胰島素在2型糖尿病治療中的地位-2013指南解讀

1、胰島素在2型糖尿病治療中的地位,洪 侃無錫人民醫(yī)院,主要內容,關于診斷\藥物選擇\目標口服降糖藥療效不佳時起始與優(yōu)化胰島素治療新診斷2型糖尿病短期胰島素強化治療的時間把握與后續(xù)處理,,關于診斷\藥物選擇\目標口服降糖藥療效不佳時起始與優(yōu)化胰島素治療新診斷2型糖尿病短期胰島素強化治療的時間把握與后續(xù)處理,β細胞功能減退和胰島素抵抗共同決定2型糖尿病的進展,β細胞功能減退是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要原因,Kendall DM, e

2、t al. Am J Med. 2009;122(6 Suppl):S37-50.,,糖代謝狀態(tài)分類（WHO 1999）,糖尿病診斷標準（WHO 1999）,2013年中國2型糖尿病防治指南,妊娠期糖尿病診斷標準,2013年中國2型糖尿病防治指南,注：1個以上時間點高于上述標準可確定診斷,妊娠期間高血糖妊娠期間糖尿病: 妊娠前已有糖耐量減低或糖尿病。妊娠期糖尿?。?在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現糖耐量減

3、低或糖尿病。,注意： 所有妊娠婦女應在妊娠24~28周進行75gOGTT實驗,2013年中國2型糖尿病防治指南,2013年中國2型糖尿病防治指南,,2013年中國2型糖尿病防治指南,降糖藥物概覽,,,β細胞減少：在IFG階段，幾乎喪失一半的β細胞量,Bulter AE,et al. Diabetes 52:102–110,2003,124例尸檢結果發(fā)現,與非糖尿病肥胖者相比，肥胖的IFG和T2DM者β細胞量分別下降40%和

4、63%,探尋β細胞功能不斷衰竭的機制：,Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119,β-細胞量減少,,,,,高血糖FFA水平升高,氧化應激內質網應激,單位β細胞的分泌需求增加,,,,,,2型糖尿病胰島素治療依賴胰島β細胞功能。治療中需要不斷優(yōu)化和調整方案以達到血糖的控制目標,患者 β 細胞功能,胰島素注射次數,好,差,少次,隨著β細胞功能逐漸下降，需要不斷增加外源性胰島

5、素治療,多次,起始胰島素治療 （補充治療） 優(yōu)化調整治療方案 強化胰島素治療（替代治療）,,,關于診斷\藥物選擇\目標口服降糖藥療效不佳時起始與優(yōu)化胰島素治療新診斷2型糖尿病短期胰島素強化治療的時間把握與后續(xù)處理,為進一步規(guī)范糖尿病治療,中國2型糖尿病防治指南(2013版),2013版最新CDS指南：及時起始胰島素治療,1. T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，如果血糖仍未達到

6、控制目標，即可開始口服藥和胰島素的聯合治療2. 對新發(fā)病且與T1DM鑒別困難的、消瘦的糖尿病患者，應把胰島素作為一線藥物3. 在糖尿病治療過程中（包括新診斷的T2DM患者），出現無明顯誘因體重下降時，應盡早應用胰島素治療4. 根據患者的具體情況，可選用基礎胰島素或預混胰島素治療,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,2013版最新CDS指南：口服藥失效患者胰島素

7、起始治療的路徑,,胰島素的起始治療中基礎胰島素的使用,基礎胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物當僅使用基礎胰島素治療時，保留原有口服降糖藥物，不必停用胰島素促分泌劑使用方法繼續(xù)口服降糖藥治療，聯合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.2 U/kg/d。根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3-5天調整1次，根據血糖水平每次調整1-4 U直至空腹血糖達標調整時間如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達標

8、，應考慮調整胰島素治療方案,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,基礎胰島素的選擇：,中效人胰島素(諾和靈N)長效胰島素類似物：首選(諾和平-地特胰島素, 來得時-甘精胰島素, 長秀霖),2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,與其他基礎胰島素相比，地

9、特胰島素顯著減少體重增加(T2DM患者基礎胰島素+OAD治療模式）,? FPG 目標 3.9-5.0mmo/L; ?? FPG 目標4.4-6.1mmol/L,??,?,基礎起始策略A1C<7%達標率顯著高于預混起始組,4-T 3年,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.,基礎起始策略安全性較預混組更具優(yōu)勢,4-T 3年,Holman RR,

10、 et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.,目前臨床上基礎胰島素治療中存在的問題：,1. 沒有確定治療目標（空腹血糖、HbA1c）2. 沒有及時調整劑量3. 劑量太小4. 醫(yī)生的觀念沒有轉變5. 價格政策,目前臨床實踐中，基礎胰島素的用量不足,基礎胰島素的日平均使用劑量僅為14.3 U,Source: 2012 Chinese Diabetes Patients Mark

11、et Survey,,胰島素劑量,The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print],70 Kg 患者的中位值 (IQR) 28 (19-39) U/d,ORIGIN研究：,中位A1C 水平,IQR 5.5 – 6.5,IQR 5.8 – 6.9,糖化血紅蛋白 6.4% 的需要用胰島素嗎？,The ORIGIN Trial I

12、nvestigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print],胰島素的起始治療中預混胰島素的使用,預混胰島素包括預混人胰島素和預混胰島素類似物根據患者的血糖水平，可選擇每日1-2次的注射方案。當使用每日2次注射方案時，應停用胰島素促泌劑每日1次預混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2/kg/d，晚餐前注射。根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3-5天調整1次，根據

13、血糖水平每次調整1-4U直至空腹血糖達標每日2次預混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2-0.4kg/d，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據空腹血糖和晚餐前血糖分別調整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1-4U，直至血糖達標,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,RCTs和觀察性研究結果均顯示:不同基線時起始門冬胰島素30每日2次均可有效降低HbA1C 水平,1.Raski

14、n et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭曉慧. 中華內分泌

15、代謝雜志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12. 8.紀立農等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751.,為實現血糖達標，需要不斷調整和優(yōu)化治療方案,如何實現胰島素治療

16、的更優(yōu)化方案？,基礎胰島素療效不佳時預混胰島素療效不佳時,,1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79.2. https://www.aace.com/files/algorithm-05-01-2013.pdf,指南推薦，基礎胰島素治療不達標時，可以優(yōu)化為預混胰島素 或 基礎-餐時胰島素治療,LanScape研究：單用基礎胰島素不達標時，門冬胰島素30 BI

17、D和基礎+餐時療效和安全性的比較,Vora et al. ADA poster 2013: 47-LB,OADs, 口服降糖藥,門冬胰島素30 BID和甘精+餐時胰島素HbA1C下降幅度相當,主要終點：HbA1C,Vora et al. ADA poster 2013: 47-LB,LS均值(SE) 差異0.21 (0.09), NS,從RCT到觀察性研究均證明：基礎胰島素轉為門冬胰島素30進一步降低HbA1C水平,1. 高妍等,中

18、華內分泌代謝雜志,2010,12:1019-1022. . 2. Haddad J,et al. Diabetes Ther. 2013 ;4(2):309-19,為實現血糖達標，需要不斷調整和優(yōu)化治療方案,如何實現胰島素治療的更優(yōu)化方案？,基礎胰島素療效不佳時預混胰島素療效不佳時,,胰島素類似物的臨床優(yōu)勢得到指南充分肯定,1. 《中國2型糖尿病防治指南》（修改意見稿） 2. http://www.idf.or

19、g/guidelines/postmeal-glucose,通過增加注射次數，門冬胰島素30可使77%的患者治療達標,,,每日1次起始治療，強化至每日2次、3次注射,41%once daily,,70%BID,重度低血糖的發(fā)生并不隨注射次數而增加,,Garber et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:58-66.,2013版最新CDS指南—胰島素強化治療方案：餐時+基礎胰島素方案,在胰島素起始治療的

20、基礎上，經過充分的劑量調整，如患者血糖水平仍未達標或出現反復低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案?？刹捎貌蜁r+基礎胰島素方案使用方法： 根據睡前和三餐前血糖水平分別調整睡前和三餐前的胰島素用量，每3~5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1~4U，直到血糖達標,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,3954研究：比較地特胰島素聯合門冬胰島素與NPH聯合可溶性人胰島素對住院2型糖尿病患者強化治療的療效和安全性,NPH+可溶性人

21、胰島素 + 二甲雙胍,,隨機化,篩選,,門冬胰島素+ 地特胰島素+二甲雙胍,,,郭曉蕙等. 中國糖尿病雜志, 2014, 22(1):37-41.,地特胰島素聯合門冬胰島素強化治療：與人胰島素相比，患者血糖譜更好,患者自測血糖（mmol/L）,郭曉蕙等. 中國糖尿病雜志, 2014, 22(1):37-41.,地特胰島素聯合門冬胰島素強化治療：與人胰島素相比，低血糖更少,P = 0.0056,P = 0.0263,*因夜間低血糖與輕

22、度低血糖發(fā)生率低，未能進行相應的統(tǒng)計學分析,低血糖發(fā)生率（次/患者/年）,郭曉蕙等. 中國糖尿病雜志, 2014, 22(1):37-41.,地特胰島素聯合門冬胰島素強化治療：改善β細胞功能，減少血糖變異性,血糖變異系數的變化,血糖變異系數的變化,ISSI-2變化的百分數,患者百分比,61例T2DM患者，平均病程3.0年，接受地特胰島素聯合門冬胰島素強化治療4周,Kramer CK, et al. Diabetes Care. 201

23、4 Feb 18. [Epub ahead of print],ISSI-2:胰島素分泌敏感性指數-2,,,55.7%的患者血糖變異性降低,,1/31/2024,2013版最新CDS指南—胰島素強化治療方案：持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）,胰島素強化治療的一種形式，需要使用胰島素泵來實施治療經CSII給入的胰島素在體內的藥代動力學特征更接近生理性胰島素分泌模式在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物CSII的主要適用人群

24、： 1型糖尿病患者計劃受孕和已孕的糖尿病婦女或需要胰島素治療的妊娠糖尿病患者需要胰島素強化治療2型糖尿病患者,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,HbA1c下降值（% CSII-MDI）,MDI治療血糖控制不佳的T2DM患者轉為CSII后血糖進一步改善,Wainstein J(2001),Edelman SV (2010),Kesavadev J (2009),Gentry CK(2011),Frias JP

25、(2011),Leinung MC(2013),P<0.001,P<0.001,P<0.001,P<0.001,P<0.001,1.Wainstein J, et al. Diabetes Care. 2001;24(7):1299 2.Kesavadev J, et al. Diabetes Technol Ther. 2009;11(8):517-21.3.Edelman SV, et al.

26、Diabetes Technol Ther. 2010;12(8):627-33 4.Gentry CK, et al. South Med J. 2011;104(1):24-8.5.Frias JP, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011;5(4):887-93 6.Leinung MC, et al. Endocr Pract. 2013;19(1):9-13,,,,,,基線HbA1c

27、 12.34%,基線HbA1c 8.75%,基線HbA1c 8.4%,基線HbA1c 9.25%,基線HbA1c 8.6%,基線HbA1c 8.1%,-2.78,-1.1,-1.31,-1.1,-0.5,,-1.1,小結,2013CDS指南推薦基礎或預混胰島素均可作為胰島素起始選擇。兩者具有相似的HbA1c控制和低血糖風險為實現血糖達標，需要不斷調整和優(yōu)化胰島素治療方案。預混人胰島素或基礎胰島素控制不佳轉為門冬胰島素30B

28、ID，進一步降低HbA1c的同時，不增加低血糖風險在胰島素起始治療的基礎上，經過充分的劑量調整，如患者血糖水平仍未達標或出現反復低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案，可采用基礎+餐時胰島素方案、預混胰島素類似物每日3次注射、和持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）治療,,關于診斷\藥物選擇\目標口服降糖藥療效不佳時起始與優(yōu)化胰島素治療新診斷2型糖尿病短期胰島素強化治療的時間把握與后續(xù)處理,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,2013

29、版最新CDS指南:針對新診斷的高血糖應進行更積極的胰島素治療,新診斷2型糖尿病患者胰島素短期強化治療帶來的獲益,Weng JP, et al. Lancet, 2008; 371: 1753-1760.,胰島素短期強化治療帶來糖尿病緩解,,Weng JP, et al. Lancet, 2008; 371: 1753-1760.,門冬胰島素用于胰島素泵短期強化治療初診T2DM患者，與人胰島素相比，血糖達標更快,李延兵等. 中華醫(yī)學

30、雜志 2005;85 (35):2472-2476,2013年中國2型糖尿病防治指南新診斷2型糖尿病患者胰島素早期強化治療目標與療程,早期強化不以HbA1c達標作為目標推薦治療時長在2周到3個月為宜,胰島素短期強化治療后續(xù)方案和監(jiān)測,再次藥物治療：如血糖升高超過FPG>7 mmol/L或 PPG > 10.0 mmol/L 則按照中國糖尿病防治指南推薦流程進行藥物治療血糖監(jiān)測：頭三個月每月監(jiān)測血糖指標；從第4個月開始

31、，每三個月監(jiān)測血糖指標；監(jiān)測FPG，PPG；,新診斷2型糖尿病患者胰島素早期強化治療的關鍵點和問題：,1. 新診斷：病程 小于1年，未用藥 ？2. 標準：空腹血糖>11.1和/或 HbA1c> 9% ?3. 方法：現有3種？4. 療程：推薦2周-3個月 ？5. 緩解后停藥： ？6. 加口服藥可以嗎？與不加藥有什么不同？,總結,2型糖尿病的胰島素分泌功能隨病程進展而下降。需及時規(guī)范的補充外源性胰島素2013CDS