神經(jīng)急癥生命支持操作規(guī)范缺血性腦血管病劉勇

1、ENLS-急性缺血性卒中,第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科劉 勇,卒中新定義急性缺血性卒中ENLS管理流程急性缺血性卒中靜脈溶栓急性缺血性卒中血管內(nèi)介入治療TIA急診處理,一、卒中新定義,Definition of CNS infarction CNS infarction is brain, spinal cord, or retinalcell death attributable to ischemia,

2、based on1. pathological, imaging, or other objective evidence of cerebral, spinal cord,or retinal focal ischemic injury in a defined vascular distribution; or2. clinical evidence of cerebral, spinal cord, or retinal fo

3、cal ischemic injury based on symptoms persisting ≥24 hours or until death, another etiologies excluded.,Stroke. published online May 7, 2013;,Definition of ischemic stroke： An episode of neurological dysfunction caused

4、 by focal cerebral, spinal, or retinal infarction. (Note: Evidence of CNS infarction is defined above.)Definition of silent CNS infarction: Imaging or neuropathological evidence of CNS infarction, without a history of

5、 acute neurological dysfunction attributable to the lesion.,Stroke. published online May 7, 2013;,Stroke. published online May 7, 2013;,二、急性缺血性卒中 ENLS管理流程,急性缺血性卒中ENLS管理流程,Neurocrit Care (2012) 17:S29–S36,Neurocrit Ca

6、re (2012) 17:S29–S36,急性卒中診斷流程,疑似卒中患者的院前評(píng)估和管理,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),急性卒中患者急診室處理,到院至醫(yī)生接診 ≤10min到院至卒中團(tuán)隊(duì)接診 ≤15min到院至開(kāi)始CT 檢查 ≤25min到院至CT 報(bào)告 ≤45min

7、到院至用藥（依從性≥80%） ≤60min到院至入住卒中單元 ≤3h,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),建議使用組織化規(guī)程對(duì)疑似卒中患者進(jìn)行急診評(píng)價(jià)（I類，證據(jù)水平B）。目標(biāo)是在患者到達(dá)急診室后60min內(nèi)完成評(píng)價(jià)并做出治療決策。,急性缺血性卒中的急診評(píng)估及診斷,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:X

8、XX-XXX.),所有患者 平掃腦CT或腦MRI 血糖 氧飽和度 血清電解質(zhì)/腎功 全血計(jì)數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)* 心肌缺血標(biāo)志物 凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）* 活化部分凝血激酶時(shí)間* 心電圖,即時(shí)輔助檢查： 疑似急性缺血性卒中患者的評(píng)估,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),入選患者 凝血酶時(shí)間（TT）和/或蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT

9、）（如果懷疑患者正在服用直接凝血酶抑制劑或直接因子Ⅹa抑制劑） 肝功毒理學(xué)篩查 血液酒精水平 妊娠試驗(yàn) 動(dòng)脈血?dú)猓ㄈ绻麘岩扇毖酰?胸部X線（如果懷疑肺?。?腰穿（如果懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血而CT未見(jiàn)到血） 腦電圖（如果懷疑癇性發(fā)作）,即時(shí)輔助檢查： 疑似急性缺血性卒中患者的評(píng)估,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),,三、急性缺血性卒中 靜脈

10、溶栓,AIS發(fā)病小于3小時(shí),建議給能在缺血性卒中發(fā)病3h內(nèi)給予治療的入選患者應(yīng)用靜脈rtPA治療（0.9 mg/kg，最大劑量 90mg）（I 類，證據(jù)水平A）,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),靜脈溶栓建議,我國(guó)急性缺血性卒中溶栓治療率低,RACE研究中急性缺血性卒中患者 N=14,829，應(yīng)用rt-PA的溶栓率僅為1.3%1，美國(guó)溶栓率為3%-5%2,1.Strok

11、e. 2011;42(6):1658-1664.,2.Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011;24(3):257–259,RACE：中國(guó)急性腦血管病事件登記,AIS 3小時(shí)內(nèi)rtPA入選標(biāo)準(zhǔn),診斷為缺血性卒中，有可測(cè)的神經(jīng)功能缺損在開(kāi)始治療之前癥狀發(fā)生＜3 h年齡≥18歲,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),AIS 3 小時(shí)內(nèi)rtPA排

12、除標(biāo)準(zhǔn),最近3個(gè)月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或卒中癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血最近7天內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺有顱內(nèi)出血史顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)血壓高（收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),活動(dòng)性內(nèi)出血急性出血素質(zhì)，包括但不限于血小板計(jì)數(shù)＜100 000/mm3〔100×109/L

13、〕最近48h 內(nèi)接受肝素治療，aPTT高于正常范圍的上限正在口服抗凝劑； INR＞1.5或PT＞15秒正在使用直接凝血酶抑制劑或直接因子Ⅹa抑制劑，敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高（如：aPTT、INR、血小板計(jì)數(shù)和蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT）；凝血酶時(shí)間（TT）；或適當(dāng)?shù)囊蜃英鷄測(cè)定）血糖濃度＜50 mg/dL（2.7 mmol/L）CT 提示多腦葉梗死（低密度范圍＞1/3 大腦半球）,AIS 3 小時(shí)內(nèi)rtPA排除標(biāo)準(zhǔn),2013-急性缺

14、血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),AIS 3小時(shí)內(nèi)rtPA相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn),最近的經(jīng)驗(yàn)提示，在某些情況下患者可以接受溶栓治療盡管具有以下1個(gè)或多個(gè)相對(duì)禁忌證。當(dāng)這些相對(duì)禁忌證存在時(shí)，要仔細(xì)權(quán)衡靜脈rtPA的風(fēng)險(xiǎn)與獲益：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕微或快速自發(fā)緩解妊娠癇性發(fā)作后遺留神經(jīng)功能缺損最近14 天內(nèi)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷最近21 天內(nèi)胃腸道或尿道出血最近3 個(gè)月內(nèi)心肌梗死,2013-急性缺血

15、性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),AIS 4.5小時(shí)內(nèi)rtPA治療入選和排除條件,入選標(biāo)準(zhǔn) 診斷為缺血性卒中，有可測(cè)的神經(jīng)功能缺損 在開(kāi)始治療之前癥狀發(fā)生在3-4.5 h之間相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡＞80歲 嚴(yán)重卒中（NIHSS＞25） 口服抗凝劑，無(wú)論INR數(shù)值為何 同時(shí)具有糖尿病史和缺血性卒中史,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2

16、013;44:XXX-XXX.),2. 適合靜脈rtPA 溶栓的患者，其治療獲益有時(shí)間依賴性，治療應(yīng)盡快開(kāi)始。到院-用藥時(shí)間（團(tuán)注給藥時(shí)間）應(yīng)在60分鐘內(nèi)（I類，證據(jù)水平A）。（新建議）,靜脈溶栓建議,3. 建議給予適合且能在卒中后3～4.5 小時(shí)之間用藥的患者以靜脈rtPA 治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（I 類，證據(jù)水平B）。這段時(shí)間內(nèi)溶栓治療的入選標(biāo)準(zhǔn)與3 小時(shí)時(shí)間窗治療相似，加上以下排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡＞80 歲、口服

17、抗凝劑且無(wú)論國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）如何、基線NIHSS 評(píng)分﹥25、影像顯示缺血損傷累及超過(guò)1/3 的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)，或既有卒中史又有糖尿病史。（對(duì)2009 年靜脈rtPA 指南有修訂）,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),靜脈溶栓建議,5. 患者接受溶栓治療時(shí)，醫(yī)生要注意觀察并能隨時(shí)處理潛在的副作用，包括出血和血管性水腫，后者可導(dǎo)致部分性氣道梗阻（I 類，證據(jù)水平B

18、）。（對(duì)以前的指南有修訂）6. 卒中起病時(shí)有癇性發(fā)作的患者，只要有證據(jù)表明遺留的神經(jīng)功能缺損是繼發(fā)于卒中而不是發(fā)作后現(xiàn)象，靜脈rtPA 是合理的。（IIa 類，證據(jù)水平C）。（與以前的指南相同）7. 超聲溶栓治療急性卒中的有效性尚不確定（Ⅱb 類，證據(jù)水平B）。（新建議）,靜脈溶栓建議,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),8. 靜脈替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶

19、及其他纖溶藥物，以及靜脈安克洛酶和其他降纖藥物的有用性尚不確定，只能用于臨床試驗(yàn)（Ⅱb 類，證據(jù)水平B）。（對(duì)以前的指南有修訂）9. 那些能在卒中后3～4.5 小時(shí)之間用藥，但是存在以下排除標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)或多項(xiàng)者，靜脈rtPA的有效性尚不確定（IIb 類，證據(jù)水平C），需要進(jìn)一步研究。這些排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患者年齡＞80 歲；（2）口服抗凝劑，即使INR≤1.7；（3）基線NIHSS＞25；（4）既有卒中史又有糖尿病史。（對(duì)2009 年

20、靜脈rtPA 指南有修訂）,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),靜脈溶栓建議,10. 可以考慮給具有以下情況的患者使用靜脈纖溶劑：卒中癥狀輕微、卒中癥狀快速緩解、近3 個(gè)月內(nèi)接受大手術(shù)、近期心肌梗死。要權(quán)衡潛在增加的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期獲益（Ⅱb 類，證據(jù)水平C）。這些情況需要進(jìn)一步研究。（新建議）11. 不建議靜脈鏈激酶治療卒中（III 類，證據(jù)水平A）。（對(duì)以前的指南有修訂）

21、,靜脈溶栓建議,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),12. 對(duì)于正在使用直接凝血酶抑制劑或直接因子Ⅹa 抑制劑的患者，使用靜脈rtPA 可能有害，不建議溶栓，除非敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查，如aPTT、INR、血小板計(jì)數(shù)、ECT、TT 或恰當(dāng)?shù)闹苯右蜃英鷄 活性測(cè)定結(jié)果為正常；或患者未用這些藥物＞2 天（假設(shè)腎代謝功能正常）。動(dòng)脈rtPA 溶栓時(shí)同樣應(yīng)考慮這些問(wèn)題（Ⅲ 類，證據(jù)水平

22、C）。（新建議）需要進(jìn)一步研究。,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),靜脈溶栓建議,靜脈溶栓患者高血壓處理辦法,除血壓＞185/110mmHg之外,患者適于急性再灌注治療：拉貝洛爾10－20 mg，IV，1－2 min注完, 可以重復(fù)一次 尼卡地平靜滴，5 mg/h,滴速每隔5－15 min增加2.5 mg/h, 最大滴速15 mg/h; 當(dāng)達(dá)到目標(biāo) 血壓值, 調(diào)整

23、至維持合適血壓限度合適時(shí)也可以考慮其他藥物（肼苯噠嗪、依那普利）如果血壓沒(méi)有達(dá)到或低于185/110 mmHg, 不要給予rtPA,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),rtPA 或其他急性再灌注治療的治療中和治療后血壓管理治療中每15 min測(cè)一次血壓，治療后繼續(xù)如此監(jiān)測(cè)2 h，再按照每30 min測(cè)一次監(jiān)測(cè)6 h，然后按照每小時(shí)測(cè)一次監(jiān)測(cè)16 h如果收縮壓＞18

24、0－230 mmHg或舒張壓＞105－120 mmHg拉貝洛爾10 mg，IV，繼以靜點(diǎn)2－8 mg/min尼卡地平5 mg/h,IV，滴速每隔5-15min增加2.5 mg/h, 最大滴速15 mg/h，直到達(dá)到目標(biāo)效果如果血壓得不到控制，或者舒張壓＞140 mmHg，考慮靜脈硝普鈉,靜脈溶栓患者高血壓處理辦法,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),rtPA 0.9

25、mg/kg（最大劑量90mg），60分鐘輸完。先將10%劑量用1min團(tuán)注收入重癥監(jiān)護(hù)室或卒中單元監(jiān)護(hù)如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、急性高血壓、惡心或嘔吐，停藥（如果仍在給予rtPA），急診查CT定時(shí)測(cè)量血壓，最初2 h 每15min 一次，隨后的6h每30min一次，最后每小時(shí)一次直至rtPA 治療后24h如果收縮壓≥180 mmHg 或舒張壓≥105 mmHg，要提高測(cè)血壓的頻率；給予降壓藥以維持血壓等于或低于這些水平（見(jiàn)表8）推

26、遲放置鼻胃管、保留導(dǎo)尿管或動(dòng)脈內(nèi)測(cè)壓導(dǎo)管。靜脈使用rtPA后24h，在開(kāi)始使用抗凝劑或抗血小板藥前，復(fù)查CT或MRI,靜脈使用rtPA 方法,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),四、急性缺血性卒中 血管內(nèi)介入治療,,Lancet 2012; 380: 1241–49,,Lancet 2012; 380: 1241–49,modified Rankin scale

27、 scores,Solitaire組大腦近端動(dòng)脈閉塞的成功再通率顯著高于Merci組。Solitaire 組58例患者達(dá)到TIMI2~3級(jí)的幾率是Merci組55例患者的近5倍[61% vs. 24%；OR = 4.87]。Solitaire組90天神經(jīng)功能預(yù)后良好的患者比例更高(58% vs. 33%；OR = 2.78)兩組的總體裝置相關(guān)和手術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。Solitaire組90天死亡率較低(OR = 0.

28、29)。,,Lancet 2012; 380: 1241–49,,modified Rankin scale scores,Lancet 2012; 380: 1241–49,Lancet 2012; 380: 1241–49,Trevo組88例患者的成功再通幾率明顯高于Merci組90例患者(86% vs. 60%；OR=4.22)。Trevo組需接受任何類型輔助治療的患者比例較低(18% vs. 31%；OR=0.49)，并且輔助

29、治療后，達(dá)到≥TICI 2級(jí)再灌注的患者比例較高。Trevo組90天功能預(yù)后良好的患者比例也高于Merci組(40% vs. 22%；OR=2.39)。兩組在主要安全終點(diǎn)(裝置和手術(shù)相關(guān)復(fù)合事件)方面無(wú)顯著差異但Merci組的血管穿孔發(fā)生率是Trevo組的10倍。兩組的30天和90天死亡率也相似。,AIS 4.5-8小時(shí)血管內(nèi)介入治療,1、如果患者適于靜脈rtPA 治療，應(yīng)給予靜脈rtPA，即使正在考慮動(dòng)脈溶栓（Ⅰ類，證據(jù)水平A）。

30、（與以前的指南相同）2、動(dòng)脈內(nèi)溶栓可以用于仔細(xì)選擇的患者，這些患者有大腦中動(dòng)脈閉塞引起的嚴(yán)重卒中，病程＜6 h，某些方面不適于靜脈rtPA 治療（I 類，證據(jù)水平B）。動(dòng)脈內(nèi)溶栓的最佳劑量尚不確定，F(xiàn)DA 尚未批準(zhǔn)rtPA 用于動(dòng)脈溶栓。（對(duì)以前的指南有修訂）,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),3、如同靜脈溶栓那樣，動(dòng)脈溶栓從癥狀出現(xiàn)到再灌注的時(shí)間越短，臨床結(jié)局越好。

31、應(yīng)當(dāng)盡量減少用藥前的延誤（I 類，證據(jù)水平B）。（新建議）4、動(dòng)脈溶栓要求患者處于經(jīng)驗(yàn)豐富的卒中中心，中心能夠快速完成腦血管造影并有訓(xùn)練有素的介入醫(yī)師。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)盡快診斷、盡快治療。鼓勵(lì)機(jī)構(gòu)制定標(biāo)準(zhǔn)以認(rèn)證能勝任動(dòng)脈再通操作的人（I 類，證據(jù)水平C）。（對(duì)以前的指南有修訂）,AIS 4.5-8小時(shí)血管內(nèi)介入治療,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),5. 選擇機(jī)械取栓時(shí)，支架

32、取栓器（如Solitaire FR 和Trevo）通常優(yōu)先于螺旋取栓器（如Merci）。（I類，證據(jù)水平A）。與支架取栓器相比，Penumbra 系統(tǒng)的相對(duì)有效性尚不明確。（新建議）6. 對(duì)于仔細(xì)選擇的患者，Merci、Penumbra系統(tǒng)、Solitaire FR和Trevo取栓器可以單用或與藥物溶栓聯(lián)用以使血管再通（Ⅱa 類，證據(jù)水平B）。它們改善患者預(yù)后的效果尚不確定。需要繼續(xù)通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確其有效性。（對(duì)以前的指南有修訂）

33、,AIS 4.5-8小時(shí)血管內(nèi)介入治療,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),7. 有靜脈溶栓禁忌證的患者，使用動(dòng)脈溶栓或機(jī)械取栓是合理的（Ⅱa 類，證據(jù)水平C）。（對(duì)以前的指南有修訂）8. 對(duì)于大動(dòng)脈閉塞、靜脈溶栓失敗的患者，進(jìn)行補(bǔ)救性動(dòng)脈內(nèi)溶栓或機(jī)械取栓可能是合理的。需要更多的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)（Ⅱb 類，證據(jù)水平B）。（新建議）9. 除Merci取栓器、Penumbra

34、系統(tǒng)、Solitaire FR和Trevo 之外的機(jī)械取栓器的有用性尚不肯定（Ⅱb 類，證據(jù)水平C）。這些設(shè)備應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)中使用。（對(duì)以前的指南有修訂）,AIS 4.5-8小時(shí)血管內(nèi)介入治療,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),10.急診顱內(nèi)血管成形術(shù)和/或支架植入術(shù)的有效性尚不肯定。這些裝置應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)中使用（Ⅱb 類，證據(jù)水平C）。（新建議）11.非選擇患者頸動(dòng)

35、脈或椎動(dòng)脈顱外段急診血管成形術(shù)和/或支架植入的效果尚不肯定（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。在某些情況下可以考慮使用這些技術(shù)，如治療頸部動(dòng)脈粥樣硬化或夾層導(dǎo)致的急性缺血性卒中（Ⅱb 類，證據(jù)水平C）。需要更多的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)（新建議）,AIS 4.5-8小時(shí)血管內(nèi)介入治療,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),五、TIA的急診處理,針對(duì)已緩解患者的建議 1.評(píng)估疑似TIA患者時(shí)，應(yīng)常

36、規(guī)行無(wú)創(chuàng)腦血管成像（I類，證據(jù)水平A）。 （與2009年TIA指南相同） 2.建議行顱內(nèi)血管的CTA或MRA等無(wú)創(chuàng)腦血管成像，以排除近端顱內(nèi)血管狹窄和/或閉塞（I類，證據(jù)水平A） 。如果顱內(nèi)血管狹窄-閉塞病變有可能改變治療方案，則必須進(jìn)行這些檢查。無(wú)創(chuàng)腦血管成像發(fā)現(xiàn)異常之后，需要做導(dǎo)管血管造影來(lái)確診顱內(nèi)血管狹窄的存在和程度。（對(duì)2009年TIA指南有修訂） 3.出現(xiàn)短暫性缺血性神經(jīng)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)在癥狀出現(xiàn)后24小時(shí)接受神經(jīng)影像學(xué)評(píng)

37、估。如果就診延誤，應(yīng)盡早完成神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估。MRI，包括DWI，是首選的腦診斷影像學(xué)模態(tài)。如果無(wú)法做 MRI檢查，應(yīng)做頭CT檢查（I類，證據(jù)水平 B）。（與2009年TIA指南相同）,TIA的急診處理,2013-急性缺血性卒中的早期治療指南（美國(guó)）(Stroke. 2013;44:XXX-XXX.),TIA危險(xiǎn)分層（ABCD2評(píng)分）,Neurocrit Care (2012) 17:S29–S36,TIA危險(xiǎn)分層,Neurocrit

38、Care (2012) 17:S29–S36,低危TIA（ABCD2評(píng)分0-3）,開(kāi)始抗栓治療頸動(dòng)脈血管成像經(jīng)胸超聲或經(jīng)食道超聲（PFO？）30天ECG監(jiān)測(cè)（間歇性房顫？）鼓勵(lì)戒煙啟動(dòng)他汀治療（80mg阿托伐他?。?Neurocrit Care (2012) 17:S29–S36,高危TIA（ABCD2評(píng)分>3）,立即入院低?；颊叩南嚓P(guān)處理臥床休息1天容許短期、適當(dāng)血壓升高（不超過(guò)220/120mmHg，24-48