肺動(dòng)脈高壓臨床診治進(jìn)展

1、肺動(dòng)脈高壓 ---- 新的認(rèn)識(shí)與實(shí)踐,揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系張振剛,Tel: 15952783026Email：zhzgyzu@163.com,肺動(dòng)脈高壓,Pulmonary artery hypertension,PAH是由肺動(dòng)脈張力增加和血管重塑聯(lián)合引起的肺循環(huán)阻力升高，以肺動(dòng)脈壓力升高為特點(diǎn)，病情進(jìn)行性發(fā)展的一種致死性心血管疾病。 發(fā)病率：全球估計(jì)影響人群達(dá)1.0億人。

2、 診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)、右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓 (mPAP) ≥25 mm Hg。 正常人mPAP為（14±3） mmHg，最高不超過(guò)20 mmHg；運(yùn)動(dòng)時(shí)平均肺動(dòng)脈壓＞30 mm Hg并且除外明顯的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病。 靜息時(shí)mPAP在21～24 mmHg之間為臨界PH 。,最新的肺高血壓（Pulmonary Hypertension） 臨床分類(lèi),1、肺動(dòng)脈高壓 (PAH)

3、特發(fā)性PAH遺傳性 PAH3. 藥物或毒素誘導(dǎo)的PAH繼發(fā)于其它系統(tǒng)疾?。ńY(jié)締組織病，HIV感染，門(mén)脈高壓等）2、肺高壓 1、左心系統(tǒng)疾病誘發(fā)的肺高壓 (肺靜脈高壓) 2、呼吸道疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓，慢組肺、間質(zhì)性肺病等 3、慢性血栓栓塞性肺高血壓 4、原因不明或多種機(jī)制引起的肺高壓：結(jié)節(jié)病，縱膈炎等,肺動(dòng)脈高血壓的病理

4、生理學(xué),正常肺動(dòng)脈 肺動(dòng)脈高壓后期,高流量，低阻力血管 低流量，高阻力血管,,內(nèi)膜,中 膜,外膜,平滑肌肥厚,外膜和內(nèi)膜增生,原位血栓,叢狀病變,血管病變形成,PAH形成時(shí)對(duì)不同分級(jí)動(dòng)脈的病理影響,Rabinovitch M. J Clin Invest. 2008; 118(7):2372–23

5、79,McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619,PAH的發(fā)病機(jī)制,肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀,氣短、呼吸困難乏力，甚至輕微活動(dòng)眩暈，尤其是爬樓梯或彎腰屈曲時(shí)暈厥 – 最常見(jiàn)的就診原因下肢水腫，腹脹胸痛，尤其活動(dòng)過(guò)程中,,,無(wú)特異性,是缺氧和右心衰竭引起的一組癥狀,PAH時(shí)胸部X線(xiàn)及心電圖檢查,外周血管稀疏,肺動(dòng)脈段突出,右下肺動(dòng)脈增粗,右室擴(kuò)大,,PAH

6、超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)：右房右室擴(kuò)大，左房左室偏小,McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619,PAH的診斷方法,初始評(píng)價(jià),病史體格檢查胸片ECG,,評(píng)價(jià)意義，有助于：,可疑PAH,超聲心動(dòng)圖,通氣血流掃描,經(jīng)食道超聲運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下,肺動(dòng)脈造影胸部CT增強(qiáng),肺功能測(cè)試,肺功能測(cè)試,夜間血氧含量監(jiān)測(cè),睡眠呼吸監(jiān)測(cè),HIV檢測(cè)ANA抗體測(cè)定等,功能狀態(tài)評(píng)價(jià),右

7、心導(dǎo)管,其它結(jié)締組織病血清學(xué)檢測(cè),血管擴(kuò)張反應(yīng)測(cè)試容積負(fù)荷測(cè)定左心導(dǎo)管檢測(cè),,發(fā)現(xiàn)右房右室大，右室收縮壓高，左心系統(tǒng)疾病，先心病等,慢性肺血栓,通氣功能氣體交換功能評(píng)價(jià),睡眠障礙,HIV感染，硬皮病，SLE，類(lèi)風(fēng)關(guān),基本狀態(tài)評(píng)價(jià)判斷預(yù)后,證實(shí)PAH獲得血流動(dòng)力學(xué)資料獲知血管擴(kuò)張反應(yīng)性,PAH的功能狀態(tài)分級(jí),肺高血壓管理-----三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求,1、長(zhǎng)期和短期預(yù)后的評(píng)價(jià)2、如何進(jìn)行聯(lián)合治療3、探索新型治療,6分鐘

8、步行試驗(yàn)：PAH臨床試驗(yàn)中最常用的替代終點(diǎn)指標(biāo),,,優(yōu) 點(diǎn),缺 點(diǎn),簡(jiǎn)單；花費(fèi)少；臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)已積累較多；基礎(chǔ)6MWD與病情密切相關(guān)：,心功能,功能分級(jí),生活質(zhì)量,遠(yuǎn)期存活,,在病情較輕的患者缺乏準(zhǔn)確性 （天花板效應(yīng)）；6MWD的變化并不能真正反應(yīng)長(zhǎng)期的病情變化以及死亡率：,1.Gabler NB et al. Circulation. 2012;126:349-356. 2. Fritz JS et

9、al. Chest. 2013;143:315-323. 3. Nickel N et al. Eur Respir J. 2012;39:589-596. 4. Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201.,預(yù)后評(píng)價(jià)：癥狀，事件，死亡率,6MWD能作為評(píng)價(jià)長(zhǎng)期預(yù)后的替代終點(diǎn)指標(biāo)嗎？,22項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照研究的薈萃分析（n=3112）,復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo),全因死亡率,因PAH

10、住院和（或）行心肺移植,開(kāi)始正規(guī)的PAH的特異性治療,TTCW：Time to clinical worsening----監(jiān)測(cè)PAH進(jìn)展,,,優(yōu) 點(diǎn),缺 點(diǎn),能進(jìn)行有意義的臨床事件評(píng)價(jià),結(jié)果都是基于以往研究所觀(guān)察到的較少事件（病例少，時(shí)間短）；不同試驗(yàn)對(duì)TTCW定義有別；PAH進(jìn)展很少被第三方判定；只能反映病情惡化，不能反映改善,TTCW：臨床病情惡化時(shí)間，監(jiān)測(cè)發(fā)生首次事件時(shí)間的復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)，事件包括：全因死亡，

11、因PAH住院，肺移植，房間隔造瘺術(shù)以及PAH進(jìn)展,McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107 Galiè N et al. Lancet. 2008;371:2093-2100,第4thPAH世界論壇（WSPH）對(duì)TTCM的推薦,全因死亡,因PAH非選擇性住院,疾病進(jìn)展,或,或,預(yù)先定義為開(kāi)始靜脈使用前列腺素類(lèi)藥物，肺移植或進(jìn)行房間

12、隔造瘺術(shù),定義為兩周內(nèi)兩次測(cè)試6MWD較基礎(chǔ)值下降15%,以及,定義為功能分級(jí)惡化（已是IV級(jí)者除外）,所有事件的判斷由一個(gè)獨(dú)立雙盲的臨床事件委員會(huì)進(jìn)行,,,,,,,,,McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107.,6MWD與TTCM：預(yù)后判斷并不一致,1.Badesch DB et al. Curr Ther Res Clin Exp.

13、2002;63:227-246. 2. Channick RN et al. Lancet. 2001;358:1119-1123.3. Rubin LJ et al. N Engl J Med. 2002;346:896-903. 4. Galiè N et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157. 5. Galiè N et al. Lancet. 2008;371:2093

14、-2100. 7.Langleben D et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;44(suppl 1):S80. .,終點(diǎn)指標(biāo)的演化-----從運(yùn)動(dòng)耐量到死亡率,1. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 2. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818,以6min步行實(shí)驗(yàn)為終點(diǎn)的臨床試

15、驗(yàn),以全因死亡率和病死率終點(diǎn)的臨床試驗(yàn),平均存活: 2.8 年,隨訪(fǎng)時(shí)間（年）,生存率（%）,國(guó)立IPAH注冊(cè)研究：未治療患者5年存活率,McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619,不同病因 PAH 的生存率比較,存活率,隨訪(fǎng)時(shí)間（年）,PAH的長(zhǎng)期預(yù)后：治療上已取得進(jìn)展，但預(yù)后依然較差,在積極治療的情況下，年死亡率仍達(dá)15%,右心衰是死亡的主要原因,用于評(píng)

16、價(jià)治療對(duì)PAH患者長(zhǎng)期預(yù)后影響的研究----非常需要,無(wú)特異性治療 依前列醇 新型特性治療,Thenappan T et al. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087. Chin KM et al. Coron Artery Dis. 2005;16:13-18.,積極治療 安慰劑治療,,,因PAH或心/肺移植住院,全因死

17、亡,因PAH急癥搶救治療,復(fù)合終點(diǎn),薈萃分析22項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)： 治療對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響,積極治療的影響（n=3112）,Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201.,1、長(zhǎng)期預(yù)后2、如何進(jìn)行聯(lián)合治療3、探索新型治療,肺高血壓管理-----三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求,聯(lián)合藥物治療-----

18、臨床實(shí)踐中較為常用的策略,入組時(shí)已明確診斷為PAH患者所采用PAH特異性藥物治療的比例,37%的患者采用雙聯(lián)治療9%的患者采用三聯(lián)療法,McGoon MD, Miller DP. Eur Respir Rev. 2012;21:8-18.,內(nèi)皮素受體拮抗劑,5型磷酸二酯酶抑制劑,前列腺素,聯(lián)合治療方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),聯(lián)合治療方案,薈萃分析顯示：這些聯(lián)合治療僅對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量有輕度改善，但對(duì)死亡率或臨床病情惡化復(fù)合終點(diǎn)（包括死亡，住院及肺

19、移植）并沒(méi)有明顯改善。,沒(méi)有顯示有明顯復(fù)合終點(diǎn)的改善病例數(shù)少于70人短期終點(diǎn)指標(biāo),到目前為止仍缺乏好的聯(lián)合治療方案,內(nèi)皮素受體拮抗劑+前列腺素,受體拮抗劑+磷酸二酯酶抑制劑,磷酸二酯酶抑制劑+前列腺素,第5thWSPH對(duì)聯(lián)合治療方案的推薦,開(kāi)始聯(lián)合治療,開(kāi)始聯(lián)合治療,臨床治療反應(yīng)不佳,換用其它聯(lián)合治療方案,內(nèi)皮素受體拮抗劑,前列素腺素,5型磷酸二酯酶抑制劑,,,,,,,＋,＋,＋,優(yōu)先聯(lián)合治療方案：

20、 ------到目前還沒(méi)有被證實(shí),聯(lián)合治療方案曾經(jīng)顯示可以改善患者6MWD，平均肺動(dòng)脈壓，肺血管阻力以及功能分級(jí)；但需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照、長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)來(lái)對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行證實(shí)，從而尋找最佳聯(lián)合治療方案新近發(fā)表了兩個(gè)新藥的聯(lián)合治療方案展現(xiàn)了前景 馬昔騰坦（macitentan，SERAPHIN trial） 利奧西呱 （riociguat ，PATENT-1 trial）

21、,Galiè N et al. Eur Respir Rev. 2009;18:148-153. Buckley MS et al. Int J Clin Pract. 2013;67(suppl 179):13-23. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340.,1、

22、長(zhǎng)期預(yù)后2、如何進(jìn)行聯(lián)合治療3、探索新型治療,肺高血壓管理-----三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求,將來(lái)的PAH治療方法,治療藥物及方法,作 用 機(jī) 制,狀 態(tài),其它治療：干細(xì)胞；基因治療；細(xì)胞治療,FDA Web site. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm371362.htm. Accessed June 13, 2014.,內(nèi)皮素受體A/B

23、阻滯劑,環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷類(lèi)似物 FDA已批準(zhǔn),人工合成前列腺素,前列腺素受體激動(dòng)劑,抗心絞痛藥,血管擴(kuò)張劑,抗CD20單克隆抗體（抗炎效應(yīng)）,FDA已批準(zhǔn),FDA已批準(zhǔn),II期臨床試驗(yàn),III 期臨床試驗(yàn),III期臨床試驗(yàn),II期臨床試驗(yàn),1. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 2. Gatfield J

24、 et al. PLoS One. 2012;7:e47662. 3. Bolli MH et al. J Med Chem. 2012;55:7849-7861. 4. Iglarz M et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327:736-745. 5. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 6. Archer SL. N Engl J

25、 Med. 2013;369:386-388. 7. Kim NH. Eur Respir Rev. 2010;19:68-71.,新近發(fā)表的兩個(gè)新藥試驗(yàn),馬昔騰坦一種新型口服，具有同時(shí)抑制內(nèi)皮素受體A和B的阻斷劑,靶向內(nèi)皮素受體A和B具有較高的組織通透性受體結(jié)合時(shí)間長(zhǎng)一天一次口服即可沒(méi)有明顯的臨床藥物間相互作用,具有雙重作用機(jī)制： 1）不依賴(lài)于NO活性可刺激鳥(niǎo) 苷酸環(huán)化酶 2）同時(shí)具有增

26、強(qiáng)內(nèi)源性NO的作用,利奧西呱一種可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑,Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818.,來(lái)自全球39個(gè)多中心隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照平行的3期臨床試驗(yàn),742個(gè)有癥狀功能分級(jí)為II-IV級(jí)的PAH患者6min步行距離大于50米從未治療或安慰劑治療,篩選28天后,隨機(jī),SERAPHIN 試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)：3年患病、死亡率,Pulido T et al. N Engl

27、 J Med. 2013;369:809-818.,未發(fā)生臨床事件的百分比,與安慰劑比較減少事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：,SERAPHIN trail：基礎(chǔ)PAH治療對(duì)結(jié)局的影響,Macitentan聯(lián)合其它PAH特異性藥物治療可更加改善長(zhǎng)期預(yù)后,有基礎(chǔ)背景治療的情況下,沒(méi)有基礎(chǔ)背景治療的情況下,Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340.,來(lái)自全球30個(gè)多中心隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照平行的3期臨

28、床試驗(yàn),443例I-IV級(jí)有癥狀的PAH患者 其中350例為女性 年齡51±17歲肺血管阻力>300 dyn.sec.cm-56min步行距離為363±69m從未治療者占50%采用內(nèi)皮素受體阻斷劑治療者44% 或前列腺素6%,主要終點(diǎn)指標(biāo)：12周時(shí)的6min步行距離,PATENT-1試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)：12周時(shí)的6MWD,Ghofrani HA et al. N Engl

29、 J Med. 2013;369:330-340.,兩組的差距：,,,,PATENT-1試驗(yàn)的二級(jí)終點(diǎn)：12周時(shí)的TTCW,Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340.,臨床事件發(fā)生的人數(shù)（%）,所有事件：,因PAH住院情況,開(kāi)始其它新的治療,因PAH導(dǎo)致6min步行距離明顯減少,因PAH導(dǎo)致的功能狀態(tài)分級(jí)持續(xù)惡化,發(fā)生死亡,建 議,采用單一PAH特異藥物治療效果不佳如何處理？

30、 隨后可積極參與不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療可能有效，預(yù)期 可改善臨床預(yù)后，運(yùn)動(dòng)耐量及血流動(dòng)力學(xué)采取聯(lián)合治療的最佳時(shí)間？ 使用不同的指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)患者癥狀的臨床狀態(tài)------- 例如運(yùn)動(dòng)耐量，右心功能誰(shuí)將受益于早期聯(lián)合治療？ 預(yù)后較差的患者,,,,運(yùn)動(dòng)耐量檢查社會(huì)心理支持避免強(qiáng)體力活動(dòng)禁忌妊娠

31、注射流感肺炎疫苗,,一般檢查以及支持性治療,PAH專(zhuān)家診治,,急性血管反應(yīng)性測(cè)試,,,口服抗凝藥利尿劑吸氧地高辛,IPAH, FPAH (IIa-C)APAH (IIb-C),I-C,I-C,IIb-C,I-A,I-C,I-C,I-C,I-C,I-C,IPAH：I-C；APAH：IIb-C,,無(wú)反應(yīng),,開(kāi)始PAH批準(zhǔn)藥物治療,,,有反應(yīng),分級(jí)I-III：CCB,,持續(xù)反應(yīng)分級(jí)I-II,,,,是,否,繼續(xù)CCB治療,,Ga

32、liè N et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(suppl 25):D60-D72.,5thWSPH對(duì)PAH特異性治療前的處置流程,,內(nèi)皮素受體 拮抗劑前列素素5型磷酸二酯 酶抑制劑,5thWSPH對(duì)PAH初始特異性治療推薦,Galiè N et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(suppl 25):D60-D72.,推薦級(jí)別/

33、證據(jù)水平,黃色標(biāo)記的為有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)可改善病死率或減少全因死亡率的藥物,開(kāi)始即采用已批準(zhǔn)用于PAH治療的藥物,安貝生坦波生坦馬昔騰坦利奧西呱西地那非他達(dá)那非,安貝生坦，波生坦依前列醇馬昔騰坦利奧西呱西地那非他達(dá)那非,依前列醇,曲羅尼爾,貝前列素,開(kāi)始聯(lián)合治療,開(kāi)始聯(lián)合治療,安貝生坦，波生坦馬昔騰坦利奧西呱西地那非他達(dá)那非,5thWSPH對(duì)PAH初始特異性治療無(wú)反應(yīng)者推薦,臨床反應(yīng)欠佳,最大程度的藥物治