肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\治

1、肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\治,棗莊市婦幼保健院 感染性疾病科 費(fèi)秀昆 2017年7月,背景,參考文獻(xiàn)：2008年美國肝病學(xué)會肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\治指南2008年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南2012年歐洲肝病學(xué)會肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\治指南2014年結(jié)合臨床實(shí)踐解讀肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南,,WD臨床癥狀體征涉及多個(gè)系統(tǒng)、器官，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，輕重不一，臨床容易誤診及漏診，給臨床診斷及治療帶來很大

2、的困難。為了提高廣大醫(yī)生對WD的認(rèn)識，規(guī)范臨床診療行為以改善患者的預(yù)后。,內(nèi)容,概述,病因&發(fā)病機(jī)制,病理,臨床表現(xiàn)和疾病分型,一、,二、,三、,四、,五、,輔助檢查,診斷和治療,六、,篩查與隨訪,七、,一、概述,定義：※肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD）又名Wilson?。ㄓ蒞ilson1912首先報(bào)道和描述），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，致病基因ATP7B定位于染

3、色體13q14.3，編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶。ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失，引起血清銅藍(lán)蛋白(CP)合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進(jìn)行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素(K-F)環(huán)等。,,流行病學(xué)：※WD的世界范圍發(fā)病率為l/30000一1/100000，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見。WD也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早

4、診斷、早治療，晚期治療基本無效。,二、病因&發(fā)病機(jī)制,遺傳：常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200, 家族史達(dá)25%~50%,,正常銅代謝：在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅與α-2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅藍(lán)蛋白后再釋入血液中。體內(nèi)銅主要通過膽汁經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。,二、病因&發(fā)病機(jī)制,,P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶,肝細(xì)胞,Cu++,白蛋白,

5、Cu++,α-2球蛋白,P型銅, 結(jié)合疏松容易沉積在組織中,銅藍(lán)蛋白, 結(jié)合緊密氧化酶活性, 呈藍(lán)色,銅作為輔基參與多種生物酶合成,臨床癥狀,肝臟腎臟角膜腦,Cu++,WD蛋白缺陷,WD基因13q14.3突變,,,,二、病因&發(fā)病機(jī)制,,肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí)，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：（1）膽汁排銅明顯減少：膽汁排銅量僅為常人的20%-40%（2）銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降：既往認(rèn)為銅藍(lán)蛋白的合成障礙是基本生化缺陷，研究證

6、明，HLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體-脫輔基銅藍(lán)蛋白（未結(jié)合銅）不低，減少的是全銅藍(lán)蛋白。因而，銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降是本病的基本缺陷之一。,二、病因&發(fā)病機(jī)制,,第一階段：無癥狀期生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。第二階段：肝損害期銅在肝臟蓄積超過中毒水平。第三階段：肝外癥外期銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平。,三、病理,,肝,腦,角膜,腎,脂肪變性\線粒體破壞\肝細(xì)胞灶性壞死匯管區(qū)炎癥\纖維增生→

7、結(jié)節(jié)性肝硬變,神經(jīng)元變性\脫失,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生基底神經(jīng)節(jié)的豆?fàn)詈撕臀矤詈?，殼核病變明顯, 蒼白球&尾狀核次之, 皮質(zhì)亦可受侵,緣后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)銅顆粒沉積,腎小管上皮細(xì)胞變性，胞漿內(nèi)銅沉積,,,,,三、病理,,,,,,緣后彈力層角膜K-F環(huán),小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化,基底節(jié)、皮質(zhì)和齒狀核精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,發(fā)病年齡5-35歲，經(jīng)基因診

8、斷證實(shí)3歲及72歲均有，以7-12歲最多見。男女發(fā)病相等。早期的臨床癥狀不一。 首發(fā)癥狀約50%為肝病表現(xiàn)，20%為神經(jīng)系統(tǒng)，其余約30%以肝病和神經(jīng)系統(tǒng)的混合表現(xiàn)開始。少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)癥狀、血尿或精神障礙等起病。 起病年齡小，多以肝病為主訴，病程較急。起病年齡大者，常以肝病或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開始，病程發(fā)展可能較緩慢。,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,歐洲指南提出將評分系統(tǒng)應(yīng)用于WD的診斷,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,1

9、.肝臟癥狀：可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎的病程。 常見食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。 體格檢查可見肝脾腫大、肝區(qū)壓痛、浮腫等體征。輕者可只見肝脾腫大而無臨床癥狀。肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈張、出血傾向及肝昏迷等。,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：基底神經(jīng)節(jié)（尾狀核\殼核）受損征:常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥

10、狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時(shí)明顯，嚴(yán)重者也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，易沖動，注意力不集中和思維緩慢。嚴(yán)重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 。小腦受損征：共濟(jì)失調(diào)&語言障礙,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,⒊角膜色素環(huán)(

11、K-F環(huán))：角膜內(nèi)彈力層銅沉積，故角膜邊緣形成色素環(huán)，呈棕黃或棕綠、棕灰色，寬約1~3mm，可達(dá)4~5mm，為本病特有體征（7歲以下患兒少見），初期需用裂隙燈檢查，以后肉眼亦可見到。,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,K-F環(huán),,,凡以神經(jīng)精神癥狀起病者，幾乎均可見K-F環(huán)；以肝病癥狀或以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)者，約75%可見此環(huán)。,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,⒋腎臟損害： 因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，臨床表現(xiàn)為重吸收功能

12、障礙，可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當(dāng)腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時(shí)存在時(shí)，即為范可尼綜合征（Fanconi syndrome）的表現(xiàn)。,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,⒌血液系統(tǒng): 溶血性貧血多發(fā)生在早期或與肝病同時(shí)出現(xiàn)，一般溶血為一過性，但可反復(fù)發(fā)作。貧血多為輕中度，血膽紅素較高，Coombs’試驗(yàn)陰性。 導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細(xì)胞大量攝取銅，導(dǎo)致對細(xì)胞膜和

13、血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。,四、臨床表現(xiàn)和疾病分型,,⒍骨骼改變: 可有骨骼畸形或關(guān)節(jié)疼痛。最易受累的關(guān)節(jié)是膝、踝關(guān)節(jié)，雙下肢彎曲變形，也可有自發(fā)性骨折或疼痛。肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質(zhì)的生成，使25-α羥孕酮減少，從而引起維生素D缺乏性佝僂病。7.其他癥狀： 心律失常，心電圖異常，皮膚色素沉著，指甲弧呈藍(lán)色，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病等。,四、臨床表

14、現(xiàn)和疾病分型,,1.肝型 a.持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化（代償或失代償）；d.暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）2.腦型 a.帕金森綜合征；b.運(yùn)動障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)等；c.口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、吞咽障礙等；d.精神癥狀3.其他類型 以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主；4.混合型 以上各型的組合,疾病分型,五、輔助檢查,,

15、實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血清銅藍(lán)蛋白,2.24小時(shí)尿銅,3.肝銅,4.非銅藍(lán)蛋白血清銅,5.放射性核素銅滲入試驗(yàn),6.血尿常規(guī),7.肝臟生化,五、輔助檢查,,⒈血清銅藍(lán)蛋白（CP）:正常小兒血清銅藍(lán)蛋白值為200~400mg/L。CP200mg/L的WD患者可見于妊娠期或接受雌激素治療或同時(shí)患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。某些情況下(出生后至2歲、20％的WD基因攜帶者、慢性肝炎、重癥肝炎、慢性嚴(yán)重消耗性疾病、Menkes綜合征)血清CP亦可<2

16、00mg/L，需復(fù)查和鑒別。5%的病人銅藍(lán)蛋白不減低或在正常低限。2.24小時(shí)尿銅：正常＜100ug，患者≥100ug.正常小兒尿銅低于0.6umol/24小時(shí)。 本病時(shí)尿銅增加，可達(dá)每24小時(shí)1.57~15.7umol以上。,五、輔助檢查,,3.肝銅: 正常250ug/g(肝干重)。肝穿刺做肝銅檢測。在尚未出現(xiàn)癥狀前肝銅已有明顯增加，超過100ug/g，多數(shù)超過250ug/g。4.非銅籃蛋白血清銅： 正常小兒血

17、銅11.3~29.2umol/L。 本病非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅相對有所增加，但血銅總量減低，因?yàn)殂~藍(lán)蛋白結(jié)合銅減低。血清銅測定對本病診斷價(jià)值不大。5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)： 靜脈注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐漸下降，4-48小時(shí)內(nèi)肝內(nèi)合成的銅藍(lán)蛋白釋放至血中，血64Cu又上升。 本病時(shí)血64Cu下降緩慢，無第二次上升。,五、輔助檢查,,6.血尿常規(guī)： WD患者有肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)其血

18、常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和 (或)紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。 7.肝臟生化： 可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和(或)白蛋白降低,五、輔助檢查,,,,,,顱腦CT檢查：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。,頭顱MRI檢查：異常信號常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權(quán)像為低信號和稍低信號，T2加權(quán)像為高信號。病灶雙側(cè)對稱為其特

19、點(diǎn)。,,,肝臟B超：常顯示肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗甚至結(jié)節(jié)狀改變,五、輔助檢查,,五、輔助檢查,,肝活組織檢查,WD患者早期的肝組織學(xué)改變類似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理學(xué)改變，隨著肝病的進(jìn)展可出現(xiàn)肝纖維化及肝硬化。為此，不能單純依靠肝活檢明確診斷，肝活檢未發(fā)現(xiàn)明顯肝損傷也不能排除WD的診斷。肝臟超微結(jié)構(gòu)改變在病理學(xué)評估中有重要意義，但其分析對標(biāo)本的處理要求較高，不易作為常規(guī)檢查項(xiàng)目開展。肝細(xì)胞脂肪變階段的肝

20、活檢標(biāo)本的超微結(jié)構(gòu)檢查可見特異性的線粒體改變，表現(xiàn)為線粒體內(nèi)嵴空間增加伴嵴突頂部膨脹而呈現(xiàn)囊狀改變。在有效的藥物治療后這 些超微結(jié)構(gòu)改變都可逆轉(zhuǎn)。,五、輔助檢查,,基因檢測,1.間接基因診斷：在有先證者的情況下，可采用多態(tài)標(biāo)記連鎖分析對家系中其他成員進(jìn)行間接基因診斷。2.直接基因診斷：對臨床可疑但家系中無先證者的患者，應(yīng)直接檢測ATP7B基因突變進(jìn)行基因診斷。 我國WD患者的ATB基因有3個(gè)突變熱點(diǎn)，即R778L、P992L和

21、T935M，占所有突變的60％左右，根據(jù)這3個(gè)熱點(diǎn)可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特異性PCR等簡便快速的基因診斷方法。,五、輔助檢查,,基因檢測,六、診斷和治療,,診斷：診斷根據(jù)四條標(biāo)① 肝病史/肝病征＋錐體外系體征② 血清銅藍(lán)蛋白顯著降低＜200ng/L，加24h尿銅≥100ug或肝銅增高＞250ug/g(肝干重)③ 角膜K-F環(huán)④ 陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④？ 很可能的典型WD--符合①③④ 很可

22、能的癥狀前WD--符合②③④ 可能的WD--符合4條中的2條,鑒別診斷：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌張力障礙、亨廷頓舞蹈病、原發(fā)性震顫、其他原因的精神異常、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎炎及甲狀腺功能亢進(jìn)等。,六、診斷和治療,,(一)、治療原則 1.早期治療。 2.推薦：終生治療，除非做了肝移植手術(shù)。 3.選擇適當(dāng)治療方案。 4.推薦：腦型WD治療前應(yīng)先做神經(jīng)癥狀評估和腦MRI檢查。5.推薦：癥狀前患者

23、的治療以及治療有效患者的維持 療法，可用絡(luò)合劑或鋅劑(Ⅱ級證據(jù))。 6.藥物治療的監(jiān)測：開始用藥后應(yīng)檢查肝腎功能、24h尿銅、血尿常規(guī)等，前3個(gè)月每月復(fù)查1次，病情穩(wěn)定后3個(gè)月查1次。推薦：接受絡(luò)合劑治療的患者，不管用了多長時(shí)間，仍需規(guī)則地檢查血常規(guī)和尿常規(guī)。肝脾B超3—6個(gè)月檢查1次。同時(shí)必須密切觀察藥物的副反應(yīng)。,六、診斷和治療,,(二)、驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡(luò)合劑，能強(qiáng)力促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二

24、巰丙磺酸鈉(DMPS)、二巰丁二酸鈉(Na-DMS)、 二 巰 丁 二 酸 (DMSA)等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。,1.D-青霉胺（PCA）：青霉素皮試陰性才可服用。劑量為75-1000mg/d，最大劑量可達(dá)2000mg/d。應(yīng)從小劑量(250mg/d)開始，每3-4天遞增250mg，至尿銅量較用藥前明顯增高或PCA總量達(dá)1000-2000mg/d為止。小兒劑量為每日20一30mg/kg。維持量成人為750-

25、1000mg/d，兒童為600-800mg/d。應(yīng)空腹服藥，最好在餐前l(fā)h、餐后2h或睡前服，勿與鋅劑或他藥物混服。使用PCA過程中，建 議每2-4周測24h尿銅作為調(diào)整藥量的指標(biāo)，如多次測定24h尿銅量均為200一500ug，且癥狀穩(wěn)定者，表示PCA用量足夠，可減量或問歇用藥，例如服2周停2周，或服10d停lOd。,六、診斷和治療,,2.DMPS：(1) 用法：DMPS 5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6

26、d為1療程，2個(gè)療程之間休息1-2d，連續(xù)注射6～10個(gè)療程。(2)不良反應(yīng)主要是食 欲減退及輕度惡心、嘔吐。約5%患者于治療早期發(fā)生短暫 腦癥狀加重。(3)推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD患者。,3.Na-DMS和DMSA：(1)用法：Na-DMS既往常規(guī)靜脈注射用藥，近年藥源困難，可選用DMSA膠囊口服，此藥可與PCA交替用，作為長期維持治療。(2)不良反應(yīng)主要是胃腸 道和過敏等，約55%患者于治療早期發(fā)生短暫腦癥狀

27、加重。(3)推薦用于有輕-中度肝損害以及神經(jīng)和精神癥狀的WD患者。,六、診斷和治療,,4.曲恩?。河置覔嗡陌?、triene。國外指南推薦曲恩汀的治療劑量為900～2700 mg/d，分2～3次口服，維持治療900～1500 mg/d。兒 童用量為20 mg/kg/d，分為2～3次口服。建議飯 前1 h或飯后3 h服用。本藥價(jià)格昂貴，藥源困難，迄今在國內(nèi)仍未有銷售。,5.鋅制劑：常用有硫酸鋅(25mg/片)、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅（70m

28、g/片）、 甘草鋅等。(1)用法：成人劑量為150mg/d(以鋅元素計(jì))，分3次口服；5歲以下50mg/d，分2次口服；5-15歲75mg/d，分3次口服。在餐后1h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。如單用鋅劑治療WD，則24h尿銅量少于125ug提示治療量已滿意。(2)不良反應(yīng)：鋅劑副反應(yīng)較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。 對胎兒無致畸作用。(3)鋅劑對WD的療效確

29、切、價(jià)廉、藥 源充足、副作用少，近年已成為治療下列類型WD的首選藥物之一：癥狀前患者、兒童肝型(只有持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶增高) 患者、妊娠患者、不能耐受PCA治療者以及WD各型的維持治療。鋅劑的缺點(diǎn)是起效慢(4～6個(gè)月)，嚴(yán)重病例不宜首選。,六、診斷和治療,,6.四硫鉬酸鹽(TM)：能促進(jìn)體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善WD的癥狀與PCA相當(dāng)，副作用則比PCA少得多。本藥在國外仍未商品化，至今國內(nèi)未有使用的經(jīng)驗(yàn)。推薦用于腦型患者的早期治療歸。,7.中藥

30、治療：大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對WD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛，其他不良反應(yīng)少。但須強(qiáng)調(diào)的是單獨(dú)使用中藥治療WD，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療。,六、診斷和治療,,六、診斷和治療,,六、診斷和治療,,根據(jù)肝豆?fàn)詈俗冃缘姆中头制谶x擇治療方案,癥狀前,肝型,腦型,其他類型,持續(xù)性血轉(zhuǎn)氨酶增高,伴門脈高壓（巨脾）或巨（周圍

31、血細(xì)胞1-2項(xiàng)明顯降低、上消化道出血）,急性或慢性肝炎肝硬化代償期,爆發(fā)性肝衰竭（伴或不伴溶血性貧血）肝硬化失代償期,帕金森綜合征,舞蹈癥狀、手足徐動,精神障礙為主,口-下頜肌張力障礙,嚴(yán)重扭轉(zhuǎn)痙攣、畸形,1.鋅劑和（或）中藥2.triene,1.鋅劑和（或）中藥2.triene3.如無效可改小劑量PCA,1.DMPS驅(qū)銅4療程后脾切除和（或）分濾術(shù)2.術(shù)后用PCA、DMSA或triene3.護(hù)肝治療,1.PCA、DMPS、或tri

32、ene2.鋅劑或中藥治療3.護(hù)肝治療,血液透析+肝移植治療,1.PCA、DMSA、triene或TM2.鋅劑與中藥,1.首選DMPS，鋅劑或TM2.對癥治療3.慎用或不用PCA,參照肝型和腦型的治療,六、診斷和治療,,(三)、對癥治療1.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索 1 mg，每日2次開始，漸加至2-4mg，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復(fù)方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主、尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5

33、mg，每日1次或每日2次，逐漸加量，不超過2mg，每日3次。對精神較緊張的患者可加用普萘洛爾30～40mg/d，分3-4次服。,2.肌張力障礙：輕者可單用苯海索，帕金森綜合征者可用復(fù)方多巴制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾50mg，每日1次或每日2次。以扭轉(zhuǎn)痙攣、強(qiáng)直或痙攣性斜頸為主者， 除上述藥物外，還可選用苯二氮類藥物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可選用巴氯芬5mg，每日2次開始，可逐漸加至10～

34、20mg，每日3次；或乙呱立松50mg/次，每日3次，兒童酌減。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體畸形者可試用局部注射A型肉毒毒素。,六、診斷和治療,,3.舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用苯二氮類藥物；對無明顯肌張力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐漸增量，合用苯海索。,4.精神癥狀：可選用奮乃靜或利培酮等，配用苯海索。對嚴(yán)重肌張力增高者可選用氯氮平或奧氮平。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如有抑郁與興奮躁動交替者可加用丙戊酸鈉或卡馬

35、西平。,5.肝臟損害：絕大多數(shù)患者需長期護(hù)肝治療。,六、診斷和治療,,6.白細(xì)胞和血小板減少：給予升白細(xì)胞藥物，仍不能糾 正時(shí)應(yīng)減用或停用PCA，改用其他驅(qū)銅藥物。如仍無效，可 施行脾切除術(shù)，或先行脾動脈栓塞，再行脾切除。,7.暴發(fā)性肝功能衰竭：迅速清除體內(nèi)沉積的銅(血液透析、新鮮冰凍血漿進(jìn)行血漿置換)，盡快給予肝臟移植手術(shù)。,六、診斷和治療,,（四）、肝移植治療 常采用原位肝移植(0LT)，或親屬活體肝移植(LRLT)。推薦：WD患

36、者進(jìn)行肝移植治療的適應(yīng)證為：(1)暴發(fā)性肝功能衰竭；(2)對絡(luò)合劑無效的嚴(yán)重肝病者(肝硬化失代償期)。對有嚴(yán)重神經(jīng)或精神癥狀的WD患者因其損害已不可逆，不宜做肝移植治療。,預(yù)后評分,觀測指標(biāo),TB（umol/L）,AST（U/L）,INR,WBC(10^9/L),ALB(g/L),0,1,2,3,4,0-100,0-100,0-1.29,0-6.7,＞45,100-150,100-150,1.3-1.6,6.8-8.3,34-44,15

37、1-200,151-300,1.7-1.9,8.4-10.3,25-33,201-300,301-400,2.0-2.4,10.4-15.3,21-24,＞300,＞400,＞2.4,＞15.3,＜21,肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)后指數(shù),注：≥11分者需肝移植治療,六、診斷和治療,,（五）、飲食治療 1.避免進(jìn)食含銅量高的食物：豆類、堅(jiān)果類、薯類、菠 菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝 類、螺類、蝦蟹類、動物的肝和血、巧

38、克力、可可。某些中藥 (龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎)等。 2.盡量少食含銅量較高的食物：小米、養(yǎng)麥面、糙米。 3.適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋果、桃子、梨、魚類、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。 4.高氨基酸或高蛋白飲食。 5.勿用銅制的食具及用具。,（六）、康復(fù)及心理治療,六、診斷和治療,,妊娠人群的治療 成功的治療意味著WD的女性患者可以懷孕。 咨詢過程中應(yīng)充分告知子女純合子的概率為0.5%，需行胎兒單倍體分析確定。懷

39、孕期間仍需控制患者銅的代謝，盡管顧慮青霉胺的致畸性，但是停藥帶來的危害要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于繼續(xù)服藥的風(fēng)險(xiǎn)。目前沒有臨床數(shù)據(jù)支持懷孕期間螯合劑需減量。鑒于致畸高風(fēng)險(xiǎn)主要發(fā)生在懷孕前3個(gè)月，推薦前3個(gè)月減少青霉胺的劑量，并且做好監(jiān)測工作。在妊娠后3個(gè)月，建議將螯合劑劑量減少為300～600mg/d，以避免胎兒銅的供應(yīng)不足以及影響剖腹產(chǎn)或會陰切開術(shù)后患者的傷口愈合。不推薦使用螯合劑的患者進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。,七、篩查與隨訪,,★現(xiàn)有治療措施對WD患者是有

40、效的，大部分患者預(yù)后良好。★患者隨訪的目的是確定患者臨床或生物化學(xué)指標(biāo)上的改善，以確保其治療的依從性，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。 ★需要常規(guī)監(jiān)測的指標(biāo)包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶、 INR、血清銅和銅藍(lán)蛋白，以及常規(guī)體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。 ★建議使用青霉胺治療的患者在初始治療1個(gè)月內(nèi)，每周隨訪1次，其后6個(gè)月內(nèi)每月隨訪1次，最后可以每6個(gè)月隨訪1次例。必要時(shí)查24小時(shí)尿銅以監(jiān)測青霉胺的療效及患者的依從性。對患者進(jìn)行隨訪監(jiān)測