作用于血液及造血器官系統(tǒng)藥物

1、作用于血液及造血器官系統(tǒng)藥物,一、抗貧血藥二、抗凝血藥　　促纖維蛋白溶解藥　　抗血小板藥三、促凝血藥四、促白細(xì)胞增生藥,藥科學(xué)院　藥理教研室,2,目的和內(nèi)容,了解貧血類型、原因及鐵劑的體內(nèi)過程。掌握鐵劑、葉酸、維生素B12的作用及應(yīng)用。熟悉紅細(xì)胞生成素、G-CSF 、GM-CSF、右旋糖酐的作用及應(yīng)用了解凝血過程及體內(nèi)抗凝系統(tǒng)。掌握肝素、華法林、阿司匹林、噻氯匹啶、維生素K的藥理作用、作用機(jī)制、應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉雙

2、嘧達(dá)莫、阿昔單抗的作用。熟悉低分子肝素的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。掌握溶栓藥的作用、應(yīng)用及不良反應(yīng)。,3,,講授重點(diǎn)鐵制劑、葉酸、維生素B12的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)肝素、華法林，阿司匹林和鏈激酶的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng),4,,講授難點(diǎn)葉酸和維生素B12的藥理作用肝素、華法林、鏈激酶的藥理作用,5,抗貧血藥,鐵劑硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate)和右旋糖

3、苷鐵(iron dextran)等。鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，也不利鐵吸收。臨床用途：缺鐵性貧血,三價(jià)鐵，不易吸收,6,,不良反應(yīng)胃腸道有刺激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對(duì)腸壁的刺激作用急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，

4、甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺,7,,葉酸起一碳基團(tuán)重要的傳遞作用，參與多種代謝缺乏時(shí)RBC中的DNA合成障礙，引起巨幼紅細(xì)胞性貧血臨床應(yīng)用用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。對(duì)葉酸對(duì)抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。對(duì)維生素B12缺

5、乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。,8,9,,維生素B12主要的作用促進(jìn)葉酸代謝和蛋氨酸生成維持有鞘神經(jīng)纖維功能的正常體內(nèi)過程維生素B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的糖蛋白即“內(nèi)因子”結(jié)合才能免受胃液消化而進(jìn)人空腸吸收。臨床應(yīng)用惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞性貧血神經(jīng)系統(tǒng)疾病肝炎,10,抗凝血藥,抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與

6、治療。,11,凝血因子（blood clotting factors）,共有13個(gè)凝血因子其中：纖維蛋白原（I）凝血酶原（II）Ca2+（IV）抗血友病因子（VIII）Stuart-Prower因子（X）此外還有：前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,,12,,凝血過程,蛋白質(zhì)有限水解絲氨酸水解酶，從而凝血被激活“瀑布”樣的反應(yīng)鏈,13,血凝過程,14,凝血過程,復(fù)雜的生物化學(xué)連鎖反應(yīng)主要的三個(gè)階段凝血酶原激

7、活復(fù)合物（X?Xa)凝血酶的形成（II?IIa）纖維蛋白的形成（纖維蛋白原?纖維蛋白）纖維蛋白的溶解,,凝血過程,,,纖溶過程,,,,,15,肝素（Heparin）,來源藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取結(jié)構(gòu)D-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替排列成直鏈粘多糖分子量為5~30 kDa,16,,17,,藥理作用肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）體內(nèi)內(nèi)源性抗凝物質(zhì)，是

8、凝血酶及活化凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等的抑制劑肝素可加速這一反應(yīng)，起到促進(jìn)ATIII的作用降脂作用，停藥后可反跳體內(nèi)過程肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān),18,,臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血心血管手術(shù)、心導(dǎo)

9、管、血液透析等抗凝。,19,,不良反應(yīng)自發(fā)性出血：可用魚精蛋白（protamine）搶救血小板缺乏早產(chǎn)及胎兒死亡骨質(zhì)疏松,20,低分子量肝素,低分子量肝素（low-molecular-weight heparins）作用與肝素極相似，主要的特點(diǎn)有t1/2比肝素長(zhǎng)2-4倍較少誘導(dǎo)血小板減少促組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放骨Ca2+丟失輕臨床現(xiàn)已應(yīng)用的藥物依諾肝素（Enoxaparin）2000~50 000U/

10、0.2~5mL for S.C.替地肝素（Tedelparin）10 000U/1mL for S.C.達(dá)肝素（Dalteparin）2 500~10 000U/0.2mL for S.C.,21,,水蛭素 (hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(r-hirudin)作用與天然水蛭素相同DesirudinLepirudin,22,香豆素類,基

11、本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素主要藥物雙香豆素（Dicoumarol）醋硝香豆素（Acenocoumarol，新抗凝）華法林（Warfarin，芐丙酮香豆素）,23,24,,作用機(jī)制：與Vit K競(jìng)爭(zhēng)。作用特點(diǎn)： 口服有效，體內(nèi)抗凝，體外無效，作用慢而持久。對(duì)已形成的凝血因子無抑制作用體內(nèi)過程口服吸收完全與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%t1/2為10～60小時(shí)主要在肝及腎中代謝,25,,臨床用途與肝素相同。主要用于防治血栓

12、栓塞性疾病。不良反應(yīng)過量引起自發(fā)性出血，可用Vit K對(duì)抗藥物相互作用易受肝藥酶抑制劑和誘導(dǎo)劑影響與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物廣譜抗菌藥其他抗凝藥、抗血小板藥等。,26,,促纖維蛋白溶解藥作用機(jī)制,27,促纖維蛋白溶解藥,促纖維蛋白溶解藥(fibrinolytic drugs)，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)臨床用途主要用于治療急性血栓栓塞性疾病對(duì)形成已久并已機(jī)化的血栓難已發(fā)揮作用主要缺點(diǎn)：對(duì)纖

13、維蛋白的作用無特異性，溶解血栓同時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重出血,28,,常用的藥物鏈激酶（Streptokinase，SK，溶栓酶）促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶血栓性疾病早期應(yīng)用（＜6小時(shí)）注意不良反應(yīng)及禁忌癥APSAC（茴?；w溶酶原鏈激酶復(fù)活劑復(fù)合物，anisoyiated plasminogen-streptokinase activator complex)作用時(shí)間長(zhǎng)（t1/2＝90min）可靜注同類藥物為阿尼普酶（anistr

14、eplase),29,,尿激酶（Urokinase，UK）直接激活纖溶酶原無抗原性，不良反應(yīng)少SCU-PA基因工程產(chǎn)品，特異性激活局部纖溶酶作用強(qiáng)t-PA（tissue-type plasminogen activator）基因工程產(chǎn)品，作用強(qiáng)，半衰期短同類產(chǎn)品有：Alteplase, Reteplase,30,抗血小板藥,抗血小板藥物分為三代：阿司匹林為第一代，噻氯匹啶為第二代，而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑為第三

15、代。 血小板粘附后，在刺激因素作用下使血小板激活。血小板被激活后，其糖蛋白上原來被遮蓋的Ⅱb/Ⅲa受體暴露，可與纖維蛋白原相結(jié)合。這種結(jié)合呈“橋聯(lián)”方式，血小板粘聚成團(tuán)，稱之為血小板聚集。血小板聚集一方面可作為血栓形成的核心，另一方面通過激活凝血系統(tǒng)使血栓形成發(fā)生。,31,32,33,34,,阿司匹林不可逆性抑制COX1，從而抑制TXA2的合成。盡管阿司匹林的半衰期為20min，由于血小板不能合成COX1，所以阿司匹林對(duì)TXA2的

16、抑制作用，延續(xù)直至血小板死亡（約7至10天）。噻氯匹啶和氯匹格雷抑制ADP依賴性血小板聚集，也抑制血小板對(duì)對(duì)其他的激活劑的反應(yīng)。GP IIb/IIIa受體抑制劑：由于所有的血小板激活劑都引起GP IIb/IIIa受體表達(dá)增加，因此與其受體拮抗的藥物都能明顯抑制血小板聚集,35,,阿司匹林(Aspirin)抑制環(huán)氧化酶，阻止AA轉(zhuǎn)化為PGG2和PGH2減少TXA2的合成（血小板）但也應(yīng)注意PGI2的合成也可能降低（血管平滑?。?/p>

17、目前認(rèn)為小劑量具有抗血栓形成雙嘧達(dá)莫(dipyridamole，Persantin)抑制PDE活性抑制組織對(duì)腺苷的攝取前列環(huán)素（Prostacyclin）為內(nèi)源性的抗血小板聚集物質(zhì)。主要有伊洛前列素(Iloprost),36,新型抗血小板藥,噻氯匹定(Ticlopidine)作用機(jī)制：選擇性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，還能抑制ADP誘導(dǎo)的纖維蛋白原上與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合的位點(diǎn)的暴露藥物起效晚，48～72小時(shí)起效，

18、1周后作用消失。,用途：外周動(dòng)脈閉塞病、心絞痛及預(yù)防心肌梗塞、腦缺血、中風(fēng)不良反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹最嚴(yán)重的是中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為2.1％，骨髓抑制和血栓形成性血小板減少性紫癜亦有報(bào)告。上述不良反應(yīng)通常是可逆的，停藥后可以恢復(fù)。,,37,,氯吡格雷(Clopidogrel) 選擇性、不可逆地抑制GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集。口服給藥后，氯吡格雷快速吸收，血漿藥物濃度于0.7~1 h內(nèi)達(dá)峰，生物利用度在

19、50%以上。蛋白結(jié)合率94%~98%。,經(jīng)肝CYP1A水解?；钚源x物占總量的85％。在5天內(nèi)約有50％經(jīng)尿液排泄。活性代謝物的半衰期為7~8 h。臨床用途：減少有過近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗死和確診外周動(dòng)脈疾病的患者的復(fù)發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化事件?？偟恼f來氯吡格雷的耐受性良好。,38,,血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：非特異性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑abciximab(ReoPro)，為一種單克隆抗體特異性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑有肽類抑制劑eptifibat

20、ide (integrilin)，其半衰期短，能快速抑制血小板非肽類抑制劑tirofiban及合成的非肽類抑制劑lamifiban，具有高度選擇性大系列臨床對(duì)照臨床研究表明GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑減少不穩(wěn)定性心絞痛的心臟事件30%，但目前尚未在臨床上廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)除少數(shù)醫(yī)院參加國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)外，尚未用于不穩(wěn)定性心絞痛的抗血小板治療,39,促凝血藥（止血藥）,維生素K為肝臟合成凝血酶原(因子Ⅱ)的必需物質(zhì)，還參與因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

21、的合成。給予維生素K可達(dá)到止血作用。本品尚具鎮(zhèn)痛作用，用于治療膽道蛔蟲。天然的維生素K1 、K2是脂溶性的，其吸收有賴于膽汁的正常分泌。維生素K3是水溶性的，口服可直接吸收，也可肌注。不良反應(yīng)可致惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)較大劑量可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血性貧血、高膽紅素血癥及黃疸。在G6PD缺乏癥患者可誘發(fā)急性溶血性貧血可致肝損害，肝功能不良患者可改用維生素K1。肝硬化或晚期肝病患者出血，使用本品無效。,40,,41,促凝血藥（

22、止血藥）,纖溶抑制劑氨基已酸(EACA, Aminocaproic Acid)；氨甲苯酸(PAMBA, Aminomethylbenzoic Acid) ；氨甲環(huán)酸（AMCHA, Tranexamic Acid）其他立止血(Reptilase)類凝血酶樣作用及類凝血激酶樣作用。增加血小板粘附力及凝聚力，不受肝素、和免疫型抗凝血酶的干擾或抑制，不被纖維蛋白吸收。只在出血部位激發(fā)血栓子形成。酚磺乙胺（Etamsylate）：能促使血

23、小板增加，并增加血小板聚集和粘合力，促進(jìn)凝血活性物質(zhì)釋放，縮短凝血時(shí)間，還可以增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，減低毛細(xì)血管通透性。,42,促進(jìn)白細(xì)胞增生藥,粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）作用機(jī)制臨床用途不良反應(yīng),43,造血生長(zhǎng)因子,紅細(xì)胞生成素（EP0）粒細(xì)胞集落刺激因子（G – CSF 惠爾血）粒細(xì)胞 — 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM — CSF 生白能）,44,,EPO不良反應(yīng)