iga腎病的診治進(jìn)展治療

1、IgA腎病的診治進(jìn)展,許菲菲溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科,,IgA腎病治療,IgA腎病是一種嚴(yán)重的腎小球疾病，IgA腎病病程長(zhǎng)，臨床譜廣，發(fā)作和緩解相間，評(píng)價(jià)某一治療是否有效比較困難。在不同作者短期臨床實(shí)驗(yàn)中糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、魚油等治療方法都曾有相反的結(jié)論得出。至今沒有成熟肯定的治療方案迄今沒有對(duì)照試驗(yàn)比較不同療法。病人選擇觀察指標(biāo)及治療劑量不統(tǒng)一,,IgA腎病治療,因此，臨床醫(yī)生面對(duì)每一個(gè)IgA腎病 患者，

2、都要面對(duì)難題：“To treat or not to treat? ”“How to treat？”,,IgA腎病治療,1. 減少IgA的產(chǎn)生(扁桃腺摘除，避免麥膠蛋白，預(yù)防性抗生素)2. 阻止和清除IgA沉積(IgA沉積機(jī)制未明，遠(yuǎn)景)3. 減輕IgA沉積后免疫和炎癥反應(yīng)(免疫抑制，抗炎)4. 延緩慢性進(jìn)展性IgA腎病,,1999年以來原發(fā)性IgA腎病治療研究總結(jié),,研究者 報(bào)告/研究

3、時(shí)間 研究類型 研究結(jié)論 循證分級(jí)Pozzi et al 1999 RCT 顯著降低50 ~ 100%，Scr升高的病人 AYoshikawa et al

4、 1999 RCT 蛋白尿和硬化腎小球數(shù)顯著降低 BHarper et al 2000 CS 組織學(xué)改善，血清肌酐無變化 C(c)Roccatello

5、 et al 2000 NRCT 腎存活更好，尿蛋白減少 CShoji et al 2000 RCT 尿蛋白減少，組織學(xué)改善

6、 BTsuruya et al 2000 NRCT 血清肌酐例數(shù)斜率不陡 D(a)

7、 尿蛋白降低Hotta et al 2001 NRCT 類固醇顯著延緩腎衰 C 2002 CTX 無作用McIn

8、tyre et al 2001 CS Scr和尿蛋白降低和穩(wěn)定 D(c)Tamura et al 2001 CS 1/Scr不陡，Uprot降低

9、 D(c)Ballardie和Roberts 2002 RCT 延緩慢性腎衰進(jìn)展 A,,,,IgA腎病治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),治 療 國(guó)家/年份 研究人群

10、 結(jié) 果Phenytoiin 澳 洲 1980 成人 無效類固醇激素 香 港 1986 成人：腎綜 治療16周，無效，僅MCD反應(yīng) 美 國(guó) 1992

11、 兒童：輕度蛋白尿 治療12周，無效 意大利 1999 成人：蛋白尿 治療6個(gè)月，蛋白尿減輕 腎功能保護(hù)類固醇/硫唑 日

12、本 1999 兒童：輕度蛋白尿 治療2年，蛋白尿減輕嘌呤 腎功能無變化，腎小球硬化少環(huán)磷酰胺/潘 新加坡 1991 成人：蛋白尿，進(jìn)展 延遲腎衰生丁/華法令 澳 洲 1990 成人：蛋白尿，

13、進(jìn)展 蛋白尿減輕，對(duì)腎功能無益處,,,,,IgA腎病治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（續(xù)）,治 療 國(guó)家/年份 研究人群 結(jié) 果潘生丁/華法令 香港 1987 成人：蛋白尿 無益處 新加

14、坡 1989 成人：蛋白尿，進(jìn)展 保護(hù)腎功能ACEI 意大利 1994 成人：蛋白尿，血壓正常 降低蛋白尿 澳洲 1995 成人：蛋白尿，高血壓 降低蛋白尿

15、 1年時(shí)GFR無差異魚油 澳洲 1989 成人：蛋白尿，進(jìn)展 無益處 香港 1990 成人：晚期腎損害 無益處

16、 USA 1994 成人：蛋白尿，進(jìn)展 延遲腎衰 蛋白尿無變化 瑞典 1994

17、 成人：蛋白尿，進(jìn)展 無益處,,,,,反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿治療抗生素，減少抗原刺激，降低IgA抗體產(chǎn)生。由于易合并急性腎功能衰竭，應(yīng)加強(qiáng)支持治療。扁桃體切除術(shù)（1）如復(fù)發(fā)血尿與慢性扁桃腺炎復(fù)發(fā)相關(guān)，（2）有作者建議沒有臨床扁桃體炎的IgA腎病患者也應(yīng)切除病灶扁桃體，以達(dá)到減少抗原進(jìn)入的作用。但到目前為止，尚無完整對(duì)照試驗(yàn)支持。法國(guó)資料證實(shí)IgA腎病患者扁桃體異常(Bene),IgA腎病治療,,反復(fù)發(fā)作

18、性肉眼血尿無需特殊治療單純鏡下血尿和(或)尿蛋白< 1g/24h，血壓正常，腎功能正常 廣泛一致的意見：隨診觀察，不予特殊治療,IgA腎病治療,,尿蛋白 > 1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全 ACEI和ARB 降低蛋白尿，控制血壓在目標(biāo)值保護(hù)腎功能 糖皮質(zhì)激素 對(duì)腎功能正?；蜉p微受損(Ccr > 70ml/min) IgA腎病患者，給予長(zhǎng)期(約2年)的糖皮質(zhì)激素治療，具有保護(hù)腎

19、功能的作用 腎功能已有損害者，糖皮質(zhì)激素的好處尚無定論,IgA腎病治療,,研究目的：評(píng)價(jià)6個(gè)月類固醇激素治療IgA的有效性和安全性入選標(biāo)準(zhǔn)：Uprot 1 ~ 3.5g/d ， Scr < 1.5mg/d治療分組：對(duì)照組：43例，給予利尿劑，抗高血壓藥，抗血小板藥 治療組：43例，甲強(qiáng)1.0g/d ×3天，第1，3，5月初 加口服強(qiáng)

20、的松0.5mg/kg，1/隔日，×6M評(píng)價(jià)指標(biāo)：Scr升高50%~100%，平均隨訪5年主要結(jié)果：（1）6個(gè)月后尿蛋白減少50% （2）類固醇治療組Scr升高顯著低于對(duì)照組，5年后 Scr上升至50%風(fēng)險(xiǎn)下降至36%循證分級(jí)：A級(jí),1999年以來原發(fā)性IgA治療研究(1),,入選標(biāo)準(zhǔn)： 彌漫增殖性IgAN， Scr

21、 < 1.5mg/dl，Uprot < 1.5g/d治療方法；抗血小板治療組：8例 類固醇治療組：11例，口服強(qiáng)的松0.8mg/kg/d 一年后逐減至10mg，1/隔日評(píng)價(jià)指標(biāo)：Uprot，組織學(xué)，平均隨訪13個(gè)月主要結(jié)果：Uprot降低

22、，組織學(xué)改善循證分級(jí)：B級(jí),1999年以來原發(fā)性IgA治療研究(2),,入選標(biāo)準(zhǔn)：重度IgAN，平均20 ~ 25%腎小球有新月體，GFR正常治療分組：支持治療組(抗凝)：38例 口服強(qiáng)的松組：40例，80mg/d，×4W，逐漸減量至1mg/kg，×2y，同時(shí)加硫唑嘌呤2mg/kg ， ×2y 評(píng)價(jià)指標(biāo)：Uprot，組織學(xué)，隨訪2年，（副作用大）主要結(jié)果：

23、 （1） Uprot ◇1.35g/d降至0.22g/d ◇對(duì)照組：1.02g/d降至0.88g/d （2） 硬化腎小球顯著降低循證分級(jí)：B級(jí),1999年以來原發(fā)性IgA治療研究(3),,Yoshikawa et al. J AM Soc Nephrol 1999;10:101~109,入選標(biāo)準(zhǔn)： 進(jìn)行性腎

24、衰竭(Scr 1.48 ~ 2.84mg/dl)治療方法；支持治療組：19例 口服強(qiáng)的松組：19例，40mg/d，到2年時(shí)減至10mg/d，聯(lián)合 CTX 1.5mg/kg/d，×3月，然后用硫唑嘌呤1.5mg/kg/d，至少服2年評(píng)價(jià)指標(biāo)：腎存活， 1/Scr斜率，Uprot，平均隨訪2 ~ 6年主要結(jié)果：腎功能減退顯著降低，1年后尿蛋白下降循證分級(jí)：A級(jí),2002年以來原發(fā)性IgA治

25、療研究(4),,Ballardie and Roberts J Am Soc Nephrol 2002;13:142~148,ACEI和ARB,與其他類型腎臟疾病治療原則一致，控制血壓成為治療IgA腎病的基石有顯著危險(xiǎn)因素者（持續(xù)蛋白尿>1.0mg/d，病理分2-3級(jí)）以ACEI/ARB治療，再根據(jù)治療反應(yīng)考慮特異治療（激素、魚油、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、MMF、IgG）,,ACEI和ARB,未解決的問題：ACEI/ARB的好處是

26、否獨(dú)立于降壓之外，是否劑量依賴？ACEI/ARB治療的目標(biāo)尚未確定（蛋白尿下降的絕對(duì)值或百分比）ACEI/ARB治療達(dá)到靶蛋白尿值是否劑量依賴ACEI/ARB是否作為初始治療？ACEI和ARB聯(lián)合治療時(shí)機(jī)確定,,IgA腎病治療,尿蛋白> 1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全 △免疫抑制劑，通常與糖皮質(zhì)激素合用。 雷公藤多甙：降低蛋白尿，減少血尿 常用量1

27、~ 1.5mg/kg/d 環(huán)磷酰胺： 對(duì)局灶壞死性腎小球病理 新月體有效 常用CTX 0.2，隔日靜脈注射或口服 環(huán)孢素A：腎病綜合征 5 ~ 6ml/kg/d，對(duì)Cs-A毒性十分敏感 雷酚酸酯：降低蛋白尿

28、，穩(wěn)定腎功能 0.5 ~ 1.0g，2次/d,,尿蛋白>1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（3）,霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，高選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖，減少抗體的合成，并抑制細(xì)胞表面粘附分子合成以阻止炎性細(xì)胞侵潤(rùn)，抑制系膜細(xì)胞的生長(zhǎng)。MMF副作用少。霉酚酸酯0.5-1.0mg，2次/天，單獨(dú)或合用糖皮質(zhì)激素，降低蛋白尿，穩(wěn)定腎功能。,,魚油治療,1994年Mayo

29、 Nephrology Collaborative Group多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照，隨機(jī)臨床試驗(yàn)入選時(shí)Cr 1g。 魚油治療組 橄欖油對(duì)照組 病例數(shù) 55 51 2年后 血肌酐增倍

30、 6% 33% 再過2年 ESRD或死亡 10% 40%,,,,,魚油治療,1999年Mayo Nephrology Collaborative Group繼續(xù)發(fā)表了平均隨訪6.4年的結(jié)果表明，魚油治療組17/55腎功能到達(dá)終點(diǎn)，明顯低于對(duì)照組29/51，但魚油治

31、療不能明顯減少蛋白尿。循征分級(jí)：B級(jí),,四個(gè)魚油治療IgA腎病隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果比較,EPA DHA(g/d) Duration Renal (y) functionJapan(n=20) 1.6

32、 1.0 1 StabilizedAustralia(n=37) 1.8 1.2 2 DeclinedSweden(n=32) 3.3 1.8 0.5 Dec

33、linedAmerican(n=106) 1.8 1.2 2 Stabilized,,,,,抗凝、抗血小板藥物,1999年Nolin不建議對(duì)IgAN實(shí)行 CTX，泮生丁與華法令聯(lián)合用藥（A級(jí)）不推薦環(huán)孢素A療法（B級(jí)）,,抗凝、抗血小板藥物,在亞洲地區(qū)常用，但1996年循證醫(yī)學(xué)研究并未證實(shí)其有效性。近來小樣本臨床試驗(yàn)表明對(duì)于輕度腎功能受損的

34、IgAN患者，潘生丁75mg tid和華法令(控制INR 1.3 ~ 1.5)治療組，較非治療組能有效穩(wěn)定腎功能。,,急進(jìn)性IgA腎病治療,激素沖擊治療血漿置換，聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療兩種療法在小樣本病人治療中均有效,,激素沖擊治療急進(jìn)性IgA腎病,Habib和Niaudet 1994年報(bào)告38例50%以上腎小球有新月體或有嚴(yán)重組織學(xué)病變，伴腎綜12例病人接受沖擊治療83%反應(yīng)佳26例病人未接受沖擊治療，或僅口服強(qiáng)的松±

35、免疫抑制劑73%發(fā)展為CRF/ESRD,,Australia, Euroe, Japan,J.S. Cameron Cumbria, EnglandA.R. Clarkson Adelaide, AustraliaR. Cooppo Torino, ItalyG. D’Amico M

36、ilan, ItalyJ. Egido Madrid, SpainT. Linne Stockholm, SwedenF.P. Schena Bari, ItalyN. Yoshikawa Wakayama, Japan,,North America,S.

37、Andreoli Indiana, USAD. Cattran Toronto, CanadaJ. Donadio Rochester, USAR. Glassock California, USAB. Julian Birmin

38、gham, USAB. Waldo Birmingham, USAT. Welch Syracuse, USAR. Wyatt Memphis, USA,,病例(1),臨床特點(diǎn)10歲，男性兒童 反復(fù)發(fā)作性上呼吸道感染和肉眼血尿血壓：110/80mmHgGFR：67ml/min蛋白排

39、泄率：9.9g/d，血清白蛋白27g/L腎活檢結(jié)果 IgA腎病，彌漫性增生，F(xiàn)SGS，壞死伴新月體形成,,病例(1)治療的建議,1995 1997 2001口服類固醇 12 13類固醇沖擊治療 7 10ACEI

40、 7 7環(huán)磷酰胺 6 6血漿交換 2 3硫唑嘌呤 2 2抗血小板藥物

41、1 1肝素/華法令 1 1魚油 0 2,,選擇治療方法的總結(jié),1997年與1995年比較 魚油 ↑2位 激素沖擊治療

42、 ↑3位 血漿置換 ↑1位 沒有改變治療方案 10位,,病例(2),臨床特點(diǎn)11歲，女孩 眼眶水腫2個(gè)月，肉眼血尿1個(gè)月Bp：150/105mmHgGFR：17ml/min/1.73m2，Hb 71g/L蛋白尿：9g/d，血清白蛋白：28g/L腎活檢 IgA腎病，增殖性腎小球腎炎，新月體形成,,病例(2)治療的建議,1995

43、 1997 2001口服類固醇 12 13ACEI 4 7類固醇沖擊治療 3 5 硫唑嘌呤 3

44、 3魚油 2 4抗血小板藥物 2 1環(huán)磷酰胺 1 1肝素/華法令 1

45、 1丙種球蛋白 1 1,,病例(2)治療選擇總結(jié),魚油 ↑2人ACEI ↑3人類固醇沖擊療法 ↑2人抗血小板制劑 ↓1人沒有改變治療方案 10人,,Ig

46、A腎病治療,制訂IgA腎病規(guī)范化治療方案開展隨機(jī)安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究確定評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的指標(biāo) 短期：腎活檢，尿蛋白排泄率 長(zhǎng)期：GFR，其他指標(biāo)？開展扁桃體摘除術(shù)-MMF-聯(lián)合治療的研究,,IgA腎病治療的建議,反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿 無需特殊治療(抗生素或扁桃體切除沒有作用)(腎功能正常)肉眼血尿伴 急性腎小管阻塞急性腎衰

47、 只需支持措施(必須作腎活檢) 新月體性IgA腎病 誘導(dǎo)： 強(qiáng)的松0.5 ~ 1mg/kg/d，×8W 環(huán)磷

48、酰胺2.5mg/kg/d，×8W ±每天血漿置換， ×7d 維持: 強(qiáng)的松減量維持

49、 硫唑嘌呤2.5mg/kg/d,,,,IgA腎病治療的建議,蛋白尿 1g/24h 考慮強(qiáng)的松0.5mg/kg，1/隔日包括所有其它腎綜 ×6個(gè)月蛋白尿> 1g/24h 考慮魚油，12g/d， ×2年腎功能惡化高血壓