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文檔簡介
1、IgA腎病的藥物治療,腎內(nèi)科黃?;?IgA 腎病,IgA 腎病( IgAN) 是以 IgA 或以 IgA 為主的免疫復合物在腎小球沉積并伴有各種病理損傷的腎小球腎炎, 在中國, IgAN約占原發(fā)性腎小球腎炎的 40% ~ 47.2%, 16 歲 ~ 35 歲的患者約占總病人數(shù)的 80%, 其發(fā)病機制至今尚未完全闡明, 且仍缺乏規(guī)范 有效的治療和控制措施 15% ~ 20%的 IgA腎病患者將在10 年內(nèi) ,30% ~ 40%的患者將
2、在 20 年內(nèi)進展為終末期腎臟病,王海燕. 腎臟病學. 第 3 版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008.,,所有病例應行腎活檢確診IgAN,并排除繼發(fā)性因素建議在全部病例診斷時和隨訪期間觀察蛋白尿、血尿和eGFR以評估腎病進展風險建議用腎臟病理特征評估預后:系膜細胞和毛細血管內(nèi)增生,廣泛的新月體形成,局灶階段性或全球性腎小球硬化,腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化……,治療的一般原則,積極治療,減少尿蛋白去除口咽部(咽炎、扁桃體炎,齲齒
3、等)、上頜竇感染灶控制高血壓表現(xiàn)為腎綜或LDL-C高時他汀類降脂治療終末期腎臟替代治療避免感染、感冒,避免過度勞累,避免使用腎毒性藥物,,無癥狀血尿和( 或) 蛋白尿<0.5 g/d尿蛋白為 ≥0.5g/d 的治療,,無癥狀血尿和( 或) 蛋白尿<0.5 g/d,血壓正常血肌酐正常 其病理改變多為輕度系膜增生或微小病變 無需特殊治療, 只需定期復查(每0.5年-1年) 避免勞累 、預防感冒、避免使用腎毒性藥物,Up
4、ToDate 2013.,尿蛋白為 ≥0.5g/d 的治療,ACEI 或 ARB 激素聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺CTX嗎替麥考酚酯MMF硫唑嘌呤AZA來氟米特雷公藤多苷,其他魚油、抗血小板藥物扁桃體切除等,ACEI 或 ARB,2011 年 KDIGO指南推薦,當?shù)鞍啄驗?. 5-1 g /d 時,推薦ACEI 或 ARB 治療(1B) ; 當?shù)鞍啄?> 1 g /d 時, 建議長期使用 ACEI或 ARB 治療(2D
5、); 若可耐受, ACEI 或 ARB 逐漸加量, 直至尿蛋白< 1 g /d (2C) ;已有多個隨機對照試驗( RCT) 結(jié)果證實, ACEI 和ARB 可降低 IgAN 的蛋白尿, 延緩腎臟疾病進展。,ACEI治療IgA腎?。号R床隨機對照試驗,終點:Ccr下降30%,Ccr下降30% + 蛋白尿增加,66例患者,9~35歲,尿蛋白1-3.5 g/d,CCr>50 ml/min/1.73m2,終點:Ccr降低>30%或 蛋
6、白尿增加>3.5 g/d,平均隨訪38個月,Coppo R, et al. J Am Soc Nephrol, 2007, 18( 6) : 1880 -1888.,(貝那普利),,目前推薦對于蛋白尿伴有高血壓的IgAN應給予最大劑量的RAS阻斷藥,以最大程度地降低患者的蛋白尿,延緩腎臟疾病進展;蛋白尿 < 1 g /d 時, IgAN 血壓應控制在 < 130 /80 mmHg;初始 蛋白尿 > 1 g /d 時, 血壓應控制在
7、 < 125 /75 mmHg。,,但是,ACEI 與 ARB 相比較是否具有優(yōu)勢,ACEI聯(lián)合ARB是否較單藥治療對腎臟預后更佳,以及此類藥物應用的療程等問題仍需要進一步大規(guī)模的循證醫(yī)學證據(jù)支持;Scr>264umol/L時不推薦使用?,ACEI對腎臟的作用,腎小囊,腎小球,入球小動脈,↓腎小球壓力, ↓ GFR, ↑ Scr↓尿蛋白排泄率,,,,,,出球小動脈,不良反應肌酐升高血鉀升高咳嗽,腎內(nèi)科實際,首先排除單側(cè)或雙側(cè)
8、腎動脈狹窄;開始應用ACEI或ARB時Scr可以升高, (升幅≤30%,可繼續(xù)觀察);Scr升高在2周內(nèi)開始,2-4周達到平衡,2個月保持穩(wěn)定如果用藥過程中Scr上升過高(升幅>30%~50%),則為異常反應,提示腎缺血。出現(xiàn)此情況時應停用ACEI,并努力尋找腎缺血病因設法解除(合用非甾體抗炎藥、利尿劑、血容量不足等),假若腎缺血能被糾正且Scr恢復至用藥前水平,則可再用ACEI;否則,不宜再用;長期使用ACEI或ARB過程中,
9、Scr緩慢升高到大于264 umol/L,可繼續(xù)治療。,非甾體抗炎藥:收縮入球小動脈血容量不足:嚴重嘔吐、腹瀉暫停服用ACEI/ARB,避免同服大劑量利尿劑,激素,腎功?蛋白尿大于1g/d病理:活動病變(增生、新月體)年齡?,不用激素的情況:肌酐緩慢持續(xù)升高,病理表現(xiàn)陳舊,如腎小球硬化、纖維素樣壞死、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等。,UpToDate 2013.,,,KDIGO 認為: 經(jīng)過3 ~6個月優(yōu)化支持治療( 包括ACEI
10、/ARB和血壓控制) , 尿蛋白仍持續(xù) 大于1 g /d 且GFR > 50 ml /min, 可用激素治療 6 個月(2B) 可以 0.8 mg/kg/d 為起始劑量服用 2 個月, 其后的 4 個月每個月減量0.2 mg/kg/d在保護腎功能 延緩腎功能進展方面, 雖有研究報道了激素可能具有獨立于 ACEI /ARB 之外的降低蛋白尿和保護腎功能的作用但大多數(shù)研究表明, 激素只對早期腎功能損害的患者效果較好,腎內(nèi)科實際:足量激
11、素(40-60mg)治療3月后逐漸減量,40mg以下每2-3周減5mg,20mg以下每2-3周減2.5mg,5-10mg視情況維持幾月。,,Manno 等 隨訪5 年后發(fā)現(xiàn)激素組患者 Scr 翻倍或進展為 ESRD 的風險顯著降低 而 Katafuchi 等進行的一項激素治療 IgAN 的研究表明激素僅能中度減少尿蛋白而對腎臟無保護作用,Manno C, et al. Nephrol Dial Transplant, 2009
12、, 24( 12) : 3694 - 3701.Katafuch IR, et al. Am J Kidney Dis, 2003, 41 ( 5) :972 - 983.,,國內(nèi)侯凡凡建議:病理表現(xiàn)為彌漫增生性腎小球病變,尿蛋白定量>1g /d ,腎功正常,激素治療1~ 2 年, 療效較好;但在治療初期已有 Ccr 降低( < 70 ml /min 或 Scr 升高( > 166 umol /L) 的患者則反應不佳, 提示激素只
13、有早期用藥效果才好; 由于以往的研究都不包含 GFR < 50 ml /min 患者, 所以目前沒有證據(jù)可以證實激素對這部分患者的療效。,侯凡凡. 伴有蛋白尿的 IgA 腎病的治療. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2002, 11 ( 1) : 45.,免疫抑制劑,KDIGO 認為:對于GFR<30ml/min的患者,除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化,不建議用免疫抑制治療(2C)對這些患者建議持續(xù)應用抗蛋白尿和抗高血壓治療(2B
14、)不建議IgA腎病使用激素聯(lián)合CTX或AZA,除非有新月體IgA腎病且腎功能迅速惡化(2D),,激素沖擊+免疫抑制劑:可用甲潑尼龍連續(xù)靜滴注3 d( 15 mg /kg/d ) , 然后改為口服, CTX可每日口服, 或每月靜脈滴注0.5g /m2, 持續(xù)6 個月(紫癜腎時);不推薦單獨用 MMF、CTX等免疫抑制劑 。,腎內(nèi)科實際:排除激素禁忌癥后,激素沖擊甲潑尼龍500mg隔日靜滴,用3天,沖擊當天不需要口服激素,沖擊后第二天
15、開始維持;腎功能正常的CTX 50mg bid po,腎功能異常則50mg qd po。,甲潑尼龍靜脈沖擊注意副作用,惡心、嘔吐;高血壓;高血糖;感染;消化性潰瘍;高凝狀態(tài)……,Zheng等使用CTX聯(lián)合抗凝治療( 華法林 雙嘧達莫)治療IgAN 與一般支持治療比較腎臟結(jié)局并無改善;Pozzi等認為,激素聯(lián)合CTX可用于治療嚴重 IgA N 特別是腎活檢提示存在較多新月體形成以及硬化者;Pozzi 等的RCT 結(jié)果認
16、為激素聯(lián)用 AZA 較單純激素治療IgA N不能取得更多獲益,且有可能增加不良事件發(fā)生風險 。,Zheng JP,et al.Lan-cet, 2008, 371( 9629) : 2013 - 2018. Pozzi C,et al.JAm Soc Nephrol, 2010, 21( 10) : 1783 - 1790.,陳喜生等報道了 39 例IgA N隨機分成兩組 治療組:MMF、纈沙坦及潑尼松, 對照組:潑尼松 經(jīng)治
17、療24 周后提示霉酚酸酯聯(lián)合纈沙坦及小劑量激素治療效果好, 復發(fā)率低, 不良反應小 ;Samuels 等對免疫抑制劑( 包括激素) 治療 IgAN進行系統(tǒng)評價認為目前最佳方案尚不能肯定, MMF在 IgAN 患者中的療效尚存在爭議,不推薦在 IgAN 患者中常規(guī)使用 MMF。,陳喜生, 張麗. 嗎替麥考酚酯聯(lián)合纈沙坦治療 IgA 腎病的臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2010, 8( 20) : 53 - 54.Samuels
18、JA,et al.Cochrane Database Syst Rev, 2011, 16( 3) : D003962.,,從文獻看, 來氟米特的優(yōu)勢可能體現(xiàn)在難治性 IgA 腎病的治療上, 且多與激素聯(lián)用;聯(lián)用潑尼松和來氟米特與聯(lián)用潑尼松和霉酚酸酯(MMF)在腎病綜合征型 IgA 腎病的療效上無明顯差別;,Liu XW,et al. Int J Clin Pharmacol Ther, 2010, 48( 8) : 509 -
19、513.,,雷公藤多苷已經(jīng)廣泛用于治療IgA N, 主要與其抗炎 抑制免疫有關 ;雷公藤多苷與小劑量激素聯(lián)合治療 IgA N, 能發(fā)揮多靶點效應, 提高療效, 減輕副作用;雷公藤多苷可通過降低 IgA 腎病外周血 T 細胞的增值, 降低異常增高的血清 IgA 水平, 從而有效治療IgA 腎病的發(fā)生與發(fā)展 。,陳乃澤,羅月中. IgA腎病的中西醫(yī)治療新進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(4):357-359.,,細胞毒
20、類環(huán)磷酰胺(CTX)硫唑嘌呤(AZA),抑制代謝藥物麥考酚酸酯(MMF)來氟米特,CTX治療副作用,消化道反應;肝功能損害;出血性膀胱炎(靜脈沖擊時);骨髓抑制、粒細胞減少癥;脫發(fā);不育風險;發(fā)生惡性腫瘤的風險。,MMF治療副作用,惡心、嘔吐、消化不良;腹瀉、腹痛;粒細胞減少;貧血;長期應用:感染與腫瘤。,腎內(nèi)科實際,有激素聯(lián)合免疫抑制劑要求,已生育或?qū)ι裏o要求則選擇激素+CTX(價廉);年輕,
21、對生育有要求,選擇MMF(昂貴);用CTX后效果不佳或出現(xiàn)CTX相關不良反應(肝毒性、骨髓抑制等),則改用MMF。,魚油,魚油的主要成份為二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯,富含ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3-PUFA),有較強的調(diào)節(jié)血脂、 擴張血管及對抗血栓形成作用;早期報道提出魚油有益治療,但并沒有進一步的臨床研究支持其作用;但目前魚油用于 IgA 腎病的治療尚有爭議 考慮魚油對心血管的有益作用, 可輔助給予 IgAN 患者
22、魚油治療。,抗血小板藥物,考慮到這類藥物潛在的出血風險,故不建議給予IgAN 患者常規(guī)抗血小板藥物治療,建議腎綜時予抗血小板藥物;目前尚無強有力的循證醫(yī)學證據(jù)肯定抗血小板藥物在延緩進展性 IgAN 治療中的有效性; Taji 等進行 Meta 分析研究認為抗血小板藥物可能對減少 IgAN 的尿蛋白, 對維持中到重度的 IgAN 腎功能穩(wěn)定有益處;但同時應用其他藥物, 抗血小板藥物的作用不能從中分離出來 ,故不建議給予 IgAN 常
23、規(guī)抗血小板藥物治療,Taji Y, et al. Clin Exp Nephrol, 2006,10( 4) : 268 - 273.,腎內(nèi)科實際:雙嘧達莫 25mg qid逐漸加至足量75mg qid,足量才有抗血小板聚集作用,如不能耐受則改用阿司匹林。,扁桃體切除,既往有研究表明扁桃體切除可能有助于減輕 IgAN 血尿 蛋白尿的急性發(fā)作, 但對腎功能是否具有保護作用尚存爭議 不建議在IgAN 患者中常規(guī)行扁桃體切除術,,因此, K
24、DIGO不建議用魚油治療IgA腎?。?D)不建議用抗血小板藥治療IgA腎病(2C)不建議進行扁桃體切除術治療IgA腎?。?C),附:IgA 腎病伴高血壓,KDIGO 指南認為蛋白尿 < 1 g /d 時, IgAN 患者血壓應控制在 < 130 /80 mmHg; 蛋白尿 > 1 g /d 時, 血壓應控制在 < 125 /75 mmHg ;目前推薦對于蛋白尿伴有高血壓的 IgAN 患者應給予最大劑量的 RAS 阻斷藥, 以最大程
25、度地降低患者的蛋白尿,延緩腎臟疾病進展; 若患者血壓不達標, 可聯(lián)合使用其他降壓藥物, 如CCB(如左旋氨氯地平)、利尿劑(如呋塞米)等。,非典型 IgAN 的治療,KDIGO 建議:微小病變伴有腎小球IgA沉積對表現(xiàn)為腎病綜合征、病理學改變?yōu)槲⑿〔∽儼槟I小球IgA沉積的患者建議按微小病變進行治療(2B)新月體型IgA腎病對IgA腎病伴快速進展的新月體形成患者,建議按ANCA血管炎的治療,采用激素和CTX(2D),,伴有肉眼血尿
26、的急性腎損傷對伴有肉眼血尿的急性腎損傷患者,在腎功能損傷開始后至少5d腎功能無改善者,應進行腎活組織檢查(未分等級)IgA腎病在肉眼血尿發(fā)作時進行腎活檢顯示僅有急性腎小管壞死和小管內(nèi)紅細胞管型者,建議給予支持療法(2C),小結(jié),對伴有蛋白尿(>1g/d)的IgAN長期用RAS阻斷劑治療對經(jīng)合理支持療法(包括RAS阻斷劑和控制血壓)后蛋白尿仍持續(xù)≥1g/d、腎功能相對完好的患者給予6個月激素治療不建議激素用于Scr升高、明顯腎小球
27、硬化及腎小管間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮的患者使用激素不建議對 GFR < 30mL/min/1.73m2的 IgAN 給予免疫抑制治療激素聯(lián)合免疫抑制劑:活動病變,如新月體型IgAN,UpToDate 2013.,預后,IgAN少數(shù)(約4%)病變輕微,可自行緩解,長期隱匿, IgAN的病理不會自行消失大多數(shù)持續(xù)多年鏡下血尿和蛋白尿,呼吸道等感染后加重,血尿或蛋白尿遷延不已(不會轉(zhuǎn)陰)緩解:最好尿蛋白<0.5g/d,蛋白尿<0.3
28、g/d更佳進展慢(CCr緩慢下降每年1-3ml/min),但如果起病使腎功不正常則進展快,影響預后的因素,蛋白尿是決定IgAN預后的關鍵因素;腎小球硬化、 腎小管間質(zhì)纖維化、腎動脈及小動脈硬化,發(fā)病時年齡較大、持續(xù)蛋白尿、 高血壓、 腎功能進行性減退均是IgA腎病預后不良因素。,綜上所述,IgAN是進展性疾病,影響其預后的因素很多;臨床上應綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)、 病理改變、 實驗室檢查結(jié)果、 診斷及治療是否及時合理、 遺傳及
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