胸外科術中區(qū)域緩釋化療研究進展

1、胸外科各位老師: 下午好! 江蘇先聲藥業(yè)有限公司 周繼奎,術中區(qū)域緩釋化療的研究進展,,Dr. Henry Brem the Director of the Department of Neurosurgery, Johns Hopkins Hospita,將抗癌藥負載于可降解或不可降解的賦形劑制備成藥物緩釋系統(tǒng)，經不同方式植入（注入）腫瘤組織、瘤周組織的間質

2、中或腫瘤切除后的瘤床，從而起到局部持久化療的目的，降低了系統(tǒng)毒副反應，起到了類似靶點給藥的一項治療技術。,interstitial chemotherapy（間質化療 ）,J Neurosurg. 1991 Mar;74(3):441-6.,IntraDose®（順鉑/腎上腺素凝膠）：為一含順鉑及腎上腺素的粘性可注射凝膠，主要用于頭頸部腫瘤、肝癌等腫瘤的穿刺治療，緩釋時間為5天，目前處于III期臨床試驗階段。 每毫

3、升含:順鉑4mg/mL – HNSCC的標準治療藥物腎上腺素0.1mg/mL – 用于血管收縮膠原蛋白凝膠 – 使順鉑可以穩(wěn)定而均勻地分布,,,順鉑,腎上腺素,國外研究進展,經皮穿刺肝腫瘤內植入IntraDose®,瘤內高藥物濃度并維持長時間,(藥物從凝膠內緩慢地分散出來.與順鉑靜脈給藥相比增加了惡性腫瘤細胞對高順鉑藥物濃度的暴露時間、并減少了全身組織對順鉑的暴露),將藥物給到預定的給藥部位,中人氟安

4、 ---氟尿嘧啶植入劑,區(qū)域緩釋化療代表產品：,白色或類白色圓柱形顆粒,5-Fu微囊,高分子骨架,5-Fu,圖3 藥粒結構示意圖,實樣直徑0.8mm，長4mm,,,,,,,,,,氟尿嘧啶植入劑,中人氟安 ---產品特性,獨特的緩釋技術： 1、釋藥15天以上（有效濃度維持21天左右） 2、釋放速率穩(wěn)定： 24h釋放20%、120h釋放50%、360h釋放75%以上全新的

5、給藥方式 1、固體植入劑： 體積小，植入到組織內不會流失，不會顯著增加局部組織張力 2、直接在瘤內、瘤周、瘤床、可疑亞臨床病灶或微轉移灶給藥,中人氟安（氟尿嘧啶植入劑） ---區(qū)域緩釋化療的特點,,毒副反應小 大大降低了全身組織對藥物的暴露,藥物濃度高,作用時間長 15天以上：在病灶部位作用達21天左右,藥物分布合理 以植藥點為中心擴散半徑3cm以上(最遠達到7cm)、,理論依

6、據,“種子土壤”學說細胞周期理論和細胞動力學5-FU藥代學和藥動學、特點,“種子”學說------術后亞臨床病灶客觀存在*日本14000例進展期胃癌根治性手術后復發(fā)率50-70%，主要原因是術后人體內微小癌細胞（亞臨床病灶）的存在。其中 腹膜復發(fā)： 50.4% 局部復發(fā)： 25.9% 第16組淋巴轉移： 21.3-39.0% 血行轉移（肝臟轉移）

7、：14.7% 朱正綱.胃癌術后復發(fā)的外科綜合治療.中華胃腸外科雜志,2003,6(6):3, 357-359,食管癌術后亞臨床病灶的客觀存在 根治術后局部或區(qū)域復發(fā)： 40% 復發(fā)的時間： 2年內 轉移復發(fā)的部位 淋巴結：縱隔淋巴結、鎖骨上淋巴結 消化道：吻合口、食管殘端、殘胃 Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:

8、Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013,術后微殘留病變的三個來源(Sugarbaker) T3或T4期腫瘤的漿膜侵潤;手術過程中從有陽性淋巴結的切斷的淋巴管溢出癌細胞;癌組織中失去的血液進入腹腔內.,New prospects for the control o

9、f peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy Cancer Therapy 2004 Vol 2, 79-84,,“種子”學說------術后亞臨床病灶客觀存在,“土壤”學說-----術后殘留癌細胞生長的良好環(huán)境,損傷、出血生長因子．血小板活化因子．炎癥介質增加．免疫

10、低下原位癌對轉移癌的抑制消失,,腫瘤細胞,,術后1周快速增殖,胃腸腫瘤外科綜合治療原則,《胃腸道腫瘤外科綜合治療新技術》 林言箴等,,轉移灶,Ⅲ,Ⅳ,,,各期腫瘤手術示意圖,,根治切除 + 術中區(qū)域化療 + 術后化療,多種方式的綜合治療,根治手術,亞臨床殘留,亞臨床殘留,亞臨床殘留,Ⅱa、Ⅱb,Ⅰ,腫瘤細胞周期理論:,核心提示:盡管亞臨床病灶幾乎均處于增殖狀態(tài)；然而5-Fu 沖洗并留置，作用時間太短(6-8小時),僅能殺滅一部分處

11、于S期及部分G1期的細胞，而大多數處于G2、M期的細胞逃避了打擊。,幾種腫瘤細胞的周期時間:,胃癌細胞增殖周期15---84小時；(1) 腸癌細胞增殖周期39---123小時；(2) 食管癌 細胞增殖周期28---41小時; (3) 提示:藥物的作用時間須覆蓋腫瘤細胞的數個增殖周期。 相關文獻出處: [3] (1):1)Cancer Res. 1984 Nov;44(

12、11):5266-72. Cell proliferation and growth of gastric carcinoma induced in inbred Wistar rats by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosogu anidine 2)Cells Tissues Organs. 2004;177(1):37-46 Establishment and char

13、acterization of a human gastric carcinoma cell line TMC-1 (2) J Surg Res. 1991 Dec;51(6):457-62 Cell cycle parameters and DNA ploidy in colorectal carcinomas (3)Gut. 1992 Apr;33(4):524-9, 524-529 P

14、roliferation in human gastrointestinal epithelium using bromodeoxyuridine in vivo: data for different sites, proximity to a tumour, and polyposis coli.,腫瘤細胞體積越小，增殖越快，對化療越敏感。隨腫瘤細胞體積增大，增殖放慢，對化療越發(fā)不敏感。（提示G0期細胞增加）,引自：UICC 臨床腫

15、瘤學手冊 第七版 2000:2,Gompertz曲線,術前腫瘤細胞生物學特點： 1、腫瘤體積大：1克至1000克（細胞數約109～1012）2、癌細胞生長增殖比率低（約10%～40%），G0期細胞（非增殖）含量約為60%～90%；而我們常用藥5-Fu，DDP，ADM均對G0期細胞無作用。3、自發(fā)耐藥細胞數量，其機率約為總負荷10-5； (例：1cm3癌細胞約含109癌細胞，即有104自發(fā)耐藥細胞）因G0期細胞多、

16、自發(fā)耐藥細胞多，實體瘤化療效果差，手術切除是首選,術中腫瘤細胞生物學特點 ：1、負荷?。?03～107） ;2、殘留癌病灶迅速（24小時內）進入增殖狀態(tài)，增殖比率高（約100%）。幾乎所有細胞均可進入5-Fu敏感的時相（G1、S期）；此時的癌細胞對化療藥物異常敏感;3、正因為負荷小，所以自發(fā)耐藥細胞數量少;4、一周內可增殖24-27倍，成為可見腫瘤。 術中是消滅殘留灶，降低復發(fā)率的最佳機會，此機會稍縱即逝，外科醫(yī)生獨有

17、,,5-FU藥代學（經靜脈全身化療）,國內外循證醫(yī)學的證據：,● 5-Fu移植瘤裸鼠試驗● 臨床應用報告,國外5-Fu移植瘤裸鼠試驗 1.手術前化療組 2.術中化療組 3.術后常規(guī)化療組 4.單純手術切除組 5.單獨5-Fu腹腔化療組 6.對照組 Rashidi B, An ZL, Sun FX, et al. Efficacy of intra-hepatectomy

18、5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice.Int J Cancer, 2001, 231-5,實驗報告：,結果：術中化療效果顯著優(yōu)于其它組 1、術中化療組的宿主生存期（中位數127天）明顯長于對照組（中位數53天）和其他治療組。 2、術中化療組淋巴結轉移率為20%，其余各組達63-100% 3

19、、術中化療組腹腔內癌癥復發(fā)率明顯降低,50%的裸鼠在150天觀察期無腫瘤復發(fā)。 Rashidi B, An ZL, Sun FX, et al. Efficacy of intra-hepatectomy 5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice.Int J Cancer, 2001, 231-5,

20、中晚期胃癌術中氟尿嘧啶植入劑的療效觀察 二軍大長海醫(yī)院外科畢建威教授等,,2年生存率提高28.7% （73.1% vs 44.4%; p<0.05）,,試驗分組,三組臨床資料經X2檢驗無顯著性差異（P>0. 05），具有可比性。,上海胸科醫(yī)院—林強,試驗組術中給藥方法：,所有患者接受根治性手術（擴大范圍的淋巴結清掃術），三組患者手術方式比較無顯著性差異，在試驗組患者癌腫周圍區(qū)域的食管床均勻撒入緩釋

21、氟尿嘧啶植入劑200mg—300mg，腹腔內撒入300mg—400mg，總量為500mg—700mg ，給藥部位距吻合口至少2cm ，為防止藥物脫落，撒入的藥物以生物蛋白膠固定。,研究結果---全身安全性,,試驗組所有患者術后至第一次全身化療期間均未出現血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)的全身不良反應。,研究結果---局部安全性,三組患者術后并發(fā)癥的比較,,三組患者的局部安全性經X2檢驗無顯著性差異（P>0. 05）,研究結果---2年

22、生存率,三組患者2年生存率比較,三組患者的2年生存率經X2檢驗有顯著性差異（P<0. 05）,研究結論：,本研究結果顯示，該制劑具有良好的耐受性，無明顯的不良反應和毒副作用，不會影響病人術后的恢復和全身靜脈化療的正常進行。 本研究2年生存率隨訪提示術中應用氟尿嘧啶緩釋植入劑及時化療，不但對給藥區(qū)域高濃度化療藥物的沖擊作用，而且可以維持相對較長的藥物作用時間，可提高患者的兩年生存率. 3年、5年生存率尚需進一步觀察、隨訪

23、 。,給藥劑量：300-800mg給藥的部位及方法： 食管床：頸部 胸部（上、中、下） 淋巴結： 頸部 胸部（氣管旁、主A旁、隆突下等） 腹部（賁門、胃左血管、胰尾等）備注：1 單點給藥劑量：50-100mg 2 在軟組織較少的部位可用生物蛋白膠或止血紗布固定,術中撒入：,直接置入術野和瘤床,食管癌給藥圖示:,術中植藥錄像：,賁門癌給藥.AVI大腸癌術