作用于微管的抗腫瘤藥物的概述

1、抗腫瘤藥物分類,1.按藥物來(lái)源、化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為以下幾類：植物堿類：長(zhǎng)春新堿、喜樹堿類、紫杉醇等 抗代謝類：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 烷化劑類：氮芥類、亞硝脲類、甲磺酸酯類和金屬鉑類抗生素類：柔紅霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、埃博霉素等 激素類 ：甲地孕酮 、芳香化酶抑制劑等,抗腫瘤藥物分類,2.根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）：烷化劑和抗生素類細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA

2、）：阿糖胞苷,抗腫瘤藥分類,3. 按藥理作用機(jī)制分為以下幾類：干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU） 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物：烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物：放線菌素D、柔紅霉素影響激素平衡的藥物：雌、雄激素類；糖皮質(zhì)激素類 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1. 干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉生物堿類 2. 影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰

3、胺酶 3. 微管蛋白活性抑制劑：長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類等,微管：存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，是由α微管蛋白和β微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物。,微管作用：參與細(xì)胞形態(tài)的維持，細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂。分裂期：微管→微管蛋白→紡錘體（微管解聚）分裂末期：紡錘體→微管（微管聚合）,微管類抗腫瘤藥物 抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解聚（促聚合）,抑制微管聚合藥物,秋水仙堿(Colchicine)及相關(guān)化合物(

4、角秋水仙堿、異秋水仙堿類似物)鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其類似物喜樹堿(Combrestastatins)鬼臼毒素和喜樹堿類藥物雖能與微管蛋白結(jié)合，但其主要作用是抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，目前已歸類為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抗腫瘤藥物。,抑制微管聚合，但也有報(bào)道長(zhǎng)春新堿同時(shí)表現(xiàn)抑制微管形成和抑制微管解聚的雙重作用。長(zhǎng)春花堿(Vinblastine)及其類似物,抑制微管解聚藥物,紫杉醇(paclitaxel，商品名為Taxo

5、1)及其類似物埃博霉素(Epothilones),紫杉醇類：通過(guò)對(duì)微管蛋白穩(wěn)定化作用而抑制其分解，同時(shí)阻斷細(xì)胞分裂周期中的G2和M期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。代表藥物：紫杉醇、多西他賽,紫杉醇類,紫杉醇毒理學(xué)研究,①對(duì)紫杉醇最敏感的組織是血液和造血系統(tǒng)②無(wú)毒作用劑量為1mg/kg/次,紫杉醇類,生殖毒性一般生殖毒性試驗(yàn)研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。胎兒器官形成期的生育毒性和發(fā)育毒性：0.15、0.3、0.6

6、mg kg/日。大鼠圍產(chǎn)期和哺乳期的生育毒性和發(fā)育毒性：0.1、0.3、 1.0mg/kg。結(jié)論：紫杉醇在高劑量下可引起母鼠某些觀察指標(biāo)的改變, 如體重增長(zhǎng)減慢,攝食量減少, 受孕率降低等, 對(duì)仔鼠的某些發(fā)育指標(biāo)也有一定影響, 如出毛、 門齒萌出時(shí)間延遲,體重增長(zhǎng)減少等,但無(wú)致畸胎作用, 這為該藥臨床應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)提供了重要的依據(jù)。,紫杉醇類,植物提取量有限，價(jià)格比較昂貴溶解度差，生物利用度低由于紫杉醇水溶性低，口服幾乎不吸收

7、，臨床應(yīng)用的主要是紫杉醇注射液，目前在國(guó)外以及國(guó)內(nèi)上市的注射劑是以聚氧乙烯蓖麻(Cremophor EL)與無(wú)水乙醇作為混合溶媒的。,紫杉醇應(yīng)用存在的問(wèn)題,紫杉醇類,該該制劑存在的主要問(wèn)題是：①溶劑的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；臨床一般預(yù)先用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥來(lái)阻止過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。另外，推薦使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。②稀釋后的不穩(wěn)定性：當(dāng)該制劑被稀釋至0.3-1.

8、2g/L時(shí)，若超過(guò)24h，會(huì)出現(xiàn)顆粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推薦靜滴時(shí)在輸液器中使用濾器。③配伍變化：臨床常用的60種藥物與紫杉醇配伍會(huì)引起輸液混濁，某些藥物與紫杉醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白將使毒性增加。,紫杉醇類,為降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年來(lái)，人們對(duì)紫杉醇的藥用劑型進(jìn)行了大量的研究和探討。①提高紫杉醇的水中溶解度，減少制劑中的Cremophor EL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。②將紫杉醇制成靶向制劑，提

9、高藥物在靶部位的濃度，降低血液及其它組織中的藥物濃度，不僅可提高療效，還可以降低全身毒副作用。目前一般采用脂質(zhì)體、微球、脂質(zhì)微球/囊、乳劑和毫微球等方式制備紫杉醇的靶向制劑。采用方式有脂質(zhì)體包裹、環(huán)糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳劑和粉、針劑等。但是，目前大多數(shù)靶向制劑尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，其開發(fā)還有許多問(wèn)題有待解決，如脂質(zhì)體靶向系統(tǒng)存在靶向分布不理想等缺點(diǎn)。,紫杉醇類,脂質(zhì)體：當(dāng)磷脂分子分散在水中時(shí)會(huì)自然形成有序排列的類似生物膜結(jié)構(gòu)

10、的多層囊泡，囊泡中央和各層之間被水相隔開。白蛋白結(jié)合：將藥物結(jié)合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶劑。膠束：當(dāng)表面活性劑的正吸附到達(dá)飽和后繼續(xù)加入表面活性劑，則表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外，在水中形成穩(wěn)定分散、大小在膠體級(jí)別的粒子。,紫杉醇類,注：注射用紫杉醇 （白蛋白結(jié)合型）無(wú)需做預(yù)處理，其他類型治療前應(yīng)用地塞米松，苯海拉明預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留。,紫杉醇類,埃博霉素類,埃坡霉素（epoth

11、ilone，Epo）是纖維素堆囊菌（Sorangium cellulosum）分泌的一類16元環(huán)的內(nèi)酯類化合物。作用機(jī)制類似于紫杉醇，但結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于合成且水溶性好等受到人們的關(guān)注。,2007年10月16日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)埃博霉素的內(nèi)酰胺類似物伊沙匹隆(Ixabepilone)在美上市，用于治療乳腺癌 。伊沙匹隆劑量為40mg/m2， 靜脈滴注3小時(shí)以上， 每3周給藥1次。某些患者轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶，或膽紅素升高時(shí)應(yīng)減少劑量。使用前需服用

12、拮抗劑以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。,埃博霉素類,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)①是外周感覺(jué)神經(jīng)病變，疲勞乏力，肌肉/關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，惡心，嘔吐，腹瀉，口腔炎/黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（≥20%） 。②發(fā)生在聯(lián)合治療：手足綜合征，厭食，腹痛，指甲疾病，便秘（≥20%） 。③與藥物有關(guān)的血液異常：包括中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，貧血，血小板減少癥（>40%）。,埃博霉素類,毒理學(xué)研究,體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)未見(jiàn)致畸作用，微生物誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)誘導(dǎo)突變作用小鼠每日

13、劑量≥0.625mg/kg可出現(xiàn)致畸作用，每日劑量0.2mg/kg對(duì)生殖系統(tǒng)無(wú)影響。小鼠單劑量靜注60-180mg/m2,5-14天后死亡。毒性主要表現(xiàn)在胃腸、骨髓、淋巴、外周神經(jīng)及雄性生殖系統(tǒng)。狗靜注100mg/m2,可出現(xiàn)明顯毒性，包括嚴(yán)重的胃腸毒性及3天后死亡病例出現(xiàn)。,埃博霉素類,,目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的幾種埃博霉素類化合物有：,正在試驗(yàn)治療肺癌、胰腺癌、腎癌、肝癌、淋巴癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和前列腺癌等適應(yīng)癥的臨床效果。,埃博霉素

14、類,長(zhǎng)春堿類：作用于微管蛋白，干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制RNA多聚酶的活性，抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜的運(yùn)轉(zhuǎn)。 代表藥物：長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱,長(zhǎng)春堿類,長(zhǎng)春堿類,秋水堿類：秋水仙堿（colchicine）由百合科植物秋水仙中提取而來(lái)。味苦，有毒。通過(guò)抑制關(guān)節(jié)發(fā)炎部位的白細(xì)胞聚集，使白細(xì)胞吞噬尿酸的作用減弱而達(dá)到迅速消炎的目的，臨床上主要用于痛風(fēng)等。通過(guò)抑制微管蛋白的聚合而起到抗腫瘤的作用。,秋水堿類,用法用量（含秋

15、水仙堿１ｍｇ/ ２ｍｌ/支）靜滴→每次２~４ml（１~２ｍｇ），加５％葡萄糖５０ｍｌ，緩慢滴注，每日１次，１療程４０~８０ｍｌ；靜注→每次２ｍｌ。用２５％葡萄糖或等滲鹽水４０ｍｌ，稀釋后緩注。 動(dòng)脈滴注（通過(guò)動(dòng)脈插管）→用量同靜滴。,秋水堿類,毒性作用①胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘等。②有骨髓抑制血小板、血細(xì)胞減少等。 ③偶有外周神經(jīng)炎、手指發(fā)麻、全身疼痛無(wú)力、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)等。 ④局部刺激較大，藥液不得漏于血管外