藥理作用于血液及造血器官的藥物

1、1,第29章 作用于血液系統(tǒng)的藥物,【目的要求】,1．掌握肝素、香豆素類藥物的藥理作用、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。 2．熟悉鏈激酶、尿激酶和阿替普酶的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。 3．了解其他作用于血液和造血器官藥物的作用特點(diǎn)。,2,,抗凝血藥纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥抗血小板藥促凝血藥抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子血容量擴(kuò)充藥,3,4,,,凝血系統(tǒng),纖維蛋白溶解系統(tǒng),5,>,,凝血系統(tǒng),纖維蛋白溶解系統(tǒng),血栓栓塞性

2、疾病,抗凝血藥,溶栓藥,,,6,,凝血系統(tǒng),纖維蛋白溶解系統(tǒng),出 血,促凝血藥,抗纖維蛋白溶解藥,,,<,7,Ⅻ,Ⅻa,Ⅺa,Ⅺ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅹa,Ⅸa,Ⅱ（凝血酶原）,Ⅱa（凝血酶）,,,①,②,Ⅰ（纖維蛋白原）,Ⅰa（纖維蛋白單體）,③,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,交聯(lián)纖維蛋白凝塊多聚體,,接觸面膠原纖維,組織損傷,,,,,,,,,,釋放Ⅲ因子,Ⅶ ，Ca2+,,,,第一節(jié)　抗凝血藥,通過影響凝血因子，從而阻止血液凝固過程的

3、藥物，臨床主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。一、凝血酶間接抑制藥肝素、低分子量肝素等二、凝血酶抑制藥香豆素類,8,9,,肝素,化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源D-葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸和D-葡萄糖醛酸交替組成的粘多糖硫酸酯 分子量5～30kDa藥用者由豬腸粘膜和豬、牛肺中提取體內(nèi)過程口服不吸收，常靜脈給藥多由單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞,10,,【藥理作用】,,抗凝　迅速 強(qiáng)大 短效　體內(nèi)體外均有作用　可延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間,

4、2. 其它,調(diào)血脂：使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒及極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）； 　抗炎：抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)； 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抗血管內(nèi)膜增生；　抑制血小板聚集。,11,12,AT-Ⅲ是凝血酶（Ⅱa）及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含絲氨酸殘基的蛋白酶抑制劑。AT-Ⅲ與凝血酶等凝血因子通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)1000倍以上,

5、抗凝作用機(jī)制,13,肝素（負(fù)電荷）與AT-Ⅲ中的賴氨酸殘基（正電荷）結(jié)合成可逆性復(fù)合物后引起AT-Ⅲ構(gòu)象改變，使AT-Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血因子的絲氨酸殘基結(jié)合。形成肝素-AT-Ⅲ-凝血因子復(fù)合物后，肝素即從復(fù)合物上解離，再次與另一分子AT-Ⅲ結(jié)合而被反復(fù)利用。,14,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝 素,ATⅢ,凝血酶,肝素

6、、 AT-Ⅲ、凝血酶在血液中呈游離狀態(tài),肝素與AT-Ⅲ結(jié)合引起ATⅢ構(gòu)象改變，大大增強(qiáng)了ATⅢ與凝血酶的結(jié)合,形成肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物，凝血酶失活,肝素從肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物中解離，游離肝素再與AT-Ⅲ結(jié)合繼續(xù)發(fā)揮作用,肝 素,肝 素,肝 素,AT-Ⅲ-凝血因子復(fù)合物被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)所消除。,15,16,Ⅻ,Ⅻa,Ⅺa,Ⅺ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅹa,Ⅸa,Ⅱ,Ⅱa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,,,肝素參與滅活的凝血因

7、子,17,臨床應(yīng)用,血栓栓塞性疾?。悍乐窝ㄐ纬珊退ㄈ麖浬⑿匝軆?nèi)凝血（DIC）：早期應(yīng)用，防止凝血因子消耗引起的繼發(fā)性出血。防治心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成體外抗凝：心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)和血液透析等。,18,不良反應(yīng),出血 監(jiān)測(cè)部分凝血酶時(shí)間（PTT）。輕度過量，停藥即可。嚴(yán)重者靜脈注射硫酸魚精蛋白（帶正電）中和肝素，解救。 血小板減少癥

8、 肝素引起的一過性血小板聚集， 免疫反應(yīng)：PF4-肝素-IgG復(fù)合物。3. 其它：過敏反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用致骨質(zhì)疏松和骨折。,禁忌癥,對(duì)肝素過敏，出血傾向、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，肝腎功能不全等。藥物相互作用肝素 酸性藥物,19,20,低分子量肝素 (LMWH),由普通肝素直接分離而得或通過酶解或化學(xué)降解所得到的片斷。分子量低于6.5KDLMWH分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合成復(fù)合物，選擇性抗凝血因子

9、Ⅹa活性，對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響小。出血并發(fā)癥發(fā)生較少 依諾肝素 替地肝素,21,基本結(jié)構(gòu)－4-羥基香豆素雙香豆素、華法林,香豆素類（口服抗凝血藥）,22,拮抗維生素K使凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)停留在非活化前體狀態(tài)，阻礙凝血間接抗凝 體外無效作用緩慢、持久,藥理作用,23,氫醌型VitK,環(huán)氧型VitK,Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ,Ⅱa Ⅶa Ⅸa Ⅹa,γ-羧化酶,維生素K環(huán)氧還原酶,香豆素類,,×,無活性前體

10、,活化,機(jī)制,24,防治血栓栓塞性疾病需要快速抗凝者應(yīng)先選用肝素 再用香豆素類維持治療,臨床應(yīng)用,25,自發(fā)性出血：最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血。需根據(jù)凝血酶原時(shí)間調(diào)整香豆素類劑量。解救：中重度靜注大量維生素K，更重者立即輸血。,不良反應(yīng),26,藥物相互作用,作用增加（１）與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（阿司匹林、保泰松）（２）維生素K缺乏時(shí)（廣譜抗生素抑制腸道產(chǎn)生VitK的菌群）作用減弱肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平）,27

11、,第二節(jié)　纖維蛋白溶解藥(溶栓藥)與纖溶蛋白溶解抑制藥,纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成纖溶酶原－纖溶酶 水解纖維蛋白(原)纖溶酶激活劑 組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）纖溶酶抑制物 氨甲苯酸(PAMBA)生理作用：溶解生理情況下血管壁上的血栓,,28,-,,,纖維蛋白,纖維蛋白降解產(chǎn)物,氨甲苯酸,鏈激酶尿激酶,,,+,纖溶酶,纖溶酶原,29,激活纖溶酶溶解血栓治療急性血栓栓塞性疾病需早期用藥 缺點(diǎn)多對(duì)纖維蛋白溶解缺乏特異性

12、誘發(fā)嚴(yán)重出血,本類藥物作用,30,C族β-溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)機(jī)理：能與纖溶酶原結(jié)合，形成 SK—纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。,鏈激酶 streptokinase(SK),治療血栓栓塞性疾病（1）靜脈注射：治療動(dòng)靜脈內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞（急性肺栓塞、深部靜脈栓塞）。（2）冠脈注射：使阻塞冠脈再通，恢復(fù)血流灌注，心梗早期治療。早期用藥為佳,31,不良反應(yīng),出血，注射部位出現(xiàn)血腫。,32,33,人尿中

13、分離得到的糖蛋白，無抗原性。直接激活纖溶酶原，發(fā)揮溶血栓作用。臨床應(yīng)用同SK。UK可被PAI中和，產(chǎn)生的纖溶酶可被a-AP滅活，需大劑量UK耗竭PAI和a-AP,才能發(fā)揮溶栓作用。,尿激酶(urokinase UK),34,內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生機(jī)制：激活內(nèi)源性纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；具有選擇性，作用于血栓中的纖維蛋白，對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱，引起出血的副作用小于SK。作用迅速靜滴用于急性心肌梗塞、肺栓塞、腦栓塞。

14、,組織型纖溶酶原激活物(t-PA),二、纖維蛋白溶解抑制藥,氨甲苯酸（PAMBA）競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血作用。高濃度時(shí)抑制纖溶酶活性用于纖溶亢進(jìn)所致出血,35,36,第四節(jié) 促凝血藥,維生素K（vitamin K）,基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌,脂溶性,水溶

15、性,,,37,維生素 K 羧化酶的輔酶參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S的活化。,用于維生素K缺乏引起的出血大劑量誘發(fā)新生兒溶血,38,39,面部潮紅、呼吸困難、虛脫 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血。,不良反應(yīng),【復(fù)習(xí)思考題】,1．比較肝素和香豆素類藥物的抗凝特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及其解救。 2．臨床應(yīng)用抗凝藥時(shí)應(yīng)注意哪些問題？哪些病人禁用？ 3．促凝血藥包括哪幾類？各用于何種情況下的出