版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物Renin-angiotensin system drugs,藥理教研室 李紅月,大 綱 要 求,掌握: 1. ACEI藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng); 2. AT1受體拮抗藥的藥理作用、臨床應(yīng)用。熟悉:卡托普利、氯沙坦的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。了解:其他ACEI及AT1受體拮抗藥的特點(diǎn)。,第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng),參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié):
2、 交感NS NA,AD體液調(diào)節(jié): RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF
3、 ANP,,,,,,一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)組成,血管緊張素原,血管緊張素I(Ang I ),,,,激肽釋放酶,激肽原,緩激肽,,失活肽,,血
4、管緊張素II(Ang II),腎素,糜酶,ACE(激肽酶II),,,AT1受體,AT2受體,【附】研究進(jìn)展:1. 血管緊張素肽:包括AngⅠ、Ⅱ、Ⅲ及Ang(1-7)。其中AngⅡ作用占主導(dǎo)地位,AngⅠ作用僅為AngⅡ的1%,AngⅢ為AngⅡ代謝產(chǎn)物,仍有生物活性。Ang(1-7)與AngⅡ作用相反,具有擴(kuò)血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、排鈉利尿的作用。2. AngⅡ作用大多數(shù)由AT1受體介導(dǎo),AT2受體激動可擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞增殖、
5、促進(jìn)細(xì)胞分化,作用與AT1受體相反。,在心臟、血管、腦、腎等組織中也存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 。局部組織的RAS對組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。如心血管組織的RAS在高血壓、心臟病、心血管重構(gòu)、動脈粥樣硬化(AS)及在狹窄病理生理過程中有重要作用。,二、局部組織的腎素—血管緊張素系統(tǒng),對血管、血壓的影響 對心臟的影響 對腎臟的影響 對腎上腺皮質(zhì)的影響,三、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的功能,(一)對血管、血壓的影響
6、 1. AngⅡ能增加外周血管阻力,升高血壓: ①直接收縮血管平滑肌; ②易化外周交感神經(jīng)沖動的傳遞; ③促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放 兒茶酚胺; ④作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,2. AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo),激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的肥大與增生,誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成增多。,(二)對心臟的影響 1. 正性肌力和正性頻率作用 心肌細(xì)胞產(chǎn)生的AngⅡ以自分泌方式,直接
7、作用于心肌AT1受體,產(chǎn)生正性肌力作用,或通過旁分泌方式,促進(jìn)心交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。,2. 致心肌肥厚與重構(gòu): AngⅡ促進(jìn)心肌細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成增加,成纖維細(xì)胞增生;促進(jìn)基因重組,使心肌胚胎型基因表達(dá)增強(qiáng)。,(三)對腎臟的影響 1.對腎小球濾過的影響:使腎小球入球、出球小動脈收縮,略降低腎小球濾過率;但腎動脈低壓時收縮出球小動脈占主導(dǎo),可增加腎小球濾過。 2.促進(jìn)腎小球血管間質(zhì)細(xì)胞及基質(zhì)增生:激動AT1受體,使TGF
8、-β1表達(dá)增加所致,在糖尿病腎病等疾病中占重要地位。,(四)對腎上腺皮質(zhì)的影響,保鈉排鉀,水鈉潴留,血容量、血壓,,,促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化的作用,促使心肌肥厚重構(gòu),醛固酮分泌,,,參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié): 交感NS NA,AD體液調(diào)節(jié): RAAS BK-PGS ET
9、 NO AVP EDRF
10、 ANP,,,,,,,,,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥,,卡托普利是人類研制成功的第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI),由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn),1981年正式應(yīng)用于臨床,在心血管疾病的防治中發(fā)揮了顯著作用?,F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的ACEI至少有17種,目前已成為治療高血壓、充血性心力衰竭等心血管疾病的重要藥物。,卡托普利與ACE的活性部位結(jié)合示意圖,含巰基(-
11、SH):如卡托普利 含羧基(-COOH):如依那普利等 含次磷酸基(-POO):如福辛普利注:與Zn2+結(jié)合的必須是-SH 、-POO 、- COOH,有些藥(依那普利、福辛普利等)為前體,須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類,1. 降壓作用:明顯的降壓作用、平穩(wěn)降壓不引起反射性心率加快,不易產(chǎn)生耐受性。,二、ACEI的藥理作用,AT1,心肌肥厚等,對血流動力學(xué)的影響:對正常人,不影響心功能;對慢性心功能不全者,可降低
12、心前、后負(fù)荷,改善心功能,增加心、腦、腎血流量。擴(kuò)張動靜脈,外周阻力下降; 減少醛固酮分泌,減少水鈉潴留。,3. 抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu): (1)降低高血壓、慢性心功能不全病人心臟的前、后負(fù)荷; (2)減少AngⅡ的生成,抑制AngⅡ?qū)π募〖把芷交〖?xì)胞的促增生作用; (3)減輕醛固酮促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化作用。,4. 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞:減少氧自由基,抑制緩激肽降解,促進(jìn)NO及PGI2生成。,激活,興奮,分解,激
13、肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS),激肽B2受體,,,,激肽酶Ⅱ(ACE),,激肽釋放酶,失活肽,緩激肽,,,,磷脂酶C,IP3、Ca2+↑,NO合酶、磷脂酶A2興奮,,NO、PGI2↑,,舒張血管,降低血壓;抗血小板聚集;抗心血管增生重構(gòu),,激肽原,5. 對腎臟的保護(hù)作用:減少AngⅡ生成及抑制緩激肽降解,擴(kuò)張腎出球小動脈,使腎小球毛細(xì)血管壓力降低。抑制腎小球間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白積聚,防止或減輕腎小球硬化病變。,,6. 抗動脈粥樣硬化
14、(AS)作用:,高血壓、心力衰竭、動脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷,延緩其AS病變的進(jìn)程。,逆轉(zhuǎn),減少氧自由基產(chǎn)生抑制bradykinin降解促進(jìn)NO及PGI2生成,促進(jìn)LDL的氧化及巨噬細(xì)胞功能,抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移,【附】對胰島素敏感性的影響:增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。實(shí)驗表明此作用可能和緩激肽B2 受體有關(guān)。,1. 抑制循環(huán)及局部組織中的ACE。,三、ACEI的作用機(jī)制,卡托普利與ACE的活性部
15、位結(jié)合示意圖,抑制循環(huán)中ACE,AngⅡ和醛固酮濃度降低,血管擴(kuò)張和血容量降低,抑制局部組織中的ACE,,,,,(1) 用ACEI初期,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,血管緊張素Iangiotensin I,,ACE,,使血管擴(kuò)張 醛固酮分泌減少逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu),,血管緊張素IIAngiotensin II(Ang II),(2)長期應(yīng)ACEI,,AT1,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,ACEI,,2. 減少緩激肽降解。,激肽原,,緩激肽,
16、失活肽,,,ACE(激肽酶II),激肽釋放酶,PLA,PLC,,,NO,擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集,前列環(huán)素,,,ACEI,,降低血壓心臟負(fù)荷減輕,,,通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,3. 抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,減弱AngⅡ?qū)ν挥|前膜AT受體的作用,減少去甲腎上腺素釋放,,,,,,ACEI,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,ACEI,清除氧自由基(O2-),增加NO,保護(hù)心肌缺血再灌注損傷,減慢NO降解,,,,,,血管擴(kuò)張,,減少氧自由基(O2
17、-)產(chǎn)生,,減少AngaⅡ的生成,4. 清除自由基和抗氧化作用,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,高血壓 充血性心力衰竭心肌梗死腎病、糖尿病腎病,四、ACEI的臨床應(yīng)用,【附】ACEI的降壓作用特點(diǎn),不加快心率,不減少心排血量不引起電解質(zhì)紊亂不引起糖、脂代謝改變無體位性低血壓無鈉水潴留、無耐受性降低腎血管阻力,增加腎血流量逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)可引起干咳、高血鉀、低血鋅,不良反應(yīng):①首劑低血壓;②刺激性干咳;③低血糖;④腎功
18、能損傷;⑤其他:血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、皮疹、味、嗅覺缺損、脫發(fā)等。禁忌證:妊娠、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄。,五、ACEI的不良反應(yīng)及禁忌癥,六、ACEI的常用藥物,卡托普利 (captopril ),第一個用于臨床口服有效的含巰基 ACEI。,藥理作用:1. 在體內(nèi)外均能抑制ACE,阻礙AngI轉(zhuǎn)化為AngII;減少緩激肽降解,使血管擴(kuò)張,血壓下降。2. 能降低腎血管阻力,增加腎血流量,改善胰島素依賴性糖尿病腎臟病變。3.
19、 維持重要器官(腦、冠狀動脈等)血流量,對脂質(zhì)代謝及血中尿酸均無明顯影響。,體內(nèi)過程:口服吸收好,生物利用度75%。分布廣泛,但進(jìn)入CNS及乳汁濃度較低。體內(nèi)消除快,t1/2為2h,約40-50%以原形經(jīng)腎排泄,其余以代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出。,臨床應(yīng)用:高血壓:可單用或聯(lián)合用藥。充血性心力衰竭:降低CHF的病死率。心肌梗死:能減輕缺血再灌注損傷和由此引起的心律失常,心梗后早期應(yīng)用能改善心功能和降低病死率。 糖尿病腎?。篎DA 唯
20、一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的 ACEI。,不良反應(yīng):較少,主要為長期用藥時出現(xiàn)。 1. 頻發(fā)干咳。 2. 首劑低血壓。 3. 其他:皮疹、瘙癢、味覺缺失等。 4. 少數(shù)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少,腎病患者可能出現(xiàn)蛋白尿。禁忌癥:雙腎動脈狹窄、重度心衰時用大量利尿劑者、孕婦。,依那普利( enalapril ),為前體藥,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MK422,作用比卡托普利強(qiáng)10倍。作用出現(xiàn)緩慢,但維持24小時以
21、上。不良反應(yīng)少,干咳、低血壓、高血鉀等。不含巰基,WBC減少、蛋白尿、味覺障礙少見。禁忌癥同卡托普利。,雷米普利( ramipril ),為前體藥,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為ramiprilat,降壓作用比依那普利普利強(qiáng)。起效快,抑制ACE24小時以上。不良反應(yīng)少,干咳、低血壓、高血鉀等。不含巰基,WBC減少、蛋白尿、味覺障礙少見。禁忌癥同卡托普利。,第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,一、作用特點(diǎn):既可阻斷由ACE生成的AngⅡ,也可阻斷由
22、糜蛋白酶生成的AngⅡ,對AngⅡ拮抗更完全。選擇性高,不影響激肽系統(tǒng),引起咳嗽等不良反應(yīng)少。,3. 阻斷AT1受體后,反饋性引起腎素水平增高, AngⅡ增多,激活A(yù)T2受體,對心血管起到保護(hù)作用。4. 不影響ACE,引起緩激肽水解,限制其對心血管作用。,思考:ACEI和AT受體阻斷藥可以聯(lián)合應(yīng)用嗎?,二、藥理作用: 特異性與AT1結(jié)合而阻斷AngⅡ的作用。舒張血管,降低外周阻力逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)增加腎血流量,
23、保護(hù)腎功能,三、常用AT1受體阻斷藥:氯沙坦( losartan)藥理作用:1. 選擇性阻斷AT1受體,阻滯血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)。 2. 增加腎血流,促進(jìn)尿酸排泄 。,臨床應(yīng)用:高血壓,尤適用于ACEI致咳嗽的高血壓患者和伴心力衰竭的高血壓病人。體內(nèi)過程:口服易吸收,生物利用度33%,不易透過血腦屏障,大部分在肝臟代謝,少量以原形從腎臟排出。,不良反應(yīng)及禁忌癥: 1
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
評論
0/150
提交評論