是有益作用(如營養(yǎng)作用、治療作用等)。,7,外源化學物 是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內呈現(xiàn)一定的生物學作用的一些化學物質，又稱為“外源生物活性物質”。,內源化學物 是指機體內原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。,8,現(xiàn)代毒理學(modern toxicology),是以毒物為工具，在實驗醫(yī)學和治 療學的基礎上，發(fā)展為

4、研究化學、 物理和生物因素對機體的損害作用、 生物學機制、危險度評價和危險度 管理的科學。,9,毒理學的兩個基本功能,檢測理化因素產(chǎn)生有 害作用的性質(危害性鑒定功能),評價在特殊暴露條件 下出現(xiàn)毒性的可能性(危險度評價功能),,,10,描述毒理學(descriptive toxicology)機制毒理學(mechanistic toxiicology)管理毒理學(regulatory toxiicology),毒理學

5、研究的三個主要研究領域：,11,直接研究的是毒性鑒定，以期為安 全性評價和危險度管理提供信息；還 可為化學物的毒作用機制研究提供重 要線索,一、描述毒理學,12,13,闡明化學物是如何產(chǎn)生毒作用的，為建 立敏感的預測試驗，安全性評價，設計 和生產(chǎn)安全性的化學物及化學性疾病的 診斷和治療提供依據(jù),二、機制毒理學,14,證實與人類直接相關的實驗動物中所觀 察到的損害(如癌癥、出生缺陷等) 有機磷 驗證與人類可能無關的發(fā)生于實驗動物 中的

6、有害效應 糖精 設計和生產(chǎn)較為安全的化學物以及合理 治療化學中毒和臨床疾病 反應停進一步加深對相關基礎學科的了解 河豚毒素,機制毒理學研究資料主要有以下四方面用途,15,根據(jù)描述和機制毒理學的研究資料進 行科學決策，協(xié)助政府部門制定相關法 規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確保 化學物、藥品和食品等進入市場足夠安 全，達到保護人民群眾身心健康的目的,三、管理毒理學,16,17,(一)、重大公共衛(wèi)生事件,1 國上海甲肝暴發(fā)2 國山西朔州

7、毒酒事件 3 國南京湯山中毒事件 4 中國河北自溝苯中毒事件5 日本O-157 事件 6 印度博帕爾災難 7 德法荷比二惡英事件 8 英國瘋牛病,18,上海甲肝暴發(fā),自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例 , 數(shù)日內成倍增長 , 截止到當年的 3 月 18 日 ,共發(fā)生 29230 例。,19,山西朔州毒酒事件,1998 年春節(jié)前 , 山西文水縣一不法分子

8、用甲醇勾兌散裝白酒 , 批發(fā)給外地個體戶。 從 1 月 26 日開始 , 先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。,20,南京湯山中毒事件,2002 年 9 月 14 日 , 南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥 “ 毒鼠強 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原料內 , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死亡 42 人。,21,河北白溝苯中毒事件,2002 年初 , 在河北省高碑店市

9、白溝鎮(zhèn)箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務工者, 陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀 , 并有 6 人相繼死亡, 后經(jīng)衛(wèi)生部門調查確定為苯中毒事件 。,22,日本 O-157 事件,日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月從日本多所小學發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為 “O-157” 大腸桿菌以來 , 日本全國至當年 8 月患者 已達 9000 多人。其中 7 人死亡 , 數(shù)百人住院治療 。,23,印度博帕爾災難,1984 年 12 月 3

10、日 , 美國的跨國公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開辦的一家農(nóng)藥廠 , 發(fā)生了一起嚴重的毒氣泄漏事故,給當?shù)鼐用駧砭薮?的災難。據(jù)報道 , 共有3600多人死于 這次事故。,24,德法荷比二惡英事件,1999年，比利時、荷蘭、法國、德國相繼發(fā)生因二惡英污染導致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二惡英事件使當年比利時損失超過 10 億歐元。,25,英國瘋牛病,瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會出現(xiàn)海綿狀空洞，

11、導致記憶喪失，身體功能失調，最終神經(jīng)錯亂甚至死亡。 1997年，英國科學家曾經(jīng)預計，在最糟糕的情況下，可能會有1000萬人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預計數(shù)字降為5萬人。 2000年7月，在英國有超過34 000個牧場的 17 萬多頭牛感染了瘋牛病。,26,嚴重的環(huán)境污染導致眾多中毒事件發(fā)生,27,西安降生的這只小豬有兩張嘴和3只眼,這條雙頭蛇已經(jīng)7歲半。它與其他雙頭動物不同，它的兩張嘴連接的是同一個胃。

12、通常，雙頭蛇的存活期不會超過幾個月。而動物學專家估計，這條蛇還能再活10年至15年。,28,法醫(yī)毒理學(forensic toxicology) 藥物毒理學(drug toxicology)環(huán)境毒理學(environmental toxicology) 職業(yè)毒理學(occupational toxicology),毒理學研究的其他領域,29,環(huán)境毒理學,定義：是研究環(huán)境污染物，特別是化學污染物對生物有機體，尤其是對人體的損害作用及

13、其機理的科學。環(huán)境毒理學屬于環(huán)境科學的范疇，也是生命科學和毒理學的分支學科。,,30,環(huán)境毒理學的研究對象,各種生物特別是對人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性、化學性及生物性污染物，其中以環(huán)境化學物為主要研究對象。,,31,環(huán)境毒理學的研究任務,機理研究，探索早期檢測指標與生物標志物，為制定環(huán)境衛(wèi)生標準和有效防治環(huán)境污染對人體健康的危害提供理論依據(jù)；研究損害作用及其機理、早期損害指標及防治理論和措施；保護包括人類在內的各種

14、生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展。,,32,環(huán)境毒理學研究方法,體內實驗法(in vivo test):多用于檢測外源化學物的一般毒性。急性毒性試驗亞急性毒性試驗 亞慢性毒性試驗慢性毒性試驗,,33,環(huán)境毒理學研究方法,體外實驗法(in vitro test)：利用游離器官、培養(yǎng)細胞或細胞器進行 毒理學研究，多用于對機體急性毒作 用的初步篩選，作用機制和代謝轉化 過程的深入研究。,,34,動物試驗,體內試驗,體外試驗,一般毒性試驗,

15、特殊毒性試驗,微生物試驗,哺乳動物試驗,急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性,致突變致癌致畸,致突變,器官水平組織水平細胞水平亞細胞水平分子水平,,,,,,,,,,,35,環(huán)境毒理學研究方法,人體觀察(Human Toxicology)臨床毒理學 通過中毒事故的處理和治療人體志愿者試驗：低濃度、短時間、輕度、可逆,36,環(huán)境毒理學研究方法,流行病學研究(Epidemiological Study)描述

16、性流行病學調查：提出病因假 設、已知病因了解嚴重程度 分析性流行病學調查：驗證假設， 確定因果關系,37,萌芽 5000前(3000-2000 B.C) 有文字記載約3500年歷史1500 B.C古埃及醫(yī)書中已記載Pb(鉛)、Cu(銅)、 As(砷)等有毒物質 我國明朝初的《本草綱目》等也記載了 有關毒物。如砒石、鉤吻、烏頭、番木鱉等,毒理學簡史,一、古代與中世紀毒理學,38,主要反映在兩個方面1.在實踐中逐漸積累了用天然毒物

17、治 療疾病和解救中毒的經(jīng)驗2.被識別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被 用于狩獵、戰(zhàn)爭沖突和謀殺,毒理學簡史,一、古代與中世紀毒理學,毒芹,木著,39,產(chǎn)業(yè)革命前由于社會上中毒、誤服——法醫(yī)毒理學化學藥物的合成——藥物毒理學毒理學試驗研究始于16世紀，由Paracelsus 奠定基礎 產(chǎn)業(yè)革命后(19世紀) 職業(yè)中毒——工業(yè)毒理學,毒理學簡史,二、啟蒙時代毒理學,40,瑞典科學家Paracelsus對毒理學理論的主要貢獻 提出了毒物

18、是化學物的概念檢測生物體對化學物的反應需進行實 驗觀察和研究應注意區(qū)別治療作用和毒性作用 治療作用和毒性作用同是化學物的特 性，兩者有時難以區(qū)分,毒理學簡史,二、啟蒙時代毒理學,41,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substa

19、nce is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.Paracelsus(1493-1548) 所有物質都是毒物，沒有不是毒物的 物質，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物 物質本身不是毒物，主要是劑量才使一 個物質變成毒物。,毒理學簡史,二、啟蒙時代毒理學,42,毒物分析方法的早期發(fā)展Marsh,1836,提出了測砷方法Reinsh,1

20、841,提出分離和測定汞和砷的方法Mi Scherlich,1855,檢出和鑒定磷毒作用機理的早期研究F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根堿、番木堿的作用機理C.Bernard,1850,發(fā)現(xiàn)一氧化碳與血紅蛋白結合，發(fā)現(xiàn)了箭毒的作用部位解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應用R.A.Petera,1945,發(fā)現(xiàn)BAL是砷的特效解毒劑陳克恢,1934,提出亞硝酸鹽及硫代硫酸鈉聯(lián)用作為氰化物的解毒劑C.Voegthin,1924

21、,提出砷及其他一些重金屬對SH基作用的機理P.Miiler,1944,發(fā)明DDT等有機氯殺蟲劑G.Schader,1952,合成有機磷化合物,毒理學簡史,近代毒理學簡介,43,發(fā)展至今約100年，其具有以下特點研究范圍不斷擴大，合同研究機構應 運而生研究內容不斷深入，并取得了一些突 破性進展在宏觀管理和立法方面的作用日益重 要，危險度評定開始成為現(xiàn)代毒理學 研究的主要目的和產(chǎn)物趨于早期參與新產(chǎn)品開發(fā)，與經(jīng)濟發(fā) 展的關系更加密

22、切學術隊伍不斷壯大，國際間學術交流 不斷發(fā)展,毒理學簡史,三、現(xiàn)代毒理學,44,按研究對象分 昆蟲毒理學獸醫(yī)毒理學 人體毒理學 植物毒理學,毒理學展望,1. 從高度綜合到高度分化,按研究領域分藥物毒理學環(huán)境毒理學食品毒理學工業(yè)毒理學 臨床毒理學 法醫(yī)毒理學 分析毒理學 軍事毒理學 管理毒理學,45,藥物毒理學之藥害事件,1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應停； 治療妊娠嘔吐；

23、時間: 1957年上市；國家: 德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強新藥臨床前藥物毒理學評價。,46,,,47,,,48,藥物毒理學之藥害事件,２、乙烯雌酚與少女陰道癌? 藥物：乙烯雌酚； ? 治療：患者母親，保胎；? 美國，1966-69年；? 危害：少女陰道癌（8-25歲）；? 遲發(fā)性毒性作用。,49,藥物毒理學之藥害事件,3、磺胺酏劑與腎臟損害? 藥物：二甘醇的磺胺酏劑；?

24、 治療：感染性疾??；? 美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批　　　　　準，采用二甘醇代替酒精；? 危害；腎功能衰竭；,50,藥物毒理學之藥害事件,4、拜斯停與橫紋肌溶解癥? 藥品名：西立伐他汀鈉片 ? 治療：高脂/膽固醇血癥；? 德國拜爾公司，1997年上市；我國2000年4月進口；? 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；? FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,51,藥物毒理學之藥害事件,5

25、、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中? 藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA;? 鼻塞；? 含于多種感冒藥中（當時的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）；? 危害：出血性腦卒中；? FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。,52,藥物毒理學之藥害事件,6、氨基糖苷類抗生素與耳聾　? 藥物：慶大霉素，卡那霉素；? 治療：感染性疾??；? 危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，約100萬。,

26、53,按靶器官分肝臟毒理學腎臟毒理學神經(jīng)毒理學生殖毒理學免疫毒理學血液毒理學皮膚毒理學……,毒理學展望,1. 從高度綜合到高度分化,按機制研究分細胞毒理學遺傳毒理學膜毒理學生化毒理學分子毒理學,54,第一個“R”是替代試驗(Replacement)， 即利用簡單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細菌，哺乳 動物和人的組織、細胞以及特殊的動物器官 或非生物構建體系等方法取代動物試驗 第二個 “ R” 是減少動物的使用數(shù)量 (R

27、eduction)，在保證實驗質量的前提下，選 擇合適動物和方法，改進實驗設計，減少動 物用量第三個“R”是精化和改良技術(Refinement)， 盡量減輕實驗過程對動物造成不必要的痛苦和傷害第四個“R”責任(Responsibility)，主要是增 強人們的倫理觀念，不僅對動物負責，更 要對人類負責，保證各類產(chǎn)品進入市場后， 在正常和可預見的使用條件下對消費者無傷害,毒理學展望,2.毒理學方法的替代與更新(3R原則 ),55,應

28、用基因組學、蛋白質組學的原理和技術 為建立高通量毒性檢測，有害因素鑒定方 法提供了技術支特 毒理基因組學生物標志物：發(fā)展個體的危險度評價 轉基因生物的應用,毒理學展望,3. 新技術新方法的應用,56,危險度評價程序的四個步驟 危害性認識 劑量-反應關系評價 接觸評定即明確人群接觸特定化學物總量，并闡明接觸特征危險度特征分析,毒理學展望,4. 危險度評價和危險度管理,57,人類基因組計劃(HGP,1990) 環(huán)境基因組計劃

29、(EGP,1998)毒理基因組學(Toxicogenomics,2000)系統(tǒng)毒理學(Systems toxicology,2002)表基因組學( Epigenomcs,2003),毒理學展望,5. 系統(tǒng)毒理學,通俗而言，系統(tǒng)毒理學是將毒理基因組學，傳統(tǒng)毒理學和生物信息學融合在一起而形成的一個體系，系統(tǒng)毒理學不僅要收集細胞成分信息，而且要了解這些成分對毒物 應答的對應信息，因此，必需進行系統(tǒng)的結構生物學“應激測試”以獲取生物體對該

30、應激的適應、生存或死亡等方面的資料。,58,化學品安全管理的基本模式,59,化學品管理的組織機構,國際：IPCS(International Program on Chemical Safety), OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development), IFCS(Inter-governmental Forum on

31、Chemical Safety), IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals)美國：FDA—食品，藥品和化妝品 EPA—農(nóng)藥和環(huán)境化學物 OSHA—工業(yè)化學物中國：衛(wèi)生部—食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑 藥品監(jiān)督管理局—藥品 農(nóng)業(yè)部—農(nóng)藥、

32、獸藥 國家環(huán)?？偩帧h(huán)境化學品 公安部—爆炸品,60,某些日?；顒雍妥匀皇录墓烙嬑ｋU度 ,活動內容 危險度*吸煙(每天10支) 1/400全部事故 1/2000開車(16000公里/年)

33、 1/5000全部交通事故 1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動 1/30000自然災害 1/50000雷擊

34、1/1000000*危險度以一年內個體發(fā)生死亡的概率表示,61,危險度評價 ----基本概念,危險度安全性；安全性與危險度的區(qū)別可接受危險度實際安全劑量危險度評價,62,危險度評價 ----基本程序,危害認定劑量-反應關系評價接觸評定危險度特征分析,63,安全性評價,現(xiàn)有的較具代表性的安全性評價程序《食品安全性毒理學評價程序》《農(nóng)藥毒性試驗方法暫

35、行規(guī)定》《化妝品安全性毒理學評價程序和方法》《中華人民共和國藥品管理法》《化學危險品安全管理條例》,64,毒理學安全性評價程序,毒理學試驗前的準備工作不同階段的毒理學試驗項目 第一階段----急性毒性試驗和局部毒性試驗 第二階段----蓄積試驗和致突變試驗 第三階段----亞慢性毒性試驗、生殖與發(fā)育毒性試驗和代謝試驗 第四階段----慢性毒性試驗和致癌試驗人群接觸資料,65,第二章 環(huán)境化學物的

36、生物轉動與生物轉化第一節(jié) 生物轉運,一 生物膜的結構與功能質膜：包圍在細胞外的膜稱為細胞膜。細胞核和各種細胞器外面也包圍有膜。質膜和各種細胞器的膜結構統(tǒng)稱為生物膜。,66,１、生物膜系統(tǒng)的概念,,67,２、各種生物膜在結構上的聯(lián)系,細胞內的各種膜在結構上存在著直接或間接的聯(lián)系。,68,高爾基體膜的厚度和化學成分介于內質網(wǎng)膜與細胞膜之間。在活細胞中，這三種膜可以互相轉變。,69,內質網(wǎng)以類似于“出芽”的形式形成具有膜的小泡，小泡

37、離開內質網(wǎng)，移動到高爾基體與高爾基體融合，成為高爾基體的一部分。　　高爾基體又以“出芽”方式形成小泡，移動到細胞膜與細胞膜融合，成為細胞膜的一部分。,細胞內的生物膜在結構上具有一定的連續(xù)性。,70,３、各種生物膜在功能上的聯(lián)系,3分鐘后標記的氨基酸出現(xiàn)在附有核糖體的內質網(wǎng)中。,科學家用３Ｈ標記亮氨酸供給豚鼠的胰腺細胞以合成蛋白質。,17分鐘后，標記的氨基酸出現(xiàn)在高爾基體中。,117分鐘后，標記的氨基酸出現(xiàn)在細胞膜內運輸?shù)鞍踪|的小泡及細

38、胞外的分泌物中。,71,科學家的實驗表明，腺體細胞在核糖體上合成的分泌蛋白，首先進入內質網(wǎng)腔內，加工形成比較成熟的蛋白質。然后內質網(wǎng)以出芽方式形成具膜的小泡將它運輸?shù)礁郀柣w進行進一步的加工。經(jīng)高爾基體加工成熟的蛋白質再形成分泌小泡，通過細胞膜排出細胞外面。在這個過程中，內質網(wǎng)膜可通過小泡轉化成高爾基體膜，高爾基體膜又可通過分泌小泡形成細胞膜。,,72,在蛋白質的合成、運輸與分泌過程中還需要能量，這些能量主要是由線粒體通過有氧呼吸合成的

39、ATP提供的。線粒體的內膜上有進行有氧呼吸所需的各種酶。 由此可見，細胞內的各種生物膜不但在結構上互相連系，在功能上也是既有分工又相互聯(lián)系的。各種生物膜的分工合作、相互配合是細胞生命活動協(xié)調進行的結構與功能的基礎。,,73,４、生物膜的功能,細胞的生物膜系統(tǒng)最少有以下三方面的功能：　№1：使細胞具有一個相對穩(wěn)定的內部環(huán)境。在物質的運輸與交換及信息傳遞中起決定性作用?！　?：增大膜的面積，供酶、核糖體等附著在上面。使各種化學反應有

40、序進行。　№3：將細胞分隔成許多小區(qū)室，使各種化學反應能同時進行而不互相干擾。,74,1972年在新的實驗證據(jù)的基礎上提出細胞膜的流動鑲嵌模型,75,流動鑲嵌模型,76,流動鑲嵌模型的基本內容,磷脂雙分子層構成了膜的基本支架，這個支架不是靜止的。磷脂上分子層是輕油般的流體，具有流動性。脂質分子親水的頭部向著膜的表面，疏水的尾部向著膜的中央。蛋白質分子有的鑲嵌在磷脂雙分子層表面，有的部分或全部嵌入磷脂雙分子層中，有的橫跨整個磷脂雙分子

41、層。大多數(shù)蛋白質是可以運動的。,77,二　環(huán)境化學物通過生物膜的方式,被動轉運：生物膜對物質的轉運不起主動作用如簡單擴散、濾過作用等。特殊轉運：生物膜對物質的轉運起主動作用，如易化擴散、主動轉運、吞噬作用和胞飲作用等。,78,,,79,簡單擴散,生物膜兩側的化學物分子從濃度高的一側向濃度低的一側擴散(順濃度梯度)。 大多數(shù)影響因素： 生物膜兩側化學物的濃度梯度：正相關 脂/水分配系數(shù)： 化學物質的解離度

42、和體液的PH值：,80,濾 過,環(huán)境化學物透過生物膜上的親水性孔道的過程,81,特殊轉運,主動轉運：化學物伴隨能量的消耗由低濃度處透過生物膜向高濃度處轉運的過程。 特點：需要載體參加；逆濃度梯度進行，需要消耗能量；載體具選擇性并有一定容量；可出現(xiàn)競爭性抑制。易化擴散：不易溶于脂質的化學物，利用載體由高濃度處向低濃度處轉運的過程。 特點：順濃度梯度進行；需要載體；不需能量。 吞噬和胞飲：,82,三、吸收,環(huán)

43、境化學物經(jīng)各種途徑通過機體的生物膜而進入血液的過程。經(jīng)消化道吸收經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收注射（經(jīng)血液吸收）,83,四、分布與貯存,分布：環(huán)境化學物被吸收進入血液和體液后，隨血液和淋巴液的流動分散到全身各組織器官的過程。血腦屏障胎盤屏障血眼屏障血睪屏障,84,（二）化學的貯存,血漿蛋白肝、腎脂肪組織骨骼組織,85,五、排泄,環(huán)境化學物及其代謝產(chǎn)物由體內向體外轉運的過程。經(jīng)腎隨尿液排出經(jīng)膽汁通過腸道隨糞排出隨各種分

44、泌液排出其它排泄途徑,86,第三節(jié) 生物轉化,環(huán)境化學物在生物體內經(jīng)過一系列生物化學變化并形成其衍生物的過程。生物轉化的反應類型：氧化、還原反應、水解反應、結合反應、影響生物轉化的因素： 物種差異和個體差異 飲食營養(yǎng)狀況 年齡、性別等生理因素 代謝飽和狀態(tài) 代謝酶的抑制和誘導,87,第三章 環(huán)境化學物的毒性作用及其影響因素第一節(jié) 毒性作用,一 基本概念（一）毒物：指在一定條件下，

45、較小劑量就能引起機體功能性或品質性損傷的化學物質。（二）毒性：指一種物質能引起機體損害的性質和能力。在同等的劑量，對生物體損害能力越大的化學物質，其毒性就越？；相對于同一損害指標，需要劑量越小的化學物質，其毒性就越？。,88,第一節(jié) 毒性作用,（三）中毒：指機體受到某種化學物質的作用而產(chǎn)生功能性或器質性的病變。急性、亞慢性、慢性（四）危險度：也稱危險性或風險度，指在一定暴露條件下化學物導致機體產(chǎn)生某種不良疚的概率，即是指某種物質

46、在具體的接觸條件下對機體造成損害可能性的定量估計。危害性：意義與危險度相似，但缺乏定量概念，未考慮機體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學物對機體產(chǎn)生危害的可能性。,89,第一節(jié) 毒性作用,（五） 劑量：表示毒物的量。有多種表示方式?！⊥鈩┝浚褐笝C體接觸化學物質的量或在實驗中給機體受試物的量。（mg/kg,mg/cm2)　內劑量：被吸收入血的量。,90,第一節(jié) 毒性作用,1 致死劑量或濃度(LD or LC)：一次染毒后引起受

47、試動物死亡的劑量或濃度。①絕對致死劑量或濃度(LD100 or LC 100）：指化學物質引起受試動物全部死亡所需要的最低劑量或濃度。②半數(shù)致死劑量或濃度(LD50 or LC 50 )：指化學物質引起一半受試動物出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。,91,第一節(jié) 毒性作用,③最小致死劑量或濃度(MLD，MLC)：能使一群動物中僅有個別死亡的最高劑量或濃度。④最大耐受劑量或濃度(MTD，MTC，LD0，LC0)：能使一群動物雖

48、然發(fā)生嚴重中毒，但全部存活無一死亡的最高劑量或濃度。,92,第一節(jié) 毒性作用,2最小有作用劑量(MEL)：又稱閾劑量，能使機體發(fā)生某種異常變化所需的最小劑量，即能使機體開始出現(xiàn)毒性反應的最低劑量。3最大無作用劑量(ED0)： 指化學物質在一定時間內，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,93,第一節(jié) 毒性作用,（六）效應和反應1 效應：指一定劑量的外源化學物與機體接觸后

49、所引起的機體的生物學變化。（個體）2 反應：是接觸一定劑量化學物質后，表現(xiàn)一定程度某種效應的個體在一個群體中所占的比例。(群體),94,第一節(jié) 毒性作用,3 劑量—效應關系和劑量—反應關系 分別表示不同劑量在個體或群體中表現(xiàn)出來的關系(量效應大小之間的關系 ，以及不同劑量與質效應發(fā)生率之間的關系),95,第一節(jié) 毒性作用,劑量-效應關系和劑量-反應關系曲線,96,第一節(jié) 毒性作用,二 毒性作用的類型（一）局部毒性作用和

50、全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應：指機體對環(huán)境化學物產(chǎn)生的一種有害免疫介導反應，又稱過敏性瓜。（五）特異體質反應：指遺傳所決定的特異體質對某種化學物的異常反應，又稱特發(fā)性反應。,97,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型　協(xié)同作用：指兩種或兩種以上化學污染物同時或數(shù)分鐘內先后與機體接觸，其對機體產(chǎn)生的生物學作用強度遠遠超過它們分別單獨與機體接觸時所產(chǎn)

51、生的生物學作用的總和?！∠嗉幼饔茫褐付喾N化學污染物混合所產(chǎn)生的生物學作用強度等于?化學污染分別產(chǎn)生的作用強度的總和。,98,第一節(jié) 毒性作用,獨立作用：指多種化學污染物各自對機體產(chǎn)生毒性作用的機理不同，互不影響。　拮抗作用：是兩種或兩種以上的化學污染物同時或數(shù)分鐘內先后輸入機體，其中一種化學污染物可干擾另一化學污染物原有的生物學作用，使其減弱，或兩種化學污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強度低于兩種化學污染物任何一種單

52、獨輸入機體的強度。,99,第一節(jié) 毒性作用,增強作用：一種環(huán)境化學物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學物的毒性增強，這種作稱為增強作用或增效作用。（二）聯(lián)合作用類型的評定1 聯(lián)合作用系數(shù)法2 等效應線圖法,100,第一節(jié) 毒性作用,四 毒性作用的機理一、直接損傷作用 二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用三、干擾易興奮細胞膜的功能四、干擾細胞能量的產(chǎn)生五、與生物大分子結合：蛋白質、核酸、脂質

53、六、膜自由基損傷七、細胞內鈣穩(wěn)態(tài)失調八、選擇性細胞死亡九、體細胞非致死性遺傳改變十、誘發(fā)凋亡(程序性死亡),101,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,一 環(huán)境化學物的結構與性質（一）結構與毒性1 同系物的碳原子數(shù)2 烴基3 分子飽和度4 鹵素取代5 羥基6 酸基和酯基7胺基8構型9 有機磷化合物的結構,102,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,（二） 物理性質與毒性1 脂/水分配系數(shù)2 電離度3 撥發(fā)度和蒸氣壓4

54、 分散度5 純度,103,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,二 機體（宿主）狀況（一）種屬和個體差異（二）性別與激素（三）年齡（四）營養(yǎng)與健康（五）生物節(jié)律,104,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,三 接觸條件（一）接觸途徑（二）溶劑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸1,105,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,四 環(huán)境因素1 氣溫2 氣濕3 氣壓,106,第四章 環(huán)境化學物的一般毒性及其評價第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗

55、基礎,一 實驗動物選擇實驗動物：指經(jīng)人工培育，對其攜帶微生物實行控制，遺傳背景明確，來源清楚，可用于科學研究的動物。（一）物種選擇基本原則：對外源化學物的毒性反應及代謝特點與人類接近的物種；自然壽命不太長的物種；易于飼養(yǎng)和實驗操作的物種；經(jīng)濟并易于獲得的物種。,107,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,,108,,,109,,,110,,,111,,,112,,,113,,,114,,豚鼠：特點是毛短而光滑，生長快，抗病力

56、強，繁殖性能好。廣泛用于藥物學、傳染病學、免疫學、營養(yǎng)學、耳科學等各項醫(yī)學及生物學的研究中。,115,,C57BL/6J小鼠：黑色，對放射物質耐受性強，但照射后肝癌發(fā)生率高。眼畸形，對結核桿菌有耐受性嗜酒精性高，是腫瘤學、生理學、遺傳學研究常用品系。,116,,SD大鼠：白色，產(chǎn)仔多，生長發(fā)育較Wistar大鼠為快，對疾病的抵抗力尤以呼吸道疾病的抵抗力強。自發(fā)腫瘤發(fā)生率較低，對性激素感受性高。,117,,Lewise大鼠：近交系大鼠，白

57、化，對誘發(fā)自身免疫心肌炎高度敏感，可誘發(fā)過敏性腦脊髓炎、過敏性關節(jié)炎和自身免疫復合物血管球性腎炎等立刻移植多種腫瘤，高脂肪食物容易引起肥胖癥。,118,,BALB/c小鼠：對致癌因子敏感，對放射性照射極為敏感。生產(chǎn)性能良好，繁殖期長，廣泛應用于腫瘤學、生理學、免疫學、核醫(yī)學和單克隆抗體等研究。,119,,BN大鼠：近交系大鼠，棕色，對實驗過敏性腦脊髓炎有抗力。對自家免疫性復合性腎小球腎炎也具抗力。平均31月齡大鼠心內膜疾病的發(fā)生率為7%

58、，先天性高血壓為30%。,120,,長爪沙鼠：被毛棕灰色，對許多需氧及厭氧菌敏感，對多種病毒、寄生蟲等敏感，也常用于腦神經(jīng)病、內分泌學、代謝病、腫瘤學等方面的研究。,121,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,（二）品系選擇品系：指用計劃交配的方法獲得的起源于共同祖先的一群動物。同一品系的動物具有共同的遺傳來源、相似的外貌特征、獨特的生物學特性、穩(wěn)定的遺傳性能,122,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,品系的選擇品系:指用計劃交配的

59、方法獲得的起源于共同祖先的一群動物。近交系動物：指采用連續(xù)20代以上兄妹交配或親子交配而培育的純品系動物。基因純合度98.6%~99.8%適用于涉及組織或腫瘤移植的實驗.津白Ⅰ、津白Ⅱ、615、BALB/c、C3H小鼠,123,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,突變系動物：動物在生長繁殖過程中，通過自然突變或人工定向突變的方法，使其某基因發(fā)生突變并喪失原有的正常功能，該突變基因可以世代相傳并保持遺傳基因特性的品系動物。無胸腺裸

60、鼠：免疫系統(tǒng)缺陷可接受人類多種癌細胞移植。免疫毒理學、化學致癌作用等研究領域,124,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,雜交群動物：指兩個不同近交系之間有目的地進行交配所產(chǎn)生的第一代動物，即雜交第一代動物。具兩系雙親所有的遺傳特性，雜合程度一致，個體差異小；具備雜交優(yōu)勢，生命力強，無近親衰退現(xiàn)象。不能繼續(xù)繁殖育種，因在子二代會發(fā)生遺傳性狀分離。,125,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,封閉群動物：指在5年以上不從外部引進新血緣，

61、僅由同一品系的動物在固定場所保存繁殖的動物群。具有一定程度的遺傳學差異昆明種小鼠、NIH小鼠、LACA小鼠、SD大鼠、青紫藍兔、新西蘭兔等均屬封閉群動物。,126,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,微生物控制的選擇無菌動物GF：指體內外均無任何微生物和寄生蟲的動物。是經(jīng)人工剖腹產(chǎn)凈化培育。悉生動物GN：已知菌動物，指體內帶有已知微生物的動物。經(jīng)人工有計劃地將已知菌投入動物體內。,127,第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎,無特定

62、病原體動物SPF：指體內無特定的微生物和寄生蟲存在的動物。來源于GF和GN，飼養(yǎng)于封閉的系統(tǒng)中。SPF已成為國際上進行毒理學試驗的標準實驗動物。清潔動物CL：即最低限度疾病動物，動物體內外不攜帶人畜共患疾病的病原體或動物傳染病病原體。飼養(yǎng)于半屏蔽系統(tǒng)。,128,第五章 環(huán)境化學物的特殊毒性及其評價,環(huán)境污染物毒性的評價方法 1、一般毒性評價（1）急性毒性評價（2）亞慢性毒性和慢性毒性評價（3）蓄積性評價2、特殊毒性評

63、價（1）致突變試驗（2）致畸試驗（3）致癌試驗,129,第一節(jié) 環(huán)境化學物的致突變性及其評價,遺傳：生物物種可以通過各種繁殖方式來保證世代間生命的延續(xù)，這個過程稱遺傳。是保持生物種族特性的根本。變異：生物個體間的差異——生物進化的保證突變：遺傳物質發(fā)生的可改變生殖細胞或體細胞中的遺傳信息并產(chǎn)生新的表型效應的變化?？蛇z傳的變異。,130,,,1、遺傳的物質基礎,,,,,,,,,,,131,,,細胞染色體DNA,132,

64、,,DNA的復制——傳代的基礎,133,,,從DNA到 蛋白質,DNA,前體RNA,mRNA,多肽鏈,,表現(xiàn)性狀的基礎,轉錄——翻譯,134,,,三聯(lián)密碼,135,,,基因的概念,基因是一段有功能的DNA（RNA）片段 基因位于染色體上 基因決定生物 性狀、發(fā)育、 代謝和免疫 狀態(tài)等,136,,,等位基因,等位基因 位于同源染色體同一位置的基因 等位基因決定生物體的某一性狀 在一般情況下，一個基因只有兩種等位形

65、式。其中一個起決定作用， 為顯性；另一個為隱性。 復等位基因：有3種或更多種等位形式。但是在每個個體最多只能有兩種形式。例如：A, B, O血型的多等位基因.,137,,,遺傳的染色體基礎,（1）在體細胞中，染色體成對出現(xiàn)，遺傳基因也成對出現(xiàn)（等位基因）；（2）在配子中，每對同源染色體只剩一條，等位基因只有一個；（3）成對同源染色體中一條來自于父本，一條來自于母本，同一對等位基因中亦有一個來自于父本，一個來自于母本；,138,,

66、（4）染色體能夠復制，代代相傳；（5）同源染色體在減數(shù)分裂時發(fā)生分離，等位基因在形成配子時亦發(fā)生分離；（6）非同源染色體在減數(shù)分裂時自由進入子細胞，非等位基因在形成配子時則獨立進行分配；（7）單倍染色體的配子通過受精恢復為二倍體合子。,139,,,性別決定,性染色體決定性別,ＸＹ型： 雌：XX; 雄:XY雄性有兩個異型性染色體。 人類，哺乳動物，果蠅等；ＺＷ型：雌：ZW; 雄: ZZ

67、雌性有兩個異型性染色體 鳥類，蝴蝶等；ＸＯ型: 雄性只有Ｘ染色體， 蝗蟲：雄性是１６＋Ｘ， 雌性是 1６＋ＸＸ。,140,,,單倍體決定性別,蜜蜂: 雄性為單倍體(n),由未受精卵發(fā)育而來, 無父親; 雌性為二倍體(2n),由受精卵發(fā)育而來,141,,,環(huán)境決定:,珊瑚島魚: 在30-4

68、0條左右的群體中,只有一條為雄性,當雄性死后,由一條強壯的雌性轉變?yōu)樾坌?,142,,,基因決定性別:,玉米雌雄同株 雌花序由Ba基因控制; 雄花序由Ts基因控制;,143,變異與突變,致突變作用：某些物質引起生物體的遺傳物質發(fā)生基因結構改變的作用，稱致突變作用，即突變的發(fā)生及其過程。致突變物：具有引起生物體的遺傳物質發(fā)生基因結構變化的物質，即能夠引起突變的物質。,144,突變,突變分為自發(fā)突變和誘發(fā)