基礎(chǔ)胰島素的重要性─中國糖尿病治療指南解析

1、,基礎(chǔ)胰島素的重要性─ 中國糖尿病防治指南解析,B-4,基礎(chǔ)胰島素的重要性─ 中國糖尿病防治指南解析,中國糖尿病治防治指南的背景強(qiáng)調(diào)空腹血糖（FPG）在治療達(dá)標(biāo)中的重要性強(qiáng)調(diào)血糖治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)、目標(biāo)及評(píng)價(jià)IDF-WPR中有關(guān)啟用胰島素的指導(dǎo)強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)胰島素的重要性,中國2型糖尿病的患病率急劇增高,年增長(zhǎng)率0.1％以上，全國約4000萬,《中國糖尿病防治指南》,患病率(%),2型糖尿病的患病率特點(diǎn),患病率急劇增加發(fā)病年齡年輕

2、化血糖升高，但未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者大量存在各地發(fā)病狀況差異巨大農(nóng)村城市化，糖尿病患病率增加,《中國糖尿病防治指南》,中國糖尿病并發(fā)疾病患病率,診斷標(biāo)準(zhǔn)出處：方圻主編《現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)》人民軍醫(yī)出版社1995版,《中國糖尿病防治指南》,糖尿病的嚴(yán)重性和危害性,目前全世界糖尿病人數(shù)已逾一億，其并發(fā)癥已成為主要的和日益嚴(yán)重的健康問題2型糖尿病占我國糖尿病人群的90%以上，它的血管并發(fā)癥使人們喪失勞動(dòng)能力，預(yù)期壽命縮短8-12年糖尿病治療

3、的花費(fèi)也成為許多國家不堪重負(fù)的壓力美國1987年糖尿病耗資204億美元美國1998年糖尿病高達(dá)1000億美元我國2型糖尿病患者，要想在血糖、血壓及血脂方面得到充分的治療，每月治療費(fèi)用也近1000元人民幣這種花費(fèi)有一半是用于大血管并發(fā)癥治療,《中國糖尿病防治指南》,2型糖尿病的藥物干預(yù),什么人群需要進(jìn)行藥物干預(yù)什么時(shí)候開始進(jìn)行藥物干預(yù)應(yīng)用何種藥物干預(yù)干預(yù)要進(jìn)行多久抑或終生費(fèi)用與療效的分析（衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面都研究）這些都是

4、需要進(jìn)一步考慮,《中國糖尿病防治指南》,2型糖尿病控制目標(biāo),《中國糖尿病防治指南》,<4.5 ≥4.5 ≥6.0,2型糖尿病的治療流程,2型糖尿病胰島素治療理念,空腹血糖在糖尿病治療中的重要性基礎(chǔ)胰島素在糖尿病治療中的重要性,口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療,空腹血糖在糖尿病治療中的重要性,預(yù)測(cè)餐后高血糖的升幅推動(dòng)治療達(dá)標(biāo)A1C<7%的核心A1C越高

5、，占整體血糖的比重越大降低基礎(chǔ)高血糖 ─ 有效降低24小時(shí)血糖譜心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素,空腹高血糖預(yù)測(cè)餐后高血糖的升幅,21例（11例男性，10例女性）不需要使用胰島素的2型糖尿病患者；2例飲食、運(yùn)動(dòng)治療；19例OADs治療年齡：59.4 ? 11.11歲；BMI：31.3 ? 3.5kg/m2研究日停用OAD，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，測(cè)-0.05、0、0.5、1、2、3、4小時(shí)的血糖采用線性回歸分析空腹血糖水平與餐后血糖波動(dòng)的關(guān)系,D

6、iabetes care 2002;25(7):1247~8,空腹高血糖預(yù)測(cè)餐后高血糖的升幅,總體而言，空腹血糖水平與餐后血糖波動(dòng)AUC的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝0.71， P<0.001),Diabetes care 2002;25(7):1247~8,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,,,時(shí)間 (h),,,,,,,400,300,200,100,0,6

7、,6,10,14,18,22,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿葡萄糖(mg/dL),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病 (未治療),正常,,,,,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,20,15,10,5,0,血漿葡萄糖(mmol/L),,,,,,,,,空腹血糖升高，餐后

8、血糖“水漲船高”,與2型糖尿病患者相比，對(duì)照組24小時(shí)血糖譜 (P<0.001),,,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖：有效降低24小時(shí)的血糖,,200,100,,,時(shí)間(h),,,,,,400,300,0,6,6,10,14,18,22,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病(治療后),正常,,,,,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,血漿葡萄糖(mg/dL),20,15,10,5,,,,,0,,血漿葡萄糖(mmol/L),餐后血糖的絕對(duì)值隨基礎(chǔ)血糖的降低而下降,,,290例患者（139例男性、151例女性）治療（單藥/聯(lián)合治療）二甲雙胍（1,700 mg/d）格列本脲（5-

10、15 mg/d）不使用胰島素和阿卡波糖早晨8:00 和中午12:00進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐檢測(cè)空腹8:00am，及餐后吸收階段[11:00 am， 2:00pm (餐后2小時(shí)) , 5:00pm (餐后5小時(shí))]的血糖在20個(gè)患者中使用動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)（ CGMS ）,空腹血糖和餐后血糖升高對(duì)2型糖尿病患者總體日間高血糖的作用的研究,控制空腹血糖：推動(dòng)A1C治療達(dá)標(biāo)<7%的核心,Diabetes care2003;26(3):881~5,

11、控制空腹血糖：推動(dòng)A1C治療達(dá)標(biāo)<7%的核心,Diabetes care2003;26(3):881~5,空腹血糖和餐后血糖升高對(duì)2型糖尿病患者總體日間高血糖的作用的研究,,,,,,,,PPG,FPG,TOTAL,,Diabetes care2003;26(3):881~5,空腹血糖和餐后血糖升高對(duì)2型糖尿病患者總體日間高血糖的作用的研究,圖A ：靜脈血糖值(mmol/L)圖A ：4點(diǎn)血糖曲線表示餐后血糖（AUC1）圖B：

12、曲線下面積AUC1（代表餐后血糖）隨著A1C升高達(dá)到平臺(tái)AUC2（代表 >6.1 mmol/L的總體血糖）隨著A1C升高而升高? AUC2 (總體) - AUC1 (PPG)=空腹血糖的貢獻(xiàn),,,,控制空腹血糖：推動(dòng)A1C治療達(dá)標(biāo)<7%的核心,控制空腹血糖：推動(dòng)治療達(dá)標(biāo)A1C<7%的核心,Diabetes care2003;26(3):881~5,餐后血糖,空腹血糖,HbA1C,貢獻(xiàn)率,<7.

13、3,7.3-8.4,8.5-9.2,9.3-10.2,>10.2,,,,空 腹 血 糖,代謝綜合征的分布基于空腹血糖,患病率（%）,*,*,*,*,*,n=15568,空腹血糖水平（mg/mL）,空腹血糖增高─ 缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子,11853例有冠心病病史，年齡45～74歲入組在篩選時(shí)根據(jù)血糖分為非糖尿病組（≤109mg/dL）：9973例IFG（血糖110～125mg/dL)：125

14、8例未診斷的糖尿病組（≥126mg/dL）：822例進(jìn)行7.7年的隨訪,Am Heart J 2001；141(3):485-490,Am Heart J 2001；141(3):485-490,空腹血糖增高─ 缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子,時(shí)間 (年),實(shí)際生存曲線,非糖尿病,IFG,未診斷的糖尿病,Am Heart J 2001；141(3):485-490,0.86,0.75(p=0.0001),0.78(P<0.01),空

15、腹血糖增高─ 缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,亞太地區(qū)人群中血糖和心血管疾病危險(xiǎn)研究,評(píng)估亞洲和澳大利亞人群中，校正其它心血管疾病危險(xiǎn)因素后，血糖與心血管疾病的關(guān)系及其程度237,468例受試者有空腹血糖資料的患者入組，平均隨訪5年發(fā)生了1661次卒中和816次缺血性心臟病。根據(jù)基線空腹血糖水平（<5、5～5.9、6～6.9、? 7mmol/L）分為四組，觀察

16、空腹血糖與總的卒中和缺血性心臟病之間的關(guān)系,空腹血糖增高─ 缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子,隨訪５年，空腹血糖每降低1mmol/L,總的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%、缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低23％、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,共237468例，根據(jù)基線空腹血糖水平（<5、5～5.9、6～6.9、? 7mmol/L）分為四組,空腹血糖增高─ 缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子,亞太地區(qū)人群中

17、血糖和心血管疾病危險(xiǎn)研究,結(jié)果表明：空腹血糖是心血管疾病的重要決定因素。將日常血糖降低至4.9mmol/L，能獲得相當(dāng)?shù)臐撛谝嫣??？崭寡浅俗鳛樘悄虿〉脑\斷標(biāo)準(zhǔn)，還可以作為一個(gè)持續(xù)的危險(xiǎn)因子，從而改善危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)手段。,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,空腹血糖增高─ 缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子,空腹血糖重要性認(rèn)識(shí)的不斷深化,ADA建議下調(diào)空腹血糖受損切點(diǎn),Diabetes care 2005;2

18、8(1):S37~S42,基礎(chǔ)胰島素在糖尿病治療中的重要性,正常人和糖尿病患者的血糖升幅,血糖 (mmol/L),時(shí)間 (min),,,,,0,5,10,15,20,-300306090120150180210240,,,,,,,,,,正常人血糖升幅的產(chǎn)生與消除,,,,,,,,,4.5,5,5.5,6,6.5,7,0 10 20 30 40 50 60

19、 70 80 90 100,葡萄糖 (mmol/L),時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,,Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Mellitus. In press.,肝糖產(chǎn)生增加導(dǎo)致空腹高血糖,DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.,空腹血漿葡萄糖(mmol/L),空腹血漿葡萄糖 (mg/dL),,r=0.847P<

20、0.001,肝糖產(chǎn)生(mg/kg ? min),0,100,200,300,,10,15,0,5,0,,,,基礎(chǔ)胰島素：降低2型糖尿病患者的空腹血糖和肝糖輸出,Yki-Järvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.,10,0,2.0,4.0,,,,,葡萄糖產(chǎn)生,P <0.005,umol/kg/min,mmol/L,5,0,,,血漿葡萄糖,P &

21、lt;0.001,,,mg/dL,200,100,0,,,葡萄糖的消失,P <0.05,umol/kg/min,4.0,2.0,0,,胰島素治療前,胰島素治療后,2.7,2.2,175(9.7),96(5.3),2.5,2.2,基礎(chǔ)胰島素：降低夜間葡萄糖濃度,Taskinen MR et al. Diabetes. 1989;38:580-588.,睡前胰島素(23 ± 3 IU) 加口服藥治療夜間葡萄糖水平,*,

22、治療前,治療后,,,,,時(shí)間(h),,22,24,2,4,6,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖 (mg/dL),150,250,0,N = 15; 2型糖尿病,*P<0.01,基礎(chǔ)胰島素：降低夜間游離脂肪酸水平,Taskinen MR et al. Diabetes. 1989;38:580-588.,睡前胰島素(23 ± 3 IU) 加口服藥治療夜間游離脂肪酸水平,* 除了前3次檢測(cè)以外

23、，P<0.05,Riddle MC. In: Gill GV, Pickup JC, Williams SG, eds. Difficult Diabetes. Oxford, UK: Blackwell Science Ltd; 2001:94-112.,血糖的攝取(%相對(duì)對(duì)照組),3 項(xiàng)使用胰島素治療前后的血糖鉗夾研究,100,0,20,40,60,80,Garvey 1985,Andrews 1984,Scar

24、lett 1982,,,,,治療前,,,,治療后,,胰島素治療改善2型糖尿病的代謝，增加胰島素敏感性,內(nèi)皮功能,,eNOS,Ca2+,NADPH,,NO,,,cGMP,GTP,鳥苷酸環(huán)化酶,,內(nèi)皮細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞,1. Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.2. Heitzer T et al. Circulation. 2001;104:2673-2678.,,,

25、,內(nèi)皮釋放NO, 促進(jìn)血管擴(kuò)張NO的產(chǎn)生反應(yīng)了血管的功能內(nèi)皮功能受損是2型糖尿病的特征之一內(nèi)皮功能受損可以預(yù)測(cè)心血管事件1,2,M=毒蕈堿受體; eNOS=內(nèi)皮一氧化氮合成酶; NADPH=還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸; GTP=三磷酸鳥苷; cGMP=環(huán)鳥苷酸; NO=一氧化氮.,基礎(chǔ)胰島素改善2型糖尿病的內(nèi)皮細(xì)胞功能,Vehkavaara S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

26、2004;24:325-330.,對(duì)照組,?,N = 27,11名未用過胰島素治療的2型糖尿病患者使用甘精胰島素治療3.5年,時(shí)間（年）,,,,,,,,,,,,,0,10,20,0,0.5,3.5,的血流響應(yīng) (mL/dL/min),對(duì)乙酰膽堿15ug/min,*與治療前相比， P<0.05?與治療前相比， P<0.01,中國糖尿病防治指南,口服藥控制不佳，首選＋基礎(chǔ)胰島素,《中國糖尿病防治指南》,,,生理性的胰島素分泌,

27、朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996,胰島素 (mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,,,時(shí) 間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常游離胰島素 (平均),,,,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,胰島素對(duì)2型糖尿病患者胰島素分泌的作用

28、,*P<0.05 ?P<0.01 ?P<0.001,,胰高血糖素靜注,,,60,血 漿胰島素分 泌(µU/mL),時(shí)間 (min),,,,,,胰島素治療前,4周胰島素治療后,,,,,,,,,70,80,30,20,10,?,?,?,?,*,,,Yki-Järvinen H et al. Am J Med. 1988;84:185-192.,胰島素貫穿于整個(gè)2型糖尿病的進(jìn)程,糖尿病是一種進(jìn)行

29、性發(fā)展的疾病?-細(xì)胞功能呈進(jìn)行性衰竭最佳模擬生理性胰島素分泌的需要盡早啟用基礎(chǔ)胰島素有助于血糖控制的安全達(dá)標(biāo),保護(hù)β-細(xì)胞功能的策略,,,,,,100,,,,,,,,,,,,,,,,,80,60,40,,時(shí)間 (年),?-細(xì)胞功 能 (%),,,,,,,20,0,,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–5.,–10,–9,–8,–7,–6,–5,–

30、4,–3,–2,–1,1,2,3,4,5,6,0,,盡早啟用基礎(chǔ)胰島素治療,,診斷時(shí)僅剩50%,,,血糖控制差,符合生理需要的胰島素治療方案,胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌　基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB e

31、t al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,,胰島素水 平(mU/L),,,時(shí)間(h),餐時(shí),餐時(shí),餐時(shí),基礎(chǔ)胰島素需求,,,,餐時(shí)胰島素需求,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,胰島素水 平(mU/L),時(shí)間 (h),NPH,,,,,,NPH胰島素的局限,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版,優(yōu)化胰島素治療─ 盡早啟用基礎(chǔ)胰島素,補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素降低空腹血糖緩解葡萄糖毒性、脂肪毒性減緩β-細(xì)胞功能衰竭,空腹血糖正?；闹委煵呗?甘精胰島素可以使基礎(chǔ)（空腹）血糖在無明顯低血糖危險(xiǎn)性增高的前提下正?；c進(jìn)餐

33、相關(guān)的高血糖，對(duì)HbA1C的貢獻(xiàn)是多少?降低餐后高血糖的藥物：短效還是長(zhǎng)效?,理想的基礎(chǔ)胰島素,現(xiàn)有的中效和長(zhǎng)效胰島素：吸收變化大血漿胰島素譜不理想，有不希望出現(xiàn)的峰值空腹血糖很高夜間低血糖,理想的基礎(chǔ)胰島素具有以下特點(diǎn)：矩形作用譜，如無峰值，長(zhǎng)效作用重復(fù)性好藥效學(xué)與胰島素泵相似,甘精胰島素可提供可靠、恒定的基礎(chǔ)胰島素濃度，每天注射一次就能控制基礎(chǔ)代謝,甘精胰島素 — 理想的選擇,時(shí)間（小時(shí)）,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.03.02.01.00,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,NPH,胰島素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,平穩(wěn)無峰,作用24小時(shí),穩(wěn)

35、定控制血糖,甘精胰島素,,甘精胰島素─理想的基礎(chǔ)胰島素,White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,迅速控制血糖 保持A1C持久達(dá)標(biāo)平穩(wěn)無峰，低血糖少1天1次，使用方便澄清溶液，無需搖勻胰島素筆操作簡(jiǎn)便，逐漸得到接受,2005 IDF–WPR 關(guān)于啟用