esbls應(yīng)對策略-中國專家共識

1、ESBLs應(yīng)對策略 —中國專家共識,,目錄,,目的和意義,ESBLs流行概況,ESBLs實驗室檢測,ESBLs治療藥物,ESBLs的經(jīng)驗治療,不同感染部位的治療,ESBLs感染的管理,目的和意義,腸桿菌科細(xì)菌是臨床感染性疾病中最重要的致病菌，耐藥腸桿菌科細(xì)菌最重要的耐藥機制是產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be、2

2、ber，2de和2e類β-內(nèi)酰胺酶；除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類氨曲南；能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。針對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌引起感染如何進(jìn)行早期診斷、合理治療等已成為臨床急需解決的重要問題。因此制定此共識為臨床醫(yī)生提供可以借鑒并具有一定操作性的指導(dǎo)意見，以進(jìn)一步規(guī)范并提高我國在產(chǎn)ESBLs菌株感染診治和防控的水平,常見產(chǎn)ESBLs菌株,大腸埃希菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌變形桿菌,

3、目錄,,目的和意義,ESBLs流行概況,ESBLs實驗室檢測,ESBLs治療藥物,ESBLs的經(jīng)驗治療,不同感染部位的治療,ESBLs感染的管理,ESBLs在各國流行情況,我國G-菌的檢出率逐年上升,2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，我國G-菌的檢出率逐年上升，G+菌的檢出率則逐年下降,1、汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復(fù).中國感染與化療雜志.2008年;8(1):

4、1-9.3、汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.201

5、3;13(5):321-330.,腸桿菌科細(xì)菌一直是檢出率最高的G-菌,,,,1、汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復(fù).中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-

6、334. 6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.,我國ESBLs檢出率高,產(chǎn)ESBL菌檢出率(%),1、汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復(fù).中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9

7、.3、汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2013;1

8、3(5):321-330.,,社區(qū)感染產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的比例,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3280-4.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012，35（2）:113-119中華醫(yī)院

9、感染學(xué)雜志.2008，18（11）：1627-1631,CTM基因型占ESBLs基因型的比例,目錄,,目的和意義,ESBLs流行概況,ESBLs實驗室檢測,ESBLs治療藥物,ESBLs的經(jīng)驗治療,不同感染部位的治療,ESBLs感染的管理,CLSI推薦ESBSL檢測方法,目錄,,目的和意義,ESBLs流行概況,ESBLs實驗室檢測,ESBLs治療藥物,ESBLs的經(jīng)驗治療,不同感染部位的治療,ESBLs感染的管理,產(chǎn)ESBL菌株所致感染

10、的抗菌治療原則,早期進(jìn)行病原診斷及藥敏試驗，確定患者是否存在產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染；及時進(jìn)行經(jīng)驗治療：產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的經(jīng)驗治療需要綜合當(dāng)?shù)谽SBL發(fā)生率、感染來源（醫(yī)院或社區(qū)獲得）、患者基礎(chǔ)疾病及ESBL感染危險因素等，推測ESBL發(fā)生的可能性大小，從而決定選用抗菌藥是否需要覆蓋產(chǎn)ESBL細(xì)菌；根據(jù)感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥：對于重癥感染如產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致血流感染宜選用碳青霉烯類，輕中度感染也可根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選用哌拉西林/他唑

11、巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭霉素類等；必要時進(jìn)行聯(lián)合用藥：多數(shù)產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染可單藥治療，嚴(yán)重感染患者也可聯(lián)合用藥如碳青霉烯類或喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；根據(jù)患者的病理生理狀況及抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)特點，確定抗菌藥的最佳給藥方案，包括給藥劑量、間期和療程。,ESBLs治療藥物,產(chǎn)ESBLs菌株感染治療藥物,治療藥物 碳青霉烯類 β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 頭霉素類 氨基糖苷類

12、 氟喹諾酮類 磷霉素 甘氨酰環(huán)類 （替加環(huán)素） 多粘菌素 呋喃妥因等,也可取得臨床療效，但一般不作為首選。,,目錄,,目的和意義,ESBLs流行概況,ESBLs實驗室檢測,ESBLs治療藥物,ESBLs的經(jīng)驗治療,不同感染部位的治療,ESBLs感染的管理,ESBLs經(jīng)驗治療的步驟,危險因素分析病情危重性判斷個體化藥物選擇,ESBLs感染的危險因素,反復(fù)使用抗菌藥物留置管

13、道（包括中心靜脈或動脈置管、經(jīng)皮胃或空腸造簍管、導(dǎo)尿管等）既往曾有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染反復(fù)住院（包括護(hù)理中心）曾入住ICU基礎(chǔ)疾病（糖尿病、免疫功能低下等）呼吸機輔助通氣 等,病情危重性的判斷標(biāo)準(zhǔn),如果存在以下情況之一可按重癥感染處理：中樞感染血流感染（包括敗血癥）重癥肺炎其他部位感染合并臟器功能衰竭或血流動力學(xué)不穩(wěn)定部分外周血炎癥指標(biāo)顯著升高（如PCT、CRP等）,個體化藥物選擇,產(chǎn)ESBL細(xì)菌引起的重癥感染首選碳

14、青霉烯類抗生素：社區(qū)獲得感染推薦厄他培南；醫(yī)院獲得感染推薦亞胺培南、美羅培南或帕尼培南。非重癥感染患者可選擇β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治療產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染均需加大劑量。頭霉素類并不作為治療產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的一線藥物選擇，可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的降階梯治療?？咕委煼桨笐?yīng)該每日評估療效，密切觀察臨床癥狀、體征的變化。經(jīng)驗治療前、治療中、治療后均應(yīng)積極采樣送培養(yǎng)，盡

15、可能獲取病原學(xué)診斷，從而將經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)換為目標(biāo)治療。,ESBLs經(jīng)驗治療的推薦意見,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌常引起尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得血流感染、醫(yī)院獲得中樞感染等；經(jīng)驗治療需根據(jù)高危因素決定是否覆蓋ESBLs；重癥患者推薦應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑需加大劑量使用。,目錄,,目的和意義,ESBLs流行概況,ESBLs實驗室檢測,ESBLs治療藥物,ESBLs的經(jīng)驗治療,不同感染部位的治療,ESBLs感染的

16、管理,,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他,產(chǎn)ESBLs菌感染的危險因素,嚴(yán)重疾病長期住院有創(chuàng)性手術(shù)或操作之前的抗菌藥物暴露,醫(yī)院獲得性血流感染有一部分為繼發(fā)血流感染，下呼吸道、腹腔和中心靜脈置管是最常見的原發(fā)部位。原發(fā)病的控制與血流感染的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。,Clin Microbiol Infect. 2012 Jul;18(7):646-55.中華內(nèi)科雜志，2012;51:366-370

17、,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)感染危險因素,西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000,000病人,高危因素：年齡大于65女性醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹諾酮使用入住護(hù)理機構(gòu),Clin Infect Dis. 2010;50(1):40-8.,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌血流感染的治療的推薦,對于血流感染，若處置不及時，病死率將明顯升高。治療上應(yīng)明確感染的來源。繼發(fā)性血流感染要積極處理原發(fā)病

18、灶。如血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)血流感染，應(yīng)拔除導(dǎo)管，同時給予有效的抗菌藥物治療。如何選擇藥物需結(jié)合當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)資料，患者之前用藥情況、細(xì)菌藥敏以及患者病情嚴(yán)重程度等綜合考慮。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌血流感染抗菌治療的療程取決于患者感染嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、病原菌的耐藥性。無植入物及免疫力正常的單純血流感染，若治療反應(yīng)好，則抗感染治療至末次血培養(yǎng)陽性和癥狀體征好轉(zhuǎn)后10~14天。若出現(xiàn)遷徙性感染，應(yīng)延長療程，必要時進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)。引起COBSI革蘭陰

19、性菌產(chǎn)ESBL比例不高，需根據(jù)高危因素決定是否覆蓋ESBL；重癥患者推薦應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑需加大劑量使用。,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌血流感染的治療,不同感染部位的治療,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他,尿路感染病原菌分離率,我國尿路感染占社區(qū)感染的第2位，約占院內(nèi)感染的20.8～31.7%,王樞群，張邦燮. 醫(yī)院感染學(xué). 重慶: 科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社重慶分社. 1990年.中華醫(yī)院感

20、染學(xué)雜志, 1998, 8:121.中華泌尿外科雜志. 2012; 33 (2): 132-137.,泌尿系感染大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs的比例,中華泌尿外科雜志. 2012; 33 (2): 132-137.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志 2012; 3 (16): 1974-1977.中國衛(wèi)生檢驗雜志 2010；6: 1319-1321.,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌尿路感染的治療,不同感染部位的治療,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及

21、胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他,腹腔感染的治療時機,腹腔感染發(fā)生率較高，易合并敗血癥，嚴(yán)重腹腔感染是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。腹腔感染強調(diào)早期治療，研究表明，抗生素治療延遲一小時，病死率可能增加7%。一旦患者被診斷或疑為腹腔感染，應(yīng)盡快開始抗感染治療。伴感染性休克者, 應(yīng)立即給予抗感染治療，無感染性休克的患者, 應(yīng)在急診開始抗感染治療需要對感染病灶進(jìn)行外科干預(yù)者，最好在外科手術(shù)開始之前，給予足夠的抗感染藥物治療。,抗菌藥物治

22、療療程,對于無基礎(chǔ)疾病，無彌漫性腹膜炎，且感染病灶得到有效控制或清除的腹腔感染，抗菌藥物的使用療程通常為4～7天。對于有復(fù)雜因素或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病（如腫瘤等）、免疫缺陷、并發(fā)多器官功能衰竭、或感染病灶（如膿腫）沒有得到有效控制或清除的患者，可延長療程，待腹腔感染的癥狀和體征消失再停止抗菌治療。產(chǎn)ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情較重，治療時間需要延長。,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌腹腔感染的治療,抗菌藥物的腹腔內(nèi)使用,靜脈使用抗菌藥物及清除感染

23、病灶是治療腹腔感染的關(guān)鍵。許多抗菌藥物經(jīng)靜脈給藥后在腹腔內(nèi)能達(dá)到有效的抗菌濃度，且腹腔內(nèi)給藥可能增加感染機會，并造成給藥部位的局部炎性刺激，因此，一般不推薦腹腔內(nèi)注射抗菌藥物。,其他適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施,建議對于所有的腹腔內(nèi)感染患者，采取恰當(dāng)?shù)拇胧┮鞲腥驹睿苑乐垢腥驹诟骨粩U(kuò)散,最大程度的恢復(fù)患者的解剖及生理功能。彌漫性腹膜炎的患者, 即使生命體征不穩(wěn)定,也應(yīng)在穩(wěn)定生命體征治療的同時, 盡快外科急診手術(shù)；如果可行,&#

24、160;推薦通過經(jīng)皮穿刺引流感染 灶,而非外科手術(shù)。血流動力學(xué)穩(wěn)定, 無急性器官功能衰竭的患者, 應(yīng)緊急處理，在恰當(dāng)?shù)目垢腥局委熂芭R床密切監(jiān)測的情況下, 最長可以推遲24h再進(jìn)行外科干預(yù)；重癥腹膜炎的患者, 如腸不連貫，腹壁筋膜缺失無法關(guān)腹 ,或腹腔內(nèi)高壓,不推薦急診或擇期再次剖腹探查；、一般情況很好,感染部位局限的患者,如闌尾或結(jié)腸周圍蜂窩織炎,可僅予抗感染治療,而不需進(jìn)行外科干

25、預(yù), 但必須密切監(jiān)測病情變化,不同感染部位的治療,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他,610例HAP患者細(xì)菌分離情況,HAP中腸桿菌科細(xì)菌所占比例升高，肺炎克雷伯菌是第4位的原因。,中華結(jié)核和呼吸雜志. 2012,29:739-746,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染的治療的推薦,腸桿菌科細(xì)菌是下呼吸道標(biāo)本中分離的主要病原體，下呼吸道的標(biāo)本，除了我們認(rèn)為有意義的無菌標(biāo)本如防污染的支氣管

26、毛刷、防污染的支氣管灌洗等以外，痰液標(biāo)本易被口咽部細(xì)菌污染，我們判斷其臨床意義，必須區(qū)分污染、定植和感染3種情況。,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染感染的治療的推薦,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染的治療,不同感染部位的治療,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他,粒缺伴發(fā)熱的定義,流行病學(xué),10%-50%的實體瘤患者和＞80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)

27、的發(fā)熱。在國內(nèi)的醫(yī)療條件下，當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時，感染發(fā)生率可能達(dá)到95.3%- 98.1%。血液腫瘤患者出現(xiàn)粒缺伴感染中，ESBLs陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬陽性率分別達(dá)到50-60%和40-50%，死亡率高達(dá)11.0%。,危險度分層,注：不符合嚴(yán)格低危標(biāo)準(zhǔn)的任何患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療,粒缺伴產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療原則,去除產(chǎn)ESBLs細(xì)菌產(chǎn)生的誘因，盡快縮短粒缺時間。及時撥除各種侵入性導(dǎo)管（如外周靜脈置管PICC

28、，中心靜脈置管等）、盡量縮短住院時間、嚴(yán)格廣譜抗菌藥物的使用等。做好手衛(wèi)生及多重耐藥菌的消毒，減少院內(nèi)傳播。推薦對每位發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后立即應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌藥物治療，以防止感染擴(kuò)散和病情惡化?？股氐倪x擇應(yīng)該覆蓋產(chǎn)ESBLs細(xì)菌。推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類抗生素（特別是高?；颊撸部梢愿鶕?jù)藥敏試驗和病情選擇酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類等聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥物或氟喹諾酮類。,粒缺伴產(chǎn)ESBLs

29、細(xì)菌感染的治療推薦方案,不同感染部位的治療,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他,盆腔和中樞感染的治療推薦,目錄,,目的和意義,ESBLs流行概況,ESBLs實驗室檢測,ESBLs治療藥物,ESBLs的經(jīng)驗治療,不同感染部位的治療,ESBLs感染的管理,ESBL之抗生素管理策略,持續(xù)不斷開展抗菌藥物合理應(yīng)用的教育和繼續(xù)教育，從總體上減少抗生素使用同時，提高抗生素合理使用水平。高ESBLs發(fā)生率的背景下

30、引導(dǎo)頭孢菌素、特別是三代頭孢菌素臨床合理應(yīng)用努力實現(xiàn)產(chǎn)ESBL 細(xì)菌感染治療的多樣性針對ESBL的爆發(fā)流行之治療性替代,,持續(xù)不斷開展抗菌藥物合理應(yīng)用的教育和繼續(xù)教育，從總體上減少抗生素使用同時，提高抗生素合理使用水平。正確的診斷是正確治療的前提。努力實現(xiàn)經(jīng)驗性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一。努力做到耐藥背景下經(jīng)驗性抗感染治療的個體化。,,高ESBL發(fā)生率的背景下引導(dǎo)頭孢菌素、特別是三代頭孢菌素臨床合理應(yīng)用選擇性使用三代頭孢菌素治療非

31、ESBL介導(dǎo)的多重耐藥菌感染。限制三代頭孢菌素在圍手術(shù)期預(yù)防用藥的使用,努力實現(xiàn)產(chǎn)ESBL 細(xì)菌感染治療的多樣性,收錄了48例腸桿菌科血流感染，治療成功的病例中碳青霉烯占33%，哌拉西林/他唑巴坦占28%，首次證明了體外敏感時可以期待酶抑制劑復(fù)合制劑臨床成功。,對產(chǎn)CTX-M-14型ESBL大腸埃希菌血流感染進(jìn)行的研究[6]發(fā)現(xiàn)，其對碳青霉烯敏感性為100%、對哌拉西林/他唑巴坦敏感性為95%,AAC 2006; 50: 498–50

32、4 .Clin Infect Dis 2006; 43: 1407–1414.,針對ESBL的爆發(fā)流行之治療性替代,Antimicrob Agents Chemother, 2004,48:392-5.,治療性替換的藥物中，酶抑制劑復(fù)合制劑可能更為理想,作為β-內(nèi)酰胺和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，藥代動力學(xué)上的配伍非常合理體外對青霉素酶和氧亞胺頭孢菌素酶、頭孢菌素酶具有抑制活性對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌有較高敏感性,替換策略不可能徹底解決