中山醫(yī)科大學(xué)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

1、類 風(fēng) 濕 關(guān) 節(jié) 炎,中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)科風(fēng)濕免疫?？屏毫?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是自身免疫介導(dǎo)的，以侵犯關(guān)節(jié)滑膜為主要特征的，慢性、炎癥性、系統(tǒng)性結(jié)締組織病?？砂l(fā)生于任何年齡，而以25～50歲的青壯年多見，女性發(fā)病率高于男性2～3倍。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要累及周圍關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為對稱性多關(guān)節(jié)損害，后期出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，乃至殘廢。,病因與發(fā)病機(jī)理（病因未明，認(rèn)為與下列因素有關(guān)）：,1.遺傳易感性：與H

2、LA－DR4相關(guān)。HLA－DR4分子β鏈的第三高變區(qū)氨基酸的排列有關(guān)，不同排列還可能影響RA的嚴(yán)重性和預(yù)后。2.感染因素：細(xì)菌感染誘發(fā)的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎有時(shí)酷似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。EB病毒的VCA抗原與免疫球蛋白Fc段有交叉反應(yīng)性，可能與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有關(guān)。另外，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜組織中檢測到含有逆轉(zhuǎn)錄病毒的GAG蛋白。3.內(nèi)分泌因素：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在女性發(fā)病率高于男性，妊娠期病情減輕，而產(chǎn)后又加重，這提示各種性激素對其病情有影響。另外，

3、有研究顯示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸的功能低下，應(yīng)激反應(yīng)性遲鈍。4.免疫學(xué)異常。,臨 床 表 現(xiàn),起病方式：多數(shù)病人（60-70%）為隱匿起??；少數(shù)（8-15%）以急性的方式起病，還有部分（15-20%）介入兩者之間，稱為中間型。,關(guān)節(jié)表現(xiàn)：滑膜炎→疼痛壓痛→腫脹→畸形→功能障礙,RA的靶關(guān)節(jié) -- RA主要侵及周圍小關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)，以近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)最常見，幾乎所有RA病人均或遲或早會(huì)累及這三組關(guān)節(jié)中的至少

4、一組，我們將這三組關(guān)節(jié)稱為RA的靶關(guān)節(jié)。其它依次為足、肘、肩、踝、膝、頸、顳頜及髖關(guān)節(jié)等。呈對稱性多關(guān)節(jié)炎。急性發(fā)作期，呈現(xiàn)程度不一的紅、腫、熱、痛和功能障礙。關(guān)節(jié)炎遷延不愈或反復(fù)發(fā)作，可形成關(guān)節(jié)畸形，如鵝頸畸形、尺側(cè)偏斜、鈕扣花畸形等。,RA,滑膜炎：,* 滑膜炎是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理特征，滑膜炎的滑膜腫脹和滑膜腔積液使受累的關(guān)節(jié)表現(xiàn)為腫脹和疼痛。* 許多關(guān)節(jié)炎可出現(xiàn)滑膜炎：強(qiáng)直性脊柱炎等血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、血清陰性滑膜炎、骨

5、關(guān)節(jié)炎等。,RA的關(guān)節(jié)表現(xiàn)有幾個(gè)具有鑒別診斷意義的特點(diǎn)：,①晨僵：RA的關(guān)節(jié)炎常常表現(xiàn)為夜間疼痛加重和晨僵現(xiàn)象，活動(dòng)后癥狀減輕，這是與骨關(guān)節(jié)炎鑒別的要點(diǎn)之一；②遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)：RA甚幾乎不直接累及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)的變形多是由于腱索牽拉所致，而常累及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)的疾病是骨關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎；③中軸關(guān)節(jié)：RA甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂關(guān)節(jié)為主者。,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為RA病情嚴(yán)重或病變活動(dòng)的征象，有時(shí)非常突出，或單獨(dú)出現(xiàn)

6、或在關(guān)節(jié)炎之前后出現(xiàn)。(1) 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：15%-25% RA病人有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，分為淺表結(jié)節(jié)和深部結(jié)節(jié)兩種類型。前者易發(fā)生于關(guān)節(jié)隆突部及經(jīng)常受壓處(肘部、關(guān)節(jié)鷹嘴突、骶部)，大小自數(shù)毫米到數(shù)厘米，一個(gè)或數(shù)個(gè)不等，一般不引起疼痛，多發(fā)生在RA晚期和有嚴(yán)重的全身癥狀的患者,(2) 類風(fēng)濕血管炎：病理上為壞死性血管炎，累及皮膚者臨床表現(xiàn)為掌紅斑，皮膚的血栓性紫癜及潰瘍形成，指端壞死或潰瘍，肢端壞疽，雷諾現(xiàn)象等。深部血管炎可累及

7、各個(gè)系統(tǒng)。需注意與紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥（硬皮?。⒒旌闲越Y(jié)締組織病等鑒別。,（3）胸膜和肺：,①胸腔積液：5%RA 病人有胸積液，為滲出液，富含蛋白，糖含量極低(通常<1.66mmol/L或30mg/dl)。IgM RF(+)；②肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：結(jié)節(jié)多位于肺外周、結(jié)節(jié)大小不一，可呈多發(fā)性，也可為單一的。少數(shù)結(jié)節(jié)可出現(xiàn)壞死，形成空洞。需注意與肺癌鑒別。③間質(zhì)性肺疾病：可伴有間質(zhì)性肺炎和慢性肺間質(zhì)纖維化，合并干燥綜合征者更常見。

8、表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促，逐漸加重，在呼吸道感染時(shí)可突然加重，出現(xiàn)呼吸困難，X線照片示早期雙側(cè)肺底斑片肺泡浸潤，續(xù)后出現(xiàn)網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。肺功能檢查顯示CO彌散功能障礙。,(4) 心臟：,少數(shù)RA病情活動(dòng)期出現(xiàn)類風(fēng)濕心包炎，心包液為滲出液（也可為血性）。心包積液的常規(guī)、生化和免疫學(xué)檢查與胸積液相似。類風(fēng)濕心包炎對激素多有較好的療效。心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)、心內(nèi)膜(主動(dòng)脈瓣、二尖瓣)也可受損、冠狀動(dòng)脈及栓通可引起心肌梗塞。,(5) 腎：（RA發(fā)生

9、腎臟病變可分為3大類）,①原發(fā)性：包括多種腎小球腎炎和小管間質(zhì)性腎炎(系膜性腎小球腎炎最為常見，占RA腎損害總數(shù)的25%~50%)。② 腎臟淀粉樣變；③ 繼發(fā)性：藥物治療后引起的，青霉胺、金制劑可引起膜性腎小球腎炎，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起腎損害有：(a)急性間質(zhì)性腎炎；(b)微小病變型腎??；(c)急性腎小管壞死；(d)腎乳頭壞死；(e)壞死性腎血管炎，繼發(fā)于藥物者，停藥后常使腎損害癥狀緩解。,(6) 其它：,①貧血：是RA

10、關(guān)節(jié)外最常見的癥狀，其發(fā)病率約為16%-65%。典型的RA貧血屬慢性疾病性貧血。一般為輕度至中度的正細(xì)胞性、正色素性貧血，貧血程度常與RA的活動(dòng)與否有關(guān)。缺鐵性貧血約占RA貧血的25%。②消化性潰瘍：比較多見，可能與長期應(yīng)用NSAIDs有關(guān)。36% RA病人有潰瘍病。以胃潰瘍居多，常發(fā)生于胃竇部，如發(fā)于60歲以上的老年病人。也可發(fā)生胰腺炎、急性膽囊炎、缺血性腸炎、腸梗塞。肝功能也可有輕度或中度異常。③合并有肌肉損害比較多見，5% R

11、A患者合并多發(fā)性肌炎。甚至出現(xiàn)肌肉無力和肌萎縮。,實(shí)驗(yàn)室與器械檢查,1.類風(fēng)濕因子（RF）： （IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF）乳膠凝集試驗(yàn)：目前臨床上常用的乳膠凝集試驗(yàn)只顯示IgM-RF，滴度≥1∶20有臨床意義，滴度與診斷的特異性和疾病的嚴(yán)重性有正相關(guān)關(guān)系。RF（乳膠凝集試驗(yàn)）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的陽性率70%，所以臨床上RF陰性不能排除RA；而RF陽性也不一定是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，因?yàn)榧s5%的正常人可出現(xiàn)低滴度的RF陽性

12、，尤其是老年人，其它的風(fēng)濕病也常出現(xiàn)RF陽性，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結(jié)締組織病等。在判斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效時(shí)，RF滴度下降超過兩個(gè)倍數(shù)級(jí)，是治療有效的指標(biāo)之一。,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和放射免疫試驗(yàn)：可分別檢測IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF。RA病人若RF陰性，病情往往較輕；高滴度IgM-RF常提示病情較重；IgG-RF常與系統(tǒng)損害和類風(fēng)濕血管炎有關(guān)；IgA-RF則與關(guān)節(jié)炎癥的嚴(yán)重程度以及骨

13、質(zhì)破壞有較強(qiáng)的相關(guān)性。,2．炎癥指標(biāo)：血沉、C－反應(yīng)蛋白3．滑液檢查：草黃色，粘性降低，白細(xì)胞增高（2000～7500/mm3左右），以中性粒細(xì)胞為主，纖維蛋白原含量增高，乳酸脫氫酶增高，葡萄糖降低（低于血糖的50%），免疫球蛋白增高，補(bǔ)體低下（低于血中補(bǔ)體的30%）。,4．X線檢查：Ⅰ期：關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松；Ⅱ期：關(guān)節(jié)面軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄及模糊；Ⅲ期：關(guān)節(jié)面骨質(zhì)侵蝕性破壞（鑿骨樣損害）；Ⅳ期：關(guān)節(jié)面融合，

14、纖維性或骨性強(qiáng)直，關(guān)節(jié)畸形或錯(cuò)位，可伴病理性骨折。,在診斷RA時(shí)，需了解下列幾點(diǎn)：,(1)上述分類標(biāo)準(zhǔn)中的癥狀和體征必須持續(xù)6周以上。(2)對稱性、多發(fā)性關(guān)節(jié)損害，有其特指的關(guān)節(jié)界定：近端指間、掌指、腕、肘、膝和趾足關(guān)節(jié)。(3)晨僵并非RA特有。(4)不能單憑類風(fēng)濕因子（RF）陽性來診斷和鑒別診斷RA。(5)測定RF必須定量或半定量，,RA活動(dòng)性指標(biāo)：,（1）3個(gè)以上關(guān)節(jié)觸痛； （2）3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹；（3）晨僵≥45

15、分鐘； （4）關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)≥20；（5）ESR≥20mm/h （6）CRP≥20mg/L上述6項(xiàng)中符合3項(xiàng)以上為活動(dòng)期,治療目標(biāo)：,由于本病的發(fā)病機(jī)制未明，故尚無根治的方法。當(dāng)今治療的目標(biāo)著重在下列四點(diǎn)：① 緩解或減輕癥狀，特別是解除關(guān)節(jié)的疼痛；② 控制或延緩病情的發(fā)展，防止骨關(guān)節(jié)的破壞；③ 保持關(guān)節(jié)的正?；顒?dòng)功能；④ 維持正常生活和勞動(dòng)能力，提高患者的生活質(zhì)量。其中第2點(diǎn)是治療

16、的關(guān)鍵，若能控制病情的發(fā)展，其他三方面都會(huì)有相應(yīng)的改善。,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的內(nèi)科治療,* 70年代以前，用藥混亂，無章可循；* 70年代后期形成了金字塔治療模式；* 80年代金字塔被認(rèn)為是最合理的治療方案；* 1989年金字塔治療模式受到抨擊；* 90年代，應(yīng)該早期聯(lián)合使用慢作用藥和免疫抑制劑，已逐漸成為全球風(fēng)濕病學(xué)家的共識(shí)。,非甾體抗炎藥(NSAID),* 主要是通過消炎鎮(zhèn)痛，解除關(guān)節(jié)疼痛癥狀；* 但不能控制病情的進(jìn)展和關(guān)節(jié)的破

17、壞，不影響患者的免疫學(xué)指標(biāo)；* 本類藥僅具有短期減輕癥狀的作用，因此主張加用慢作用藥或免疫抑制劑。 本類藥物的使用原則：①應(yīng)根據(jù)治療目的而選擇用量，小量只發(fā)揮止痛作用，大量才發(fā)揮抗炎作用。②應(yīng)根據(jù)病情個(gè)體化地選用藥物。③不應(yīng)聯(lián)合并用兩種以上NSAID。④應(yīng)使用2-4周才能對藥效作出評(píng)價(jià)。,環(huán)氧化酶存在兩個(gè)異構(gòu)體,COX－1為構(gòu)建型，主要合成生理需要的前列腺素，維護(hù)自身平衡，如保護(hù)胃粘膜，維持腎灌流；COX－2屬誘導(dǎo)型，

18、主要存在于炎癥部位，促進(jìn)炎癥介質(zhì)前列腺素的合成。選用對COX－1作用較小的藥物可減輕胃腸道反應(yīng)和腎損害。,,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,,,,,,,炎癥、疼痛,維護(hù)腎及血小板功能,,,,抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性,{,作用機(jī)制： 傳統(tǒng)的NSAID,X,花生四烯酸,COX-1(基礎(chǔ)性),COX-2(誘導(dǎo)性),胃腸道腎 血小板,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細(xì) 胞 滑 膜 細(xì) 胞內(nèi) 皮 細(xì) 胞,,,,(--),,,N

19、SAID非甾體抗炎藥,,前列腺素,,前列腺素,,環(huán)氧化酶（COX）有兩種異構(gòu)酶 COX-1 和 COX-2,糖皮質(zhì)激素 (封閉mRNA的表達(dá)),(--),,,COX-2特異性抑制劑,X,COX-1抑制劑：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1為主；非選擇性COX抑制劑：雙氯芬酸，布洛芬等對COX-1和COX-2的作用相近；選擇性COX-2抑制劑：近年上市的萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等對COX-2作用比較強(qiáng)；

20、特異性COX-2抑制劑：西爾公司的Celecoxib （1998.12）默沙東公司的Vioxx （1999.6）,類固醇激素,具有較強(qiáng)的抗炎作用，只要正確使用，不但可避免副反應(yīng)，而且是治療RA良藥。進(jìn)展侵蝕型RA治療初期可以用小劑量中效激素。潑尼松，10mg，每日1次，上午8時(shí)頓服。激素必須與免疫抑制劑或慢作用藥聯(lián)合使用，作為過度性用藥。,不合理使用激素,長期大劑量激素，副作用超過病變本身。全身性使用長效或超長效

21、激素，易導(dǎo)致下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸的過度抑制，使日后減藥停藥困難。不合理使用激素包括：長時(shí)期使用中等以上劑量潑尼松，長時(shí)期使用地塞米松，反復(fù)肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康寧克通A、得寶松、利美達(dá)松等。,甲氨喋呤,推薦治療劑量每周7.5-15mg；已被認(rèn)同為治療RA的一線藥；采用聯(lián)合化療者，常以MTX為基礎(chǔ)；治療初期注意胃腸道反應(yīng)、粘膜糜爛；長期用藥注意檢測肝功能；少見的副作用：MTX肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)抑制、白細(xì)胞下降

22、、巨幼細(xì)胞性貧血、感染等，補(bǔ)充葉酸可減少副作用。,柳氮磺胺吡啶,劑量每日2-4g，肝臟慢乙?；咧恍栊┝?，否則會(huì)出現(xiàn)明顯胃腸道反應(yīng)。其它常見副作用包括頭暈、全身不適等；少見的副作用主要是特異性的超敏反應(yīng)，且以后忌用；少數(shù)男性出現(xiàn)暫時(shí)不育癥，停藥可恢復(fù)。近十年，在治療RA的慢作用藥中，SASP逐漸增多，而金制劑和青霉胺逐漸減少。,抗瘧藥,包括氯喹和羥氯喹推薦劑量：每日氯喹250mg 每日羥氯喹200-400mg，

23、起效后逐漸減至維持劑量：氯喹250mg或羥氯喹200mg，每周2-3次。服藥前和服藥期間需每3-6個(gè)月作一次眼科檢查，若發(fā)現(xiàn)視野改變，必須停藥。,火把花根片與雷公藤多甙,具有抗炎和免疫抑制作用，對關(guān)節(jié)炎具有顯著的療效。療效僅次于MTX，比其它慢作用藥強(qiáng)。但也具有性腺抑制的副作用，其它副作用包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、白細(xì)胞下降等?；鸢鸦ǜ?，每次4-5片，每日3次；雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。,環(huán)孢霉素A,

24、劑量每日3-5mg/kg，分2次口服。治療RA的二線免疫抑制劑或與MTX聯(lián)合用藥。注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等。檢測血藥濃度，雙手震顫提示需要減藥。長期用藥可出現(xiàn)毛發(fā)增多、色素沉著、容貌改變等。,治療方案,RA是異質(zhì)性疾病，治療必須高度個(gè)體化。良性自限型只需用NSAIDS和（或）羥氯喹，活動(dòng)期可加用MTX；進(jìn)展侵蝕型則需要MTX、小劑量激素和其它SAARDs聯(lián)合化療；病情緩解后，根據(jù)病人的耐受性，選用1-2

25、種SAARDs，小劑量長期維持，使疾病長期處于緩解或低活動(dòng)狀態(tài)。,聯(lián)合化療,MTX+火把花根片或雷公藤多甙根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，這組聯(lián)合用藥具有較好的療效和較少的副作用，是我們科常用的治療RA的方案。,MTX+環(huán)孢素A（CsA）,MTX與CsA聯(lián)合治療頑固的進(jìn)展侵蝕型RA或類風(fēng)濕血管炎療效近年得到肯定。（N Engl J Med,1995,333:137-41)但價(jià)格昂貴限制了其臨床應(yīng)用。單獨(dú)使用CsA，雖近期療效甚佳，但停

26、藥后幾乎全部出現(xiàn)病情迅速反跳，就單個(gè)藥而言，CsA療效不及MTX，而副反應(yīng)比MTX多見和嚴(yán)重，且價(jià)格比MTX高得多，所以單獨(dú)使用CsA治療RA并不可取。,MTX+柳氮磺胺吡啶,MTX與SASP聯(lián)合治療RA普遍受到肯定；MTX+SASP近期療效比MTX+CsA略低，但副反應(yīng)少見，遠(yuǎn)期耐受性好，且價(jià)格低廉，是治療RA較佳選擇。由于兩種藥物均影響葉酸代謝，所以除常規(guī)的監(jiān)測療效和副作用外，應(yīng)注意查MCV，MCV增高時(shí)，需補(bǔ)充葉酸。,MTX

27、+硫唑嘌呤,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，MTX與AZA聯(lián)合治療RA效果較好，但也有相反的報(bào)道。對于早期的頑固性、活動(dòng)性RA，MTX療效不理想時(shí)加用AZA有利于緩解疾病，應(yīng)注意骨髓抑制。,MTX+金諾芬,雖然有學(xué)者主張MTX與AU聯(lián)合治療RA，但對照試驗(yàn)卻表示，MTX+AU的療效并不優(yōu)于單用MTX，而副作用則增加。,MTX+羥氯喹,國外普遍對MTX與羥氯喹聯(lián)合治療RA持贊同態(tài)度，認(rèn)為不但提高療效，而且羥氯喹可減輕MTX的肝毒性。國內(nèi)醫(yī)生較少用抗