雌激素及作用于女性生殖系統(tǒng)的藥物

1、雌激素及作用于女性生殖系統(tǒng)的藥物,2,性激素執(zhí)業(yè)藥師考綱要求,1.性激素類藥：（1）雌二醇的藥理作用、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)（2）氯米芬、他莫昔芬的藥理作用特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用（3）甲羥孕酮的藥理作用、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)（4）甲睪酮的藥理作用、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)（5）米非司酮藥理作用及其臨床應(yīng)用 。2.避孕藥：（1）復(fù)方炔諾酮片和復(fù)方甲地孕酮片的臨床應(yīng)用（2）雙炔失碳酯的臨床應(yīng)用 。3.治療男性性功能障礙藥：西地那非的藥理作用、應(yīng)用

2、及其不良反應(yīng) 。,3,性激素分類,雌激素孕激素雄激素,4,性激素分類,雌激素孕激素雄激素,5,雌激素類藥來源,【來源】 天然雌激素：雌二醇（estradiol, E2） 代謝產(chǎn)物 ：雌酮（estrone, E1）和雌三醇（estriol, E3）等 雌激素類藥物 ：炔雌醇（ethinyl　estradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiol　valerate）等 非甾體類藥物：已烯雌

3、酚（diaethylstilbestrol ；乙菧酚，stilbestrol）,6,雌激素類藥體內(nèi)過程,【藥動學(xué)】 天然雌激素可經(jīng)消化道吸收，但易在肝破壞，需注射給藥。部分以葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合的形式從腎臟排出，也有部分從膽道排泄并形成肝腸循環(huán)。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝內(nèi)破壞較慢，口服效果好，作用較持久。,7,雌激素類藥體內(nèi)過程,【藥動學(xué)】 油溶液制劑或與脂肪酸化合成酯，作肌內(nèi)注射，可以延緩吸收，延長其作用時(shí)

4、間。易從皮膚和黏膜吸收，貼片、霜?jiǎng)┗蛩▌?8,雌激素類藥【生理及藥理作用】,對未成年女性：促使女性第二性征和性器官發(fā)育成熟。對成熟女性：保持女性性征，并參與形成月經(jīng)周期。增強(qiáng)子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。對排卵的影響：小劑量促排卵，大劑量抑排卵作用。對乳腺的影響：大劑量能抑制乳汁分泌。,9,雌激素類藥【生理及藥理作用】,對代謝的影響：有輕度水、鈉潴留作用，使血壓升高。能增加骨骼鈣鹽沉積，加速骨骺閉合。促進(jìn)青春期生長發(fā)育。預(yù)防絕經(jīng)

5、期婦女骨質(zhì)丟失。降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。也使糖耐量降低。其他：促進(jìn)凝血作用，抗雄激素作用。,10,雌激素類藥【臨床應(yīng)用】,絕經(jīng)期綜合征：絕經(jīng)期綜合征是更年期婦女因雌激素分泌減少，而垂體促性腺激素分泌增多，造成內(nèi)分泌平衡失調(diào)的現(xiàn)象。雌激素可抑制垂體促性腺激素的分泌從而減輕各種癥狀。絕經(jīng)期和老年性骨質(zhì)疏松癥可用雌激素與雄激素合并治療。除絕經(jīng)期綜合征外，老年性陰道炎及女陰干枯癥等，局部用藥也能奏效。,11,雌激素類藥【臨床應(yīng)用】

6、,卵巢功能不全和閉經(jīng)：原發(fā)性或繼發(fā)性卵巢功能低下患者以雌激素替代治療，可促進(jìn)外生殖器、子宮及第二性征的發(fā)育。與孕激素類合用，可產(chǎn)生人工月經(jīng)周期。功能性子宮出血：可用雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面，也可適當(dāng)配伍孕激素，以調(diào)整月經(jīng)周期。,12,雌激素類藥【臨床應(yīng)用】,乳房脹痛及退乳：部分婦女停止授乳后可發(fā)生乳房脹痛，可用大劑量雌激素制劑抑制乳汁分泌，克服脹痛，俗稱回奶。晚期乳腺癌：絕經(jīng)五年以上的乳腺癌可用雌激素制劑治療，緩解率可達(dá)

7、40%左右。但絕經(jīng)期以前的患者禁用，因這時(shí)反可能促進(jìn)腫瘤的生長。,13,雌激素類藥【臨床應(yīng)用】,前列腺癌：大劑量雌激素類可使癥狀改善，腫瘤病灶退化。這是其抑制垂體促性腺激素分泌，使睪丸萎縮而抑制雄激素的產(chǎn)生所致，也有抗雄激素的作用參與。痤瘡：青春期痤瘡是由于雄激素分泌過多所致，故可用雌激素類治療。避孕：與孕激素合用,14,雌激素類藥【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】,常見惡心、食欲不振，早晨較多見。如從小劑量開始，逐漸增加劑量可減輕反應(yīng)；反應(yīng)發(fā)

8、生后減少劑量也可減輕反應(yīng)；注射劑此種反應(yīng)較輕。長期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血，故有子宮出血傾向者及子宮內(nèi)膜炎患者慎用。腫瘤患者（前列腺癌和絕經(jīng)期后乳腺癌除外）不用。本藥在肝滅活，并可能引起膽汁郁積性黃疸，故肝功能不良者慎用。,15,雌激素拮抗藥,競爭性拮抗雌激素受體。氯米芬（clomiphene，克羅米酚）與雌激素競爭垂體前葉的雌激素受體，拮抗雌激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)人的垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘使排卵。

9、用于功能性不孕癥、功能性子宮出血、晚期乳腺癌及長期應(yīng)用避孕藥后發(fā)生的閉經(jīng)等連續(xù)服用大劑量可引起卵巢肥大，故卵巢囊腫患者禁用。,16,孕激素類藥,【來源】孕激素（progestogens）主要由卵巢黃體分泌，妊娠3～4個(gè)月后，黃體逐漸萎縮而由胎盤分泌代之，直至分娩。天然孕激素為黃體酮（孕酮，progesterone）含量很低。臨床應(yīng)用的是人工合成品及其衍生物。,17,孕激素類藥分類,17α-羥孕酮類：從黃體酮衍生而得。如醋酸甲羥

10、孕酮（醋酸甲孕酮，安宮黃體酮，medroxyprogesterone 　acetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羥孕酮已酸酯（17α-hydroxyprogesterone caproate）。19-去甲睪丸酮類：從妊娠素衍生而得。如炔諾酮（norethisterone,norethindrone, norlutin）、雙醋炔諾醇（etynodiol　diacetate）、炔諾孕酮（1

11、8甲基炔諾酮，甲基炔諾酮，norgestrel）等。,18,孕激素類藥【體內(nèi)過程】,黃體酮口服后在胃腸及肝迅速破壞，效果差，故采用注射給藥。血漿中的黃體酮大部分與蛋白結(jié)合，游離的僅占3%。其代謝產(chǎn)物主要與葡萄糖醛酸結(jié)合，從腎排出。人工合成的炔諾酮、甲地孕酮等作用較強(qiáng)，在肝破壞較慢，可以口服，是避孕藥的主要成分。油溶液肌內(nèi)注射可發(fā)揮長效作用。,19,孕激素類藥【生理及藥理作用】,生殖系統(tǒng)：當(dāng)月經(jīng)后期，在雌激素作用的基礎(chǔ)上，使

12、子宮內(nèi)膜繼續(xù)增厚、充血、腺體增生并分支，由增殖期轉(zhuǎn)為分泌期，有利于孕卵的著床和胚胎發(fā)育。抑制子宮的收縮，并降低子宮對縮宮素的敏感性。一定劑量可抑制垂體前葉LH的分泌，從而抑制卵巢的排卵過程。可促使乳腺腺泡發(fā)育，為哺乳作準(zhǔn)備。,20,孕激素類藥【生理及藥理作用】,代謝：競爭性對抗醛固酮，從而促進(jìn)Na+和Cl-的排泄并利尿。升高體溫：有輕度升高體溫作用，使月經(jīng)周期的黃體相基礎(chǔ)體溫較高。,21,孕激素類藥【臨床應(yīng)用】,功能性子宮出

13、血：因黃體功能不足。所致子宮內(nèi)膜不規(guī)則的成熟與脫落而引起子宮出血時(shí)，應(yīng)用孕激素類可使子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)一致地轉(zhuǎn)為分泌期，故可維持正常的月經(jīng)。痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥：可抑制排卵并減輕子宮痙攣性收縮從而止痛，也可使異位的子宮內(nèi)膜退化。與雌激素制劑合用，療效更好。,22,孕激素類藥【臨床應(yīng)用】,先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)：由于黃體功能不足所致的先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)，孕激素類有時(shí)可以安胎，但對習(xí)慣性流產(chǎn)，療效不確實(shí)。19-去甲睪酮類具雄激素作用，可使女性

14、胎兒男性化，故不宜采用，黃體酮有時(shí)也可能引起生殖性畸形，須注意。子宮內(nèi)膜腺癌、前列腺肥大和前列腺癌,23,孕激素類藥【不良反應(yīng)】,不良反應(yīng)較少，偶見頭暈、惡心及乳房脹痛等。長期應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜萎縮，月經(jīng)量減少，并易發(fā)陰道真菌感染。19-去甲睪酮類大劑量時(shí)可致肝功能障礙。,24,雄激素類藥,【來源】天然雄激素（androgens）主要是睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的睪酮（睪丸素，testosterone）。一些新衍生物，臨床常用的為甲睪

15、酮（android；甲基睪丸素，methyltestosterone）、丙酸睪酮（andronate；丙酸睪丸素，testosterone 　propionate）和苯乙酸睪酮（苯乙酸睪丸素，testosterone 　phenylacetate）。,25,雄激素類藥【體內(nèi)過程】,睪酮口服易吸收，但在肝被迅速破壞，因此口服無效。大部分與蛋白結(jié)合。代謝物與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合失去活性，經(jīng)尿排泄。也可作成片劑植于皮下，吸收緩慢，作用可

16、長達(dá)6周。睪酮的酯類化合物極性較低，溶于油液中肌內(nèi)注射后，吸收緩慢，持續(xù)時(shí)間也較長，例如丙酸睪酮一次肌內(nèi)注射可維持2～4天。甲睪酮不易被肝臟破壞，口服有效。也可舌下給藥。,26,雄激素類藥【生理及藥理作用】,生殖系統(tǒng)：促進(jìn)男性性征和生殖器官發(fā)育，并保持其成熟狀態(tài)。睪酮還可抑制垂體前葉分泌促性腺激素（負(fù)反饋），對女性可減少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用。同化作用：雄激素能明顯地促進(jìn)蛋白質(zhì)合成（同化作用），減少氨基酸分解（異化作用），

17、使肌肉增長，體重增加，降低氮質(zhì)血癥，同時(shí)出現(xiàn)水、鈉、鈣、磷潴留現(xiàn)象。骨髓造血功能：在骨髓功能低下時(shí)，大劑量雄激素可促進(jìn)細(xì)胞生長。是促進(jìn)腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血功能。,27,雄激素類藥【臨床應(yīng)用】,睪丸功能不全：無睪癥或類無睪癥（睪丸功能不全）時(shí)，作替代療法。功能性子宮出血：利用其抗雌激素作用使子宮平滑肌及其血管收縮，內(nèi)膜萎縮而止血。對嚴(yán)重出血病例，可用已烯雌酚、黃體酮和丙酸睪酮等三種混合物作注射，以收止

18、血之效，停藥后則出現(xiàn)撤退性出血。,28,雄激素類藥【臨床應(yīng)用】,晚期乳腺癌：對晚期乳腺癌或乳腺癌轉(zhuǎn)移者，采用雄激素治療可使部分病例的病情得到緩解。這可能與其抗雌激素作用有關(guān)，也可能通過抑制垂體促性腺激素的分泌，減少卵巢分泌雌激素。此外，雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治療效果與癌細(xì)胞中雌激素受體含量有關(guān)，受體濃度高者，療效較好。,29,雄激素類藥【臨床應(yīng)用】,再生障礙性貧血及其他貧血：用丙酸睪酮或甲睪酮可使骨髓機(jī)能改善。虛弱：

19、（同化作用）小劑量治療各種消耗性疾病、骨質(zhì)疏松、生長延緩、長期臥床、損傷、放療等情況。,30,雄激素類藥,【不良反應(yīng)】如長期應(yīng)用于女性病人可能引起痤瘡、多毛、聲音變粗、閉經(jīng)、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象。發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象應(yīng)立即停藥。多數(shù)雄激素均能干擾肝內(nèi)毛細(xì)膽管的排泄功能，引起膽汁郁積性黃疸。應(yīng)用時(shí)若發(fā)現(xiàn)黃疸或肝功能障礙時(shí)，則應(yīng)停藥。,31,雄激素類藥,【禁忌證及應(yīng)用注意】對孕婦及前列腺癌病人禁用。因有水、鈉潴留作用，對腎炎、腎病綜

20、合征、肝功能不良、高血壓及心力衰竭病人也應(yīng)慎用。,32,同化激素類藥,臨床應(yīng)用雄性激素雖有較強(qiáng)的同化作用，但用于女性或非性腺功能不全的男性，?？沙霈F(xiàn)雄激素作用，從而限制了它的臨床應(yīng)用。因此，合成了同化作用較好，而雄激素樣作用較弱的睪酮的衍生物，即同化激素（anabolic 　steroids），如南諾龍（苯丙酸諾龍，nandrolone　phenylpropionate）、司坦唑（stanozolol，康力龍）及美雄酮（methand

21、ienone，去氫甲基睪丸素）等。,33,同化激素類藥,本類藥物主要用于蛋白質(zhì)同化或吸收不足，以及蛋白質(zhì)分解亢進(jìn)或損失過多等情況；如嚴(yán)重?zé)齻?、手術(shù)后慢性消耗性疾病、老年骨質(zhì)疏松和腫瘤惡液質(zhì)等病人。服用時(shí)應(yīng)同時(shí)增加食物中的蛋白質(zhì)成分。是體育競賽的一類違禁藥。長期應(yīng)用可引起水鈉潴留及女性輕微男性化現(xiàn)象。有時(shí)引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管膽汁郁積而發(fā)生黃疸。腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕婦及前列腺癌病人禁用。,34,避孕藥,使用避孕藥是計(jì)劃生育的一

22、項(xiàng)重要措施。生殖過程是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，包括精子和卵子的形成與成熟、排卵、受精、著床以及胚胎發(fā)育等多個(gè)環(huán)節(jié)，阻斷其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)都可以達(dá)到避孕和終止妊娠的目的。這些環(huán)節(jié)多發(fā)生在女性體內(nèi)，這使女性避孕藥較男性避孕藥發(fā)展為快。,35,避孕藥,與其他藥物比較，避孕藥有下列幾個(gè)特點(diǎn)：①應(yīng)用廣，例如女用口服避孕藥在目前全世界有數(shù)千萬人使用；②服藥時(shí)間長，可達(dá)10年以上；③對于安全度要求特別高；④一般藥物的療效達(dá)到70%～80%已算不錯(cuò)，避孕藥

23、則遠(yuǎn)非如此，目前應(yīng)用的避孕藥雖尚未能達(dá)到100%的療效，但總要接近99%才算滿意。,36,避孕藥主要抑制排卵的避孕藥,【藥理作用】抑制排卵：現(xiàn)應(yīng)用的女性避孕藥以此類為主。它們由不同類型的雌激素和孕激素類組成。一般認(rèn)為雌激素通過負(fù)反饋機(jī)制抑制下丘腦GnRH的釋放，從而減少FSH分泌，使卵泡的生長成熟過程受到抑制，同時(shí)孕激素又抑制LH釋放，兩者協(xié)同作用而抑制排卵。如按規(guī)定用藥，用藥期間避孕效果可達(dá)99%以上。停藥后，垂體前葉產(chǎn)生和釋放F

24、SH和LH以及卵巢排卵功能都可以很快恢復(fù)。,37,避孕藥主要抑制排卵的避孕藥,【藥理作用】抗著床作用：抑制子宮內(nèi)膜正常增殖，腺體少而內(nèi)膜萎縮，因此不適宜受精卵的著床；使宮頸粘液粘稠度增加，不利于精子進(jìn)入宮腔。其他：可能影響子宮和輸卵管平滑肌的正常活動，改變受精卵在輸卵管的運(yùn)行速度，以致受精卵不能適時(shí)地到達(dá)子宮。,38,主要抑制排卵的避孕藥 不良反應(yīng),類早孕反應(yīng)：少數(shù)婦女在用藥初期可出現(xiàn)輕微的類早孕反應(yīng)，如惡心、嘔吐及擇食等

25、。一般堅(jiān)持用藥2～3個(gè)月后可減輕或消失。子宮不規(guī)則出血：較常見于用藥后最初幾個(gè)周期中，如出現(xiàn)不規(guī)則出血，可加服炔雌醇。閉經(jīng)：約有1%～2%服藥婦女發(fā)生閉經(jīng)，有不正常月經(jīng)史者較易發(fā)生。如連續(xù)兩個(gè)月閉經(jīng)，應(yīng)予停藥。,39,主要抑制排卵的避孕藥 不良反應(yīng),乳汁減少：少數(shù)哺乳婦女乳汁減少。長效口服避孕藥可通過乳汁影響乳兒，使其乳房腫大。凝血功能亢進(jìn)：國外報(bào)道本類藥物可誘發(fā)血栓性靜脈炎、肺栓塞或腦血管栓塞等。國內(nèi)雖尚未見報(bào)道，但仍應(yīng)注

26、意。輕度損害肝功能其他：可能出現(xiàn)座瘡、皮膚色素沉著，個(gè)別人可能血壓升高。,40,主要抑制排卵的避孕藥,【禁忌證及應(yīng)用注意】充血性心力衰竭或有其他水腫傾向者慎用。急慢性肝病及糖尿病需用胰島素治療者不宜用。對長期用藥是否會增加腫瘤發(fā)病率的問題，各家報(bào)道不一，但仍應(yīng)注意，如長時(shí)用藥過程中出現(xiàn)乳房腫塊，應(yīng)立即停藥。宮頸癌患者禁用。,41,主要抑制排卵的避孕藥,【藥物相互作用】 肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速本類避孕藥在肝內(nèi)代謝，影響避孕效果，

27、甚至導(dǎo)致突破性出血。,42,主要抑制排卵的避孕藥,【分類】短效口服避孕藥長效口服避孕藥長效注射避孕藥埋植劑多相片劑,43,1.復(fù)方炔諾酮片（口服避孕I號）復(fù)方甲地孕酮片（口服避孕II號）從月經(jīng)周期第5日開始，每晚服1片，連服22天，不能間斷。停藥2～4日，即可出現(xiàn)撤退性出血（月經(jīng)）。如停藥7日仍不來月經(jīng)，應(yīng)立即開始服下一周期藥物。如有漏服應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服1片。,常用避孕藥,44,2.雙炔失碳酯——探親避孕藥（53號避孕

28、片） 本類藥物的優(yōu)點(diǎn)是不受月經(jīng)周期的限制，無論在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影響孕卵著床而避孕。房事后即服1片。,常用避孕藥,45,米非司酮（mifepristone)米司諾酮為強(qiáng)孕酮受體阻斷劑，與孕酮受體的親和力比黃體酮強(qiáng)5倍。它具有強(qiáng)抗孕激素活性、抗糖皮質(zhì)激素活性及弱抗雄激素活性，無雌激素和鹽皮質(zhì)激素活性。它能拮抗孕酮維持妊娠的作用，在多種實(shí)驗(yàn)動物終止妊娠。,抗早期及中期妊娠藥,46,主要用于終止早期妊娠。單用本品的完全流產(chǎn)

29、率較低，約60%左右。合用合成的PG制劑可提高完全流產(chǎn)率，降低副作用。本品與米索前列醇的序貫給藥方案是目前終止早期妊娠的最佳方案，流產(chǎn)成功率達(dá)93%~99%。由于本品的抗孕激素作用可阻斷排卵或延緩子宮內(nèi)膜發(fā)育，可用作一次的避孕措施，這在緊急避孕的使用中已顯示了很好的避孕效果。,抗早期及中期妊娠藥,47,治療男性性功能障礙藥,西地那非（萬艾可） 【藥理作用及臨床應(yīng)用】選擇性抑制磷酸二酯酶V（PDE-V）的活性，阻斷cGMP降解為5‘-