心房顫動抗凝治療中國專家共識(2016)資料

1、心房顫動抗凝治療中國專家共識(2012),,,主要內容,前言分類房顫的抗凝治療,前 言,普通人群的發(fā)生率0.77%(30-85歲) ＞80歲 7.5%致死致殘主要原因：血栓栓塞性并發(fā)癥-腦卒中非瓣膜性房顫患者缺血性卒中每年發(fā)生率（約5%）是非房顫患者的2-7倍,初發(fā) AF,首次發(fā)現(xiàn)，不論其有無癥狀和能否自行復律。,陣發(fā)性AF,持續(xù)<7d，常<48h，多為自限性。,持續(xù)性AF,持續(xù)>7d，一般不能自

2、行復律，藥物復律的成功率較低，常需電復律。,永久性AF,復律失敗或復律后24h內又復發(fā)的房顫；對于持續(xù)性房顫其持續(xù)>1年。,抗凝治療,,房顫抗凝治療：CHADS2評分房顫轉復抗凝：升級（＜48h肝素化）,危險分層-CHADS2評分新拓展,,,老,新,≥2分口服抗凝藥治療,抗凝藥的選擇,CHADS2評分0分：一般無需抗凝治療CHADS2評分≥1分：ASA 100-300mg或華法林CHADS2評分≥2分: 華法林,華法林,通

3、過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。 開始治療給予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0INR值持續(xù)穩(wěn)定，每4周監(jiān)測1次INR即時檢測技術（point-of-care test,POCT）,凝血過程,華法林禁忌,圍手術期或外傷明顯肝腎功能損害中

4、重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）凝血功能障礙伴有出血傾向活動性消化性潰瘍妊娠其他出血性疾病,影響INR的因素,,,,,,,,,食物影響藥效的因素,富含維生素k的食物 酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。 每100g干燥食物中維生素k的含量為 菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8m

5、g。,INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理,HAS-BLED出血風險積分,積分≥3分，提示出血高風險！須警惕，并定期復查積分0-2分，出血低風險,抗凝藥種類,凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑： Dabigatran（達比加群酯）、比伐盧定維生素K拮抗劑：華法林X因子抑制劑： Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班 ）,,,,凝血瀑布,IXa,Va,II,,新抗凝藥,Adapted wit

6、h permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.,,,,口服前體藥物，轉化為達比加群起效強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為14-17 h, 85%經由腎臟排泄生物利用度為6.5%起效迅速可預測的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用， 無藥物食物相互作用無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測 通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結合型）活性發(fā)揮強效抗血栓療效，凝血酶

7、是血栓形成過程中的關鍵因素2010 ESC指南推薦：當需要口服抗凝治療時，達比加群可考慮作為華法林的替代治療2012中國共識：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者,新型口服抗凝劑：達比加群酯,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patien

8、ts with atrial fibrillation,達比加群酯與華法林的比較,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,達比加群酯與華法林的比較RELY研究,20,RELY®: 研究設計

9、,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51,主要目的: 證實達比加群非劣效于華法林 隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年,AF，伴有 ?1 項高危因素無禁忌癥*,,,,達比加群110 mg BIDn=6000,華法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0

10、–3.0)n=6000,達比加群150 mg BIDn=6000,,,,,,,*嚴重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內發(fā)生卒中，篩選之前6個月內發(fā)生嚴重卒中，出血風險增高，肌酐清除率<30 mL/min，活動性肝病，妊娠； BID = 每日兩次; INR = 國際標準化比率,21,達比加群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率,,,RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81),,1.54,1.11,1.71,P<

11、;0.001 (Sup),P<0.001 (NI),RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10),RRR35%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6,BID = 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對危險度; RRR =相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,22,達比加群110和150mg顯著降低總體出血事件,,,,14.74,16.56,18.37,R

12、R 0.78 (95% CI: 0.73–0.83),P<0.001 (Sup),RR 0.91 (95% CI: 0.85–0.96),P=0.002 (Sup),RRR22%,RRR9%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6,BID = 每日兩次; RR = 相對危險度; RRR = 相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,RELY研究提示：在房顫患者中應用達比加群

13、酯（150mg bid po）的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥發(fā)生率與華法林治療組相似。達比加群酯劑量為110mg bid 時出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林治療組相似。,,,,凝血瀑布,IXa,Va,II,,新抗凝藥,Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.,,,利伐沙班全球第一個直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子

14、抑制劑半衰期：7-11小時消除:1/3腎臟排泄2/3經細胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000 例受試者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,,,Adapted from Weitz et al, 2005; 2008,利伐沙班,華法林,主要療效終點：卒中或非中樞神經系統(tǒng)性的栓塞,目標INR -

15、2.5 (范圍 2.0-3.0),20 mg o.d,房顫病人,隨機雙盲 / 雙模擬(n ~ 14,000),,,每月監(jiān)測,,,危險因素 心衰 高血壓病 年齡 ? 75歲 糖尿病 或 既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作 或系統(tǒng)性栓塞病史,,至少具有2 *項風險因素,CrCL, 肌酐清除率INR, 國際標準化比值,*當有10％的入選病例達到了2個風險因素后， 該項指標增加為3項,研究設計,對房顫患者卒中預防，利伐沙班：

16、有效性 利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21％安全性 出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當 利伐沙班較華法林顯著降低顱內出血和致死性出血的發(fā)生率結論在具有中、重度卒中風險的房顫患者中，利伐沙班已被證實可替代華法林,研究結果,特殊人群的抗凝治療,圍手術期合并房顫： 若非急診手術，術前5天左右停用華法林，使INR ≤1.5；若INR> 1.5，

17、但患者需要及早手術，口服1-2mg維生素K1，使INR正常。 對植入機械心臟瓣膜及存在其他血栓高危因素的房顫患者，停用華法林，使用低分子肝素及肝素過渡治療。,特殊人群的抗凝治療,穩(wěn)定型心絞痛與外周動脈疾病合并房顫： 建議此類患者僅應用華法林治療，最佳策略尚有待探討。,特殊人群的抗凝治療,不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動脈支架置入術后合并房顫： 置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進行三聯(lián)抗栓治療，隨后應用華法林與一種抗血

18、小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。 置入藥物洗脫支架后需要進行更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，必要時可聯(lián)用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。12個月后若病情穩(wěn)定，可單獨應用華法林抗凝治療。,特殊人

19、群的抗凝治療,非ST抬高心肌梗死患者應聯(lián)合應用阿司匹林與氯毗格雷進行雙重抗血小板療法。伴有房顫且具有中至高度腦卒中風險，還需同時進行抗凝治療。急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，隨后應用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6個月。若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，可應用華法林與氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保護劑

20、）治療12個月。此后單獨應用華法林長期治療。,特殊人群的抗凝治療,急性ST段抬高心肌梗死需應用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當患者具有高血栓負荷時，可臨時給予比伐盧定或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血風險，在INR>2時不應常規(guī)使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或比伐盧定。此類患者的中長期抗栓治療原則與非ST抬高心肌梗死相同。,特殊人群的抗凝治療,急性缺血性卒中合并房顫：在卒中急性期進行抗凝

21、治療將會增加顱內出血或梗死后出血的風險，因此不推薦為發(fā)病2周以內的缺血性卒中患者進行抗栓治療。發(fā)病2周以后若無禁忌證應開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。,特殊人群的抗凝治療,心房撲動 回顧性研究顯示，心房撲動患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風險與房顫患者相同，因此應遵循房顫患者的抗栓治療原則對此類患者進行處理。,特殊人群的抗凝治療,房顫復律 房顫發(fā)作48小時或持續(xù)時間不明的患者中，擬行擇期心臟復律前建議行經食道超聲

22、檢查以了解是否存在左心房或心耳血栓。無條件進行經食道超聲檢查時應使用劑量調整的華法林（INR2.0-3.0）進行至少3周的抗栓治療。復律后應繼續(xù)進行約4周的抗凝治療。房顫發(fā)生>48小時且伴血流動力學不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）時應立即進行心臟復律，且在復律前應用肝素治療，復律后繼續(xù)口服抗凝藥物治療。,,心房顫動抗凝治療的誤區(qū),病例一 卒中高危，視而不見,患者，女性，62歲，持續(xù)性房顫，合并風濕性心臟病、二尖瓣狹窄，

23、曾因肢體動脈栓塞及腸系膜動脈栓塞前后接受了動脈拉栓、小腸切除、截肢等共7次手術，曾發(fā)生過一次腦卒中。直至最近一次術前心內科會診，才開始用華法林抗凝。,,該患者合并有多種卒中危險因素（腦卒中、外周動脈栓塞、女性、二尖瓣狹窄）而未積極抗凝治療是造成多次血栓栓塞事件發(fā)生的主要原因。相對于安慰劑，調整劑量的華法林可使卒中相對風險降低64％，抗血小板藥物阿司匹林相對安慰劑僅降低卒中風險22％，而調整劑量的華法林相對阿司匹林卒中風險降低38％。,

24、,當前歐美房顫治療指南均推薦卒中高危患者優(yōu)先應用華法林或達比加群抗凝治療。歐美注冊研究發(fā)現(xiàn)，臨床上約有40％～50％卒中的中高危房顫患者未接受華法林治療。在我國，華法林應用率則更低，不到10％，約40％～60％的患者選擇使用阿司匹林治療，即使是急性缺血性腦卒中合并房顫的患者，華法林使用率也僅20％。,,對出血并發(fā)癥的擔憂是華法林應用不足的主要原因之一，其他還包括：起效慢，安全有效窗口很窄需要長期監(jiān)測并調整劑量，代謝受藥物或食物影響等。

25、,病例二 因華法林“麻煩”改服阿司匹林,患者，男性，64歲，陣發(fā)性房顫，既往高血壓病史，服用華法林1年后醫(yī)生告之華法林需頻繁抽血監(jiān)測INR“太麻煩”，建議改用阿司匹林治療，近1年內發(fā)生3次短暫腦缺血發(fā)作。,,該患者的卒中高危因素為高血壓，CHADS2積分和CHA2DS2-VASc積分均為1分，指南建議首選華法林抗凝治療，對于拒絕或不適合抗凝治療的患者可選擇阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。ACTIVE-W試驗表明，在降

26、低卒中風險方面，華法林抗凝治療優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療（可使卒中相對風險降低40％）。,,ACTIVE-A試驗表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療較阿司匹林單藥治療降低卒中的相對風險28％。但前者嚴重出血事件發(fā)生率增加，患者獲益有限。新近一項納入132372例非瓣膜性房顫患者的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，對于卒中風險高危者，阿司匹林治療無效但出血風險并未降低。,,2006年日本的一項多中心隨機對照研究入選低危非瓣膜病房顫患者接

27、受阿司匹林治療或無抗栓治療，結果顯示，阿司匹林組終點事件發(fā)生率3.1％/年，對照組終點事件發(fā)生率2.4％/年，該研究最終因阿司匹林不可能優(yōu)于無抗栓治療而提前終止。阿司匹林在房顫卒中預防中的地位還存在爭議。,病例三 復律前未規(guī)范抗凝,患者，男性，67歲，持續(xù)性房顫，高血壓病史，2周前腦卒中后未留下嚴重后遺癥。經食道超聲排除左房血栓后成功行房顫導管消融（術中電復律一次），術中活化凝血時間350～450s，從導管床移至平車時突然頭昏，

28、伸舌偏左，左側肢體肌力降低；急診磁共振排除腦出血，轉外院治療，腦血管造影示“小動脈栓塞”，治療后未留下嚴重后遺癥。,,RE-LY試驗亞組分析發(fā)現(xiàn)，復律前無論服用達比加群（150mg組：0.8％，110mg組：0.3％）還是華法林（0.6％）常規(guī)抗凝至少3周，復律后繼續(xù)抗凝30天內卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率均很低。 Gallagher等發(fā)現(xiàn)，復律前華法林持續(xù)抗凝3周后INR1.5～2.4者電復律時血栓栓塞發(fā)生率高于INR≥2.5者（0.9

29、3％ vs 0％，P=0.012），提示房顫復律前INR應維持在治療范圍內。,,2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會第9版抗栓治療與血栓預防指南（ ACCP-9 ）建議：房顫持續(xù)時間未知或房顫持續(xù)＞48h，需要用藥物或電復律患者，復律前應服用華法林 (INR2.0～3.0)至少3周。復律后繼續(xù)抗凝至少4周，然后根據卒中風險分層決定是否長期抗凝。復律前若明確房顫持續(xù)時間＜48h，使用普通肝素或低分子肝素后即可復律。,病例四 INR達標劑量就是維持

30、劑量,患者，男性，79歲，體檢時發(fā)現(xiàn)房顫，第一位醫(yī)生建議他應用華法林抗凝治療（3mg/d）并告之3天后查INR。該患者遵醫(yī)囑服藥，3天后INR為2.3，患者請另外一個醫(yī)生幫他看了化驗單，醫(yī)生看到INR在治療范圍后，告之繼續(xù)按原來的方案服藥，每月復查一次INR。半月后，患者出現(xiàn)昏迷，磁共振證實為顱內出血，當時INR為13.8，昏迷10天后死亡。,,ACCP-9建議華法林抗凝者初始可給予負荷劑量10mg/d，2天后檢測INR并調整用量。但目

31、前尚無研究證實這種給藥方法是否適合亞洲人群。2012年，我國心房顫動抗凝治療建議推薦的華法林初始劑量為1.5-3.0mg/d。華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4 ~ 5天后達到，停藥5 ~ 7天后其抗凝作用才完全消失。初始治療時應每周監(jiān)測INR1～2次。 INR2.0-3.0，INR值持續(xù)穩(wěn)定，每4周監(jiān)測1次。,,該患者第3天INR即達標提示該劑量遠高于其合適的維持劑量。定期INR監(jiān)測是預防出血的重要措施。需要注意的是，隨年齡增大，抗

32、凝治療嚴重出血風險增加。年齡大于85歲房顫患者抗凝后顱內出血風險是70～74歲者的2.5倍。AFFIRM試驗中，嚴重出血者年齡平均為72.3歲，年齡每增加1歲，嚴重出血并發(fā)癥的風險增加約5％。,,抗凝強度也是房顫抗凝出血重要的影響因素。INR＞3.0的嚴重出血事件發(fā)生率是INR2.0～3.0的2倍。2006年，ACC/AHA/ESC房顫指南建議年齡≥75歲的患者可考慮將INR的靶目標定為1.6～2.5。ESC 2010指南則認為200

33、6年房顫指南的這一建議主要是基于專家意見，缺乏相關循證醫(yī)學證據。,,隊列研究提示，接受華法林治療的房顫患INR降至1.5～2.0范圍時卒中風險增加2倍。BAFTA試驗顯示與阿司匹林75mg/d相比，華法林（INR2.0～3.0）可降低老年房顫患者致死或致殘性腦卒中、顱內出血或癥狀明顯的動脈栓塞的風險52％，阿司匹林和華法林所致嚴重出血無顯著性差異。鑒于老年房顫患者服用華法林獲益，ESC2010指南不建議將老年人的抗凝強度調整為INR&

34、lt;2.0，亦不建議阿司匹林替代華法林。,,最新的心房顫動抗凝治療中國專家共識也推薦我國老年患者應與一般成年人采取相同的INR目標值（2.0～3.0）。不過，2011年美國心臟病學會基金（HRS）房顫指南仍建議年齡≥75歲者INR1.6～2.5。日本房顫指南建議年齡≥70歲的患者INR1.6～2.6。,病例五忽視影響華法林代謝的食物藥物,患者，男性，35歲，持續(xù)性房顫，合并擴張型心肌病、心功能不全4年，經食道超聲示左房內血栓。華法林

35、抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星0.2ivgtt，bid，6天后INR為3.5。停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐漸降至1.56。隨后將華法林調整至3.75mg，并以此劑量維持，INR控制在1.90。,,諸多因素可影響華法林的代謝，包括遺傳、飲食和環(huán)境。最常見的影響因素是藥物和食物。臨床醫(yī)生應熟知這些干擾因素，盡量避免，如無法避免則需加強監(jiān)測并及時調整華法林用量。,病例六 合并穩(wěn)定冠心病的房顫

36、患者聯(lián)用阿司匹林和華法林,患者，女性，73歲，穩(wěn)定性心絞痛，一直服用阿司匹林。近期發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫，既往無潰瘍病史。醫(yī)生建議加用華法林，服藥3月后，發(fā)生上消化道大出血，出血時INR為2.3。,,對于合并穩(wěn)定性心絞痛的房顫患者是否需聯(lián)用華法林和阿司匹林？SPORTIF試驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)用華法林(INR2.0～2.6)和阿司匹林使嚴重出血風險增加了近2倍，但卒中和心肌梗死復合終點卻未較單用華法林有所減少。ACCP-9建議房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者應單

37、用華法林。,,房顫患者PCI術后一定時期內二聯(lián)抗血小板的主要目的是預防支架內血栓形成，能夠有效地降低PCI術后非致死性心肌梗死、再血管化和嚴重出血發(fā)生率。但房顫患者PCI術后是否應該繼續(xù)抗凝呢？需慎重考慮以下因素：1.房顫卒中、體循環(huán)栓塞和死亡風險；2. 支架內血栓導致心肌梗死和死亡風險；3.抗栓的出血風險。,,薈萃分析發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗栓為卒中高危房顫患者帶來了顯著獲益（CHADS2積分≥2者非致死性卒中減少35例/1000人年，非致死性