藥物毒理學(xué)總論

1、第一章 總論,掌握：藥物毒理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)。,熟悉：藥物毒性的類別。,了解：藥物毒性作用的機(jī)制。,學(xué)習(xí)要求,一、藥物毒理學(xué)的發(fā)展史,（一）古代藥物毒理學(xué),（二）近代藥物毒理學(xué),（三）現(xiàn)代藥物毒理學(xué),（一）古代藥物毒理學(xué),觀察并記錄,（二）近代藥物毒理學(xué),著名的瑞士毒理學(xué)家Paracelsus西班牙醫(yī)生Orfila實驗生理學(xué)家Magendie1934年我國的要理學(xué)家陳克恢,（三）現(xiàn)代藥物毒理學(xué),20世紀(jì)50年代70—80年代1

2、975年管理毒理學(xué)應(yīng)運而生,二、藥物毒理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù),（一）藥物毒理學(xué)的定義,（二）藥物毒理學(xué)的研究內(nèi)容,（一）藥物毒理學(xué)的定義,藥物毒理學(xué)（drug toxicology)：是研究藥物對生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。 研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時也研究對機(jī)體有害作用的發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果及危險因素的科學(xué)。 包括新藥臨床前安全

3、性評價，臨床試驗及臨床合理用藥等方面。,有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（target site)：靶組織（target tissue）：靶器官（target organ)：直接的毒性作用：間接的毒性作用：,有關(guān)定義,三、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù),,1、描述性毒理學(xué)考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布

4、蓄積；毒性作用的量效試驗）。2、機(jī)制毒理學(xué)通過實驗，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機(jī)制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué),藥物毒理學(xué)的基本目的：? 認(rèn)識并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；? 以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。,藥物毒理學(xué)的任務(wù)：包括臨床毒理學(xué)、新藥臨床試驗、藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)。,四、藥物毒性作用類別,毒物（人工

5、制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類方法： 靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)） 用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑） 來源（動物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突變） 作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）,,,量反應(yīng),? 量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。? 量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。? S型曲線：

6、 藥物濃度對數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖； 中段斜率陡→毒性效應(yīng)劇烈； 中段斜率平坦→毒性效應(yīng)緩和；,,質(zhì)反應(yīng),? 質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。? 毒性效應(yīng)的強弱以陽性率表示；? S型曲線：對數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量 。,,半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的

7、動物或?qū)嶒灅?biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的動物死亡的濃度或劑量。,治療指數(shù)：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 藥物實驗動物的LD50和 ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeutic index, TI），用以表示藥物的安全性。,,

8、,? 有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以TI評價藥物的安全性并不可靠。? 安全范圍（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之間的距離。值越大越安全。,安全范圍,,六、藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng) （adverse reaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、

9、致突變性；,,毒性作用: 是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。 在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。 變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用。,,藥源性疾病: drug induced disease 少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。 如：慶達(dá)霉素引起的神經(jīng)

10、性耳聾， 肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。,藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng),副反應(yīng),后遺效應(yīng),停藥反應(yīng),毒性反應(yīng),變態(tài)反應(yīng),特異質(zhì)反應(yīng),,毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,,,,,,藥源性疾病,,藥物不良反應(yīng) （ADR） ： 　　（adverse drug reactions,簡稱ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng) 。,不良反應(yīng)/副作用/毒性反應(yīng) /毒性

11、作用,一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（side effect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。,副作用,毒性反應(yīng)： 在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。藥物引致的毒性反應(yīng)

12、所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。毒性作用：包括毒性反應(yīng)和其他幾種反應(yīng)。,? 在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。? 例：利福平? 一般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。,（一）毒性反應(yīng) (toxic reaction ),從藥理毒理學(xué)的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：,毒性作用,? 急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)? 慢性毒性損害：肝、腎、骨

13、髓、內(nèi)分泌,新藥臨床前評價的作用：? 急性毒性試驗：治療指數(shù)、 對機(jī)體的可能損害；? 慢性毒性試驗：慢性毒性的靶器官、 損害可逆性。,? 治療指數(shù)小的幾類藥物： 洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑

14、）,（二）變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction),? 機(jī)體對藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 ? 特點：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。,? 反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。? 過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青

15、霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)。現(xiàn)用現(xiàn)配。,? 皮膚過敏試驗：有作用，但有局限。 詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。? 新藥臨床研究可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。? 常選豚鼠作實驗動物。,（三）特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy）,? 用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。? 特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)

16、重程度與劑量成比例。? 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。,（四）致癌性（carcinogenesis）,? 屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性：,遺傳毒性致癌物,非遺傳毒性致癌物,致癌,? 可以是遲發(fā)效應(yīng)：,己烯雌酚,胚胎,,,20-30年,陰道癌,參見第21頁 圖1-4,,,? 已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、,? 已有致癌

17、報道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。,（五）生殖毒性和發(fā)育毒性 (reproductive and developmental toxicity）,生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。,（六）致突變與遺傳毒性(mutage

18、nesis and genetic toxicity ),? 藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性） 。? 染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）； 遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）,突變的后果,,,,,,,,損害細(xì)胞排除。,DNA損害,血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）,畸變（致畸毒性）,,損害細(xì)胞成活。,速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出