畢業(yè)實(shí)習(xí)報(bào)告瑞舒伐他汀鈣uv溶出度檢查方法學(xué)研究

1、<p>　　學(xué)校代碼 10126 學(xué)號(hào) </p><p>　　分 類 號(hào) 密級(jí) </p><p><b>　　本科畢業(yè)實(shí)習(xí)

2、報(bào)告</b></p><p>　　學(xué)院、系 化學(xué)化工學(xué)院、化學(xué)系</p><p>　　專業(yè)名稱 應(yīng)用化學(xué)專業(yè) </p><p>　　年 級(jí) 2008級(jí) </p><p>　　學(xué)生姓名 </p><p>　　指

3、導(dǎo)教師 教授 </p><p>　　實(shí)習(xí)單位 北京天衡藥物研究院 </p><p>　　2012 年 5月 28日</p><p>　　瑞舒伐他汀鈣UV溶出度檢查方法學(xué)研究</p><p>　　摘 要：瑞舒伐他汀鈣是一種新型全合成單一對(duì)映異構(gòu)體他汀類藥物，化學(xué)品溶出度是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑

4、、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。本報(bào)告以(+) – (3R, 5S)-雙{7-[4-(4-氟苯基)-6-異苯基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被? 嘧啶-5-基]-3, 5-二羥基-6-(E)-庚烯酸}鈣為原料藥，對(duì)其進(jìn)行UV溶出度檢查方法學(xué)研究試驗(yàn)。通過本試驗(yàn)，確定了瑞舒伐他汀鈣的溶出試驗(yàn)條件和紫外檢測(cè)條件，符合瑞舒伐他汀鈣國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。</p><p>　　關(guān)鍵詞：瑞舒伐他汀鈣 溶

5、出度 方法學(xué) UV</p><p>　　Methodology Study on Dissolution Test and UV Detection of Rosuvastatin Calcium</p><p>　　Abstract: Rosuvastatin Calcium is a novel drug of HMG-CoA reductase inhibitors,

6、and Dissolution rate is the rate and extent of drugs dissolve from solid formulations of tablets, capsules, granules etc. in specified conditions. In this report, (+)-(3R,5S)–bis{(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[

7、methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid)}calcium, as the raw material, was researched. Through this experiment, the condition of dissolution test and UV detection of </p><p>

8、;　　Key Words: Rosuvastatin Calcium, Dissolution rate, Methodology, UV</p><p><b>　　目錄</b></p><p><b>　　第一章 緒論1</b></p><p>　　1.1瑞舒伐他汀鈣藥物簡(jiǎn)介1</p><p&g

9、t;　　1.1.1他汀類藥物簡(jiǎn)介1</p><p>　　1.1.2瑞舒伐他汀鈣簡(jiǎn)介1</p><p>　　1.1.3瑞舒伐他汀鈣藥理作用2</p><p>　　1.2 化學(xué)藥品UV溶出度檢查試驗(yàn)2</p><p>　　1.2.1紫外-可見分光光度計(jì)法(UV)2</p><p>　　1.2.2化學(xué)藥品溶出度方法

10、研究4</p><p>　　第二章 瑞舒伐他汀鈣UV溶出度檢查試驗(yàn)6</p><p>　　2.1試驗(yàn)樣品、試劑和儀器6</p><p>　　2.1.1主要試驗(yàn)樣品6</p><p>　　2.1.2主要試驗(yàn)試劑6</p><p>　　2.1.3主要試驗(yàn)儀器6</p><p>　　2.2

11、 UV溶出度檢查研究試驗(yàn)7</p><p>　　2.2.1樣品檢測(cè)波長(zhǎng)的確定7</p><p>　　2.2.2空白輔料對(duì)原料藥吸收波長(zhǎng)的影響8</p><p>　　2.2.3工作曲線的繪制8</p><p>　　2.2.4儀器精密度的確定9</p><p>　　2.2.5回收率試驗(yàn)9</p>

12、<p>　　2.2.6原料穩(wěn)定性試驗(yàn)11</p><p>　　2.2.5兩批樣品（素片和包衣片）溶出度檢查12</p><p>　　2.3溶出度檢查方法比較試驗(yàn)（包衣片）15</p><p>　　2.3.1方法及轉(zhuǎn)速比較15</p><p>　　2.3.2溶出介質(zhì)比較16</p><p><b

13、>　　第三章 結(jié)論18</b></p><p><b>　　致謝19</b></p><p><b>　　參考文獻(xiàn)20</b></p><p><b>　　第一章 緒論</b></p><p>　　1.1 瑞舒伐他汀鈣藥物簡(jiǎn)介</p>&

14、lt;p>　　1.1.1 他汀類藥物簡(jiǎn)介</p><p>　　他汀類藥物是20世紀(jì)80年代后期開發(fā)的羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。該類藥物的問世是降脂藥治療史上的重大進(jìn)展，其除具有調(diào)脂作用強(qiáng)、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)外，在冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中也發(fā)揮著重要作用，即可降低心血管事件發(fā)生率和心血管疾病死亡率。</p><p>　　目前，已經(jīng)上市的他汀類藥物包括：洛伐他汀、辛伐他

15、汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀鈣等。其中瑞舒伐他汀鈣的療效和安全性最好，匹伐他汀是潛在的“超級(jí)他汀”。[1] </p><p>　　1.1.2 瑞舒伐他汀鈣簡(jiǎn)介</p><p>　　瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium) 化學(xué)名：(+) – (3R, 5S)-雙{7-[4-(4-氟苯基)-6-異苯基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被? 嘧啶-5-基]-3, 5-二羥

16、基-6-(E)-庚烯酸}鈣，分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca，分子量：1001.15。是日本鹽野義制藥公司研發(fā)的一種新型全合成單一對(duì)映異構(gòu)體他汀類藥物。其結(jié)構(gòu)式如圖1.1。瑞舒伐他汀鈣片于2002年11月在荷蘭批準(zhǔn)上市，2003年在美國(guó)正式獲準(zhǔn)上市，其商品名為Crestor。瑞舒伐他汀鈣適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）

17、或混合型血脂異常癥（IIb型）。本品對(duì)光靈敏，需遮光，密封，在陰涼（不超過20℃干燥處保存。[2] 瑞舒伐他汀鈣具有強(qiáng)力的HMG-CoA還原酶抑制活性，并具有肝細(xì)胞作用選擇性，且其藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，半衰期長(zhǎng)，安全性好，符合理想的他汀類藥物的必備條件。經(jīng)過大量臨床試驗(yàn)確認(rèn)，其降低LDL-C，升高HDL-C的作用優(yōu)良。瑞舒伐他汀鈣臨床耐受性好，無肝毒性和肌毒</p><p>　　圖1.1 瑞舒伐他汀鈣結(jié)構(gòu)式</

18、p><p>　　1.1.3 瑞舒伐他汀鈣藥理作用</p><p>　　瑞舒伐他汀鈣與HMG-CoA還原酶有相似結(jié)構(gòu)，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶（該酶是膽固醇生物合成中的限制酶），導(dǎo)致干細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量降低，因而刺激肝細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)增加，促進(jìn)LDL和LDL前體從循環(huán)中清除。瑞舒伐他汀鈣還可以抑制肝臟合成載脂蛋白β-100和減少富含甘油三酯脂蛋白的合成與分泌。[6] 瑞舒伐他汀鈣有典

19、型的他汀鈣藥效集團(tuán)，通過獨(dú)有的甲基磺胺基(methyl sulfonamide) 與HMG-CoA還原酶結(jié)合，甲基磺胺基使瑞舒伐他汀相對(duì)親水。不同于其他他汀類藥物相對(duì)親脂，制劑在脂質(zhì)中溶解增加，不加鑒別地進(jìn)入所有細(xì)胞，瑞舒伐他汀鈣對(duì)肝細(xì)胞有高度選擇性，通過特異轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)</p><p>　　入肝細(xì)胞，明顯抑制肝細(xì)胞膽固醇合成，但不抑制肝以外細(xì)胞的膽固醇合成。[7]</p><p>　　1.

20、2 化學(xué)藥品UV溶出度檢查試驗(yàn)</p><p>　　1.2.1 紫外-可見分光光度計(jì)法(UV)</p><p>　　紫外-可見分光光度計(jì)法指通過測(cè)定被測(cè)物質(zhì)在特定波長(zhǎng)處或一定波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸光度，進(jìn)行定量或定性分析的方法。200~400nm為紫外光區(qū)，400~760nm為可見光區(qū)。</p><p><b>　　一、原理</b></p>

21、<p>　　單色（單波長(zhǎng)）光穿過被測(cè)物質(zhì)溶液時(shí)，在一定濃度范圍內(nèi)，吸光度與溶液的濃度和吸收池厚度成正比。</p><p>　　即 A=Ecl （比爾定律）</p><p>　　其中A為吸光度；c為濃度(g/100ml)；E為吸收系數(shù)，指當(dāng)溶液濃度為1%(g/ml)、液層厚度為1cm時(shí)的吸光度；l為吸收池厚度，cm。通常使用1cm吸收池（當(dāng)濃度太小時(shí)可使用2或5cm吸收池），用

22、對(duì)照品比較法測(cè)定。</p><p>　　E、l為常數(shù)，則A1/A2=c1/c2，c1=A1c2/A2</p><p><b>　　二、溶劑的選擇</b></p><p>　　在樣品能溶解的前提下，選無毒且便宜的溶劑。首選水；其次常用0.1MHCl、Ph6.8磷酸鹽緩沖液；水溶液不溶時(shí)選用有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇等。</p><p

23、><b>　　三、波長(zhǎng)的選擇</b></p><p>　　方法：原料按10~30ug/ml配制溶液，測(cè)定吸光度，根據(jù)A值找出恰當(dāng)濃度后，在200~400nm范圍內(nèi)掃圖，并用與之匹配濃度的輔料掃圖。</p><p>　　判斷標(biāo)準(zhǔn)：在檢測(cè)波長(zhǎng)處，原料有最大吸收值，且空白輔料無明顯吸收。</p><p><b>　　四、工作曲線<

24、;/b></p><p>　　原理：在一定范圍內(nèi)，吸收值A(chǔ)與濃度c呈線性關(guān)系。</p><p>　　方法：取原料藥適量，精密稱定，配制濃溶液，移取不同體積稀釋成6個(gè)濃度（檢測(cè)濃度為中心），測(cè)定吸收值，計(jì)算r。</p><p>　　判斷標(biāo)準(zhǔn)：r>0.998（通常要求>0.999）</p><p><b>　　五、精密

25、度</b></p><p>　　取工作曲線項(xiàng)下濃溶液稀釋成6份相同濃度的稀溶液，測(cè)定吸收值，A值的RSD<2.0%。</p><p><b>　　六、回收率</b></p><p>　　目的：驗(yàn)證輔料對(duì)原料溶解是否有干擾。</p><p>　　原理：回收率(%)=主藥測(cè)得量/稱樣量*100%</p

26、><p>　　方法：取原料藥適量，精密稱定，加入處方量空白輔料，配制成相當(dāng)于檢測(cè)濃度80%、100%、120%的溶液（平行配制3份）測(cè)定吸收值。</p><p>　　判斷標(biāo)準(zhǔn)：回收率應(yīng)為98.0%~102.0%，RSD<2.0%。</p><p><b>　　七、穩(wěn)定性</b></p><p>　　取精密度項(xiàng)下溶液，于

27、0、2、4、8小時(shí)分別測(cè)定吸收值，要求RSD<2.0%。目的檢查藥品否變質(zhì)。[8]</p><p>　　1.2.2 化學(xué)藥品溶出度方法研究</p><p>　　溶出度（Dissolution rate）也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。測(cè)定固體制劑溶出度的過程稱為溶出度試驗(yàn)（Dissolution test），它是一種模擬

28、口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。藥物溶出度檢查是評(píng)價(jià)制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異，也是評(píng)價(jià)制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度 的一種有效標(biāo)準(zhǔn)，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質(zhì)量控制必檢項(xiàng)目之一。對(duì)于溶出度，范圍應(yīng)為限度的±20％；如規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限的-20％至上限的+20％。[9]用一句話總結(jié)：溶出

29、試驗(yàn)的目的是建立制劑的生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性。[10]</p><p>　　溶出度研究試驗(yàn)主要包括 以下內(nèi)容：（1）溶出介質(zhì)的選擇，（2） 溶出介質(zhì)體積的選擇，（3）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇，（4）轉(zhuǎn)速的選擇，（5）溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證，（6） 溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)），（7）重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）等。</p><p>　　1、溶出介質(zhì)的選擇：通常情況下，溶出介質(zhì)首選水 ，其

30、次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3～8）、人工胃液或人工腸液；若介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)做生物利用度考察。通過測(cè)定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測(cè)定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。</p><p>　　2、溶出介質(zhì)的體積選擇：溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，一般一個(gè)劑量單位以溶劑900ml或1

31、000ml為最普遍，規(guī)格較小時(shí)也可使用常用體積的1/2～3/4。為了滿足某些特殊制劑的要求，中國(guó)藥典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度測(cè)定法第三法），小杯法常用體積為100～250ml。一些申報(bào)資料中，部分品種特別是規(guī)格較小的品種，為滿足在溶出量測(cè)定時(shí)藥物濃度的需要，在測(cè)定溶出度時(shí)，將兩?；驍?shù)粒片劑或膠囊投入1個(gè)溶出杯中，這種溶出度試驗(yàn)法是不可行的。因?yàn)榇藭r(shí)的溶出度測(cè)定已是數(shù)粒片劑或膠囊的平均溶出度，并沒有客觀地反映出每粒片劑或膠囊

32、的溶出情況。通常小劑量藥物的藥效或毒性一般都較高，采用以上方法是不能保證藥品的有效性和安全性的，應(yīng)提請(qǐng)研究者加以注意。</p><p>　　3、轉(zhuǎn)籃法與槳法的選擇：一般情況下，片劑多選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑，研究資料應(yīng)進(jìn)行兩種方法的對(duì)比試驗(yàn)，以確定最佳方法。</p><p>　　4、轉(zhuǎn)速的選擇：目前，各國(guó)藥典中收載的溶出度測(cè)定方法中的轉(zhuǎn)速，大部分在50～100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)籃法

33、以100轉(zhuǎn)/分為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。一般認(rèn)為槳法50轉(zhuǎn)/分相當(dāng)于轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)速的設(shè)置與具體品種有關(guān)，通常，藥物制劑的溶出速度隨著轉(zhuǎn)速的增加而增大。轉(zhuǎn)速過快，可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)不同制劑溶出行為的區(qū)分能力差，所以不推薦選擇過高轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)速的選擇應(yīng)以能區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品為宜， 如確實(shí)需要選擇高轉(zhuǎn)速，應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證。</p><p>　　5 、溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證：方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容與含量測(cè)定基本相同，應(yīng)

34、進(jìn)行專屬性試驗(yàn)（輔料、膠囊殼的干擾試驗(yàn)）、線性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)等。應(yīng)該注意的是，在方法學(xué)驗(yàn)證中，試驗(yàn)所用的溶媒應(yīng)為溶出介質(zhì)，即應(yīng)考查輔料、膠囊殼在溶出介質(zhì)中的干擾，藥物在溶出介質(zhì)中的線性、回收率及穩(wěn)定性等。</p><p>　　6、 取樣點(diǎn)和限度的確定：通過溶出度均一性試驗(yàn)（ 考察同一批樣品的溶出曲線）和重現(xiàn)性試驗(yàn)（ 考察至少3批樣品的溶出曲線），確定合理的 溶出度測(cè)定取樣點(diǎn)和限度。為避免多次取樣

35、造成的誤差，測(cè)定溶出曲線時(shí)取樣點(diǎn)不宜過多，通常為5～6個(gè)點(diǎn)，小規(guī)格的制劑因采用100～250 ml溶出介質(zhì)，所以溶出曲線一般可選3～4個(gè)時(shí)間點(diǎn)。限度應(yīng)綜合考慮溶出曲線拐點(diǎn)和一般性要求。[11]</p><p>　　第二章 瑞舒伐他汀鈣UV溶出度檢查試驗(yàn)</p><p>　　2.1 試驗(yàn)樣品、試劑和儀器</p><p>　　2.1.1 主要試驗(yàn)樣品</p>

36、;<p>　　2.1.2 主要試驗(yàn)試劑</p><p>　　2.1.3 主要試驗(yàn)儀器</p><p>　　2.2 UV溶出度檢查研究試驗(yàn)（檢測(cè)濃度10ug/ml）</p><p>　　2.2.1 樣品檢測(cè)波長(zhǎng)的確定</p><p>　　精密稱取20.28mg瑞舒伐他汀鈣原料，置于100mL容量瓶中，加pH6.6枸櫞酸緩沖溶液

37、溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置100mL容量瓶中，用pH6.6枸櫞酸緩沖溶液稀釋至刻度，利用UV-2450紫外可見分光光度計(jì)在200~400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃圖。掃圖結(jié)果如圖2.1。</p><p>　　圖2.1 瑞舒伐他汀鈣原料藥紫外掃圖結(jié)果</p><p>　　圖2.1顯示，瑞舒伐他汀鈣原料在13號(hào)峰，即242+2nm波長(zhǎng)處有最大吸收。</p><p>

38、;　　2.2.2 空白輔料對(duì)原料藥吸收波長(zhǎng)的影響</p><p>　　精密稱取處方量空白輔料（約相當(dāng)于瑞舒伐他汀鈣20mg），置于100mL容量瓶中，加pH6.6枸櫞酸緩沖溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取5mL，置100mL容量瓶中，用pH6.6枸櫞酸緩沖溶液稀釋至刻度，利用UV-2450紫外可見分光光度計(jì)在200~400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃圖。掃圖結(jié)果如圖2.2、2.3。</p><

39、p>　　注：素片處方量輔料為128mg輔料-1，包衣片處方量輔料為128mg輔料-1加4.1mg輔料-2。素片輔料實(shí)際稱取128.2mg輔料-1，包衣片輔料實(shí)際稱取128.4mg輔料-1加4.15mg輔料-2。</p><p>　　圖2.2 素片紫外掃圖結(jié)果 圖2.3 包衣片紫外掃圖結(jié)果</p><p>　　圖2.2和2.3顯示，空白輔料1、2在200~4

40、00nm波長(zhǎng)范圍均無明顯吸收。說明空白輔料不對(duì)原料的吸收產(chǎn)生明顯影響。</p><p>　　2.2.3 工作曲線的繪制</p><p>　　精密稱取約20.34mg瑞舒伐他汀鈣原料，置于100mL容量瓶中，加pH6.6枸櫞酸緩沖溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，分別精密量取1mL、2mL、3mL、4mL、5mL，置100mL容量瓶中，加pH6.6枸櫞酸緩沖溶液稀釋至刻度，作為相當(dāng)于檢測(cè)濃

41、度的20%、40%、60%、80%、100%、120%、140%溶液。利用UV-2450紫外可見分光光度計(jì)檢測(cè)濃度，繪制工作曲線。工作曲線如圖2.4。</p><p>　　表2.1 工作曲線試驗(yàn)數(shù)據(jù)</p><p>　　圖2.4 樣品的工作曲線</p><p>　　圖2.4顯示，R2=0.9999，說明在2~14ug/ml的濃度范圍內(nèi)，瑞舒伐他汀鈣的吸收值A(chǔ)與濃度c

42、呈線性關(guān)系。</p><p>　　2.2.4 儀器精密度的確定</p><p>　　精密量取工作曲線項(xiàng)下母液5ml，置100mL容量瓶中，加pH6.6枸櫞酸緩沖溶液稀釋至刻度，搖勻，重復(fù)測(cè)定6次。結(jié)果如表2.2。</p><p>　　表2.2 精密度試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　通過表2.1，計(jì)算得A值的RSD值為0.36%，小于2.0%。

43、說明儀器的精密度良好。</p><p>　　2.2.5 回收率試驗(yàn)</p><p>　　對(duì)照品：同工作曲線100%溶液配制，做2份。</p><p>　　供試品：精密稱取瑞舒伐他汀鈣原料約12、16、20、24mg各3份，分別置于100mL容量瓶中，加入處方量的空白輔料，加pH6.6枸櫞酸緩沖溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取5mL，置100mL容量瓶中，

44、用pH6.6枸櫞酸緩沖溶液稀釋至刻度，搖勻，作為相當(dāng)于檢測(cè)濃度的60%、80%、100%、120%溶液，各3份，在波長(zhǎng)242nm處測(cè)定吸收值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表2.3。</p><p>　　表2.3.1 回收率試驗(yàn)包衣片對(duì)照品相對(duì)A值</p><p>　　表2.3.2 回收率試驗(yàn)素片對(duì)照品相對(duì)A值</p><p>　　表2.3.3 包衣片回收率試驗(yàn)結(jié)果</p>

45、;<p>　　表2.3.4 素片回收率試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2.3顯示，包衣片和素片的回收率均在98.0%~102.0%范圍類，相對(duì)平均偏差RSD均小于2.0%，說明輔料1和輔料2均對(duì)瑞舒伐他汀鈣原料的濃度檢測(cè)無明顯干擾。</p><p>　　2.2.6 原料穩(wěn)定性試驗(yàn)</p><p>　　取回收率項(xiàng)下100%溶液，避光放置，于0、1、2、

46、4、6、8h測(cè)定吸收值。結(jié)果如表。</p><p>　　表2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2.4顯示，8h內(nèi)，原料的吸收值無明顯變化，說明瑞舒伐他汀鈣在避光條件下在8h內(nèi)不會(huì)變質(zhì)，穩(wěn)定性良好。</p><p>　　2.2.7 兩批樣品（素片和包衣片）溶出度檢查</p><p>　　對(duì)照品溶液：取瑞舒伐他汀鈣原料20mg至100

47、ml容量瓶，加900ml pH6.6枸櫞酸緩沖溶液溶解并稀釋至刻度，再精密量取5ml稀釋至10ml，即得。利用ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀第二法（槳法）裝置，以900ml pH6.6枸櫞酸緩沖溶液為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，做溶出度試驗(yàn)。溶出度試驗(yàn)中，30分鐘取樣10ml，取其續(xù)濾液；溶出曲線試驗(yàn)中，5、10、15、30、45、60分鐘取樣10ml并補(bǔ)液，取其續(xù)濾液。分別于UV-2450紫外可見分光光度計(jì)波長(zhǎng)242nm處測(cè)定。結(jié)果于表。&l

48、t;/p><p>　　表2.5.1 溶出度檢查試驗(yàn)包衣片對(duì)照品相對(duì)A值</p><p>　　表2.5.2 溶出度檢查試驗(yàn)素片對(duì)照品相對(duì)A值</p><p>　　表2.5.3 包衣片溶出度檢查試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2.5.4 素片溶出度檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　比較表2.5.3和表2.5.4可知，素片在5m

49、in內(nèi)基本全部溶出，包衣片的溶出有一個(gè)過程。這是由于其輔料2對(duì)原料藥產(chǎn)生控釋作用。二者在30min時(shí)均基本完全溶出，符合瑞舒伐他汀鈣片的溶出檢測(cè)限，即在30min時(shí)，原料藥溶出度>75%。[12]</p><p>　　2.3 溶出度檢查方法比較試驗(yàn)（包衣片）</p><p>　　試驗(yàn)方案如表2.6，試驗(yàn)結(jié)果如表2.7和圖2.5。</p><p>　　表2.6

50、溶出度檢查方法比較試驗(yàn)方案</p><p>　　2.3.1 方法及轉(zhuǎn)速比較</p><p>　　表2.7.1 方法及轉(zhuǎn)速比較試驗(yàn)對(duì)照品相對(duì)A值</p><p>　　表2.7.2 方法及轉(zhuǎn)速比較試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2.7數(shù)據(jù)顯示，一法、二法及相應(yīng)的轉(zhuǎn)速對(duì)瑞舒伐他汀鈣的溶出試驗(yàn)無明顯影響。因此，本品的溶出試驗(yàn)選用一法（槳法），轉(zhuǎn)速為5

51、0rpm。</p><p>　　2.3.2溶出介質(zhì)比較</p><p>　　圖2.5.1 溶出曲線—pH6.6緩沖液 圖2.5.2溶出曲線—pH4.0緩沖液</p><p>　　圖2.5.3溶出曲線—0.1M HCl 圖2.5.4溶出曲線—水 </p><p>　　比較以上表1、2、3、4

52、可知，瑞舒伐他汀鈣片在四種介質(zhì)中均能正常有效的溶出。將上述結(jié)果分別與臨床試驗(yàn)比較，確定溶出曲線與血藥濃度試驗(yàn)的相關(guān)性，從而選擇最為合適的溶出介質(zhì)。</p><p><b>　　第三章 結(jié)論</b></p><p>　　瑞舒伐他汀鈣適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥。它具有強(qiáng)力的HMG-CoA還原酶抑制活性，

53、并具有肝細(xì)胞作用選擇性，且其藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，半衰期長(zhǎng)，安全性好，是理想的他汀類藥物。</p><p>　　通過以上試驗(yàn)可以得出，瑞舒伐他汀鈣的溶出度檢查試驗(yàn)條件為：以50ml pH6.6枸櫞酸緩沖液為介質(zhì)，利用二法（槳法），轉(zhuǎn)速50rpm。瑞舒伐他汀鈣的UV檢測(cè)條件為：以242nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。并通過工作曲線、回收率試驗(yàn)可知，紫外檢測(cè)所產(chǎn)生的誤差較小，檢測(cè)結(jié)果具有良好的準(zhǔn)確性。</p><p&

54、gt;　　瑞舒伐他汀鈣在以上溶出度檢查試驗(yàn)條件和UV檢測(cè)條件下的試驗(yàn)結(jié)果符合瑞舒伐他汀鈣國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中溶出度的規(guī)定范圍。</p><p><b>　　致 謝</b></p><p>　　本實(shí)驗(yàn)和論文是在胡XX教授的悉心指導(dǎo)下完成的。胡老師孜孜不倦的教誨、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、淵博的知識(shí)使我受益匪淺，胡老師不僅在學(xué)業(yè)上給了我很多的指導(dǎo)，更是我生活中的向?qū)В擞?/p>

55、善、為人謙和、不求名利的高尚情操永遠(yuǎn)是我們后輩學(xué)習(xí)的典范。在此謹(jǐn)向胡老師表達(dá)我由衷的謝意。 </p><p>　　同時(shí)感謝北京天衡藥物研究院給我這次實(shí)習(xí)的機(jī)會(huì)，王XX老師和孔XX老師在實(shí)習(xí)期給予我的幫助。在此期間，我學(xué)習(xí)到了許多專業(yè)知識(shí)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度。</p><p>　　對(duì)四年來教給我知識(shí)的老師們說一聲謝謝，對(duì)我在完成本科論文時(shí)給予支持的學(xué)長(zhǎng)和同學(xué)致以敬意。</p>&l

56、t;p>　　最后，感謝我的父母家人多年的養(yǎng)育、關(guān)心與支持，使我長(zhǎng)大成人，得以順利完成學(xué)業(yè)。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1] 蔡正艷，寧奇 降血脂藥物研究新進(jìn)展[期刊論文]-世界臨床藥物 2004(1)</p><p>　　[2] Davidision MH. Rosuvastatin: a hig

57、hly efficacious statin for the treatment of dyslipidemia 2002</p><p>　　[3] Jones PH. Davidision MH. Stein EA Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, sinwastatin, and pravas

58、tatin across doses 2003(02)</p><p>　　[4] Gonzalez ML. Gonzalez Ruiz M. DUVOS E Atorvastatin-induced severe thrombocytopenia 1998(9136)</p><p>　　[5] Monika L. Fritz H. Gunther K Depressive syndro

59、me in hypercholesterolaemic patients treated with pravastatine 1992(8824)</p><p>　　[6] Carswell CL. Plosker GL. Jarvis B Rosuvastatin 2002</p><p>　　[7] Istvan ES Structural mechanism for statin

60、inhibition of 3-bydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase 2002(61)</p><p>　　[8] 中華人民共和國(guó)藥典 2010年版 二部 紫外可見分光光度計(jì) 附錄23~24頁(yè)</p><p>　　[9] 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 2005 [H] GPH5-1 第6頁(yè)</p><p&

61、gt;　　[10] 謝沐風(fēng) 論溶出度試驗(yàn)對(duì)于口服固體制劑的重要意義[R] 上海市食品藥品檢驗(yàn)所 2010</p><p>　　[11] 中華人民共和國(guó)藥典 2010年版 二部 化學(xué)藥品溶出（釋放）度方法研究 附錄85~88頁(yè)</p><p>　　[12] JX20050198 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 瑞舒伐他汀鈣片[S] 中國(guó)藥品生物制品檢定所 2006</p>