血小板減少癥的治療

1、血小板減少癥（Thrombocytopenia， TCP ）的治療邯鄲市中心醫(yī)院血液內(nèi)科二病區(qū)馬曉軍,內(nèi)容目錄,血小板減少的發(fā)生率化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制化療所致血小板減少癥的全程管理免疫相關(guān)性血小板減少癥全程管理妊娠相關(guān)性血小板減少癥全程管理,,,血小板的來源經(jīng)典學(xué)說,Chronic Myeloproliferative Neoplasms Treatment (PDQ®),,肺部脈管系統(tǒng):生成血小板,骨

2、髓和脾竇狀小管,肺部脈管系統(tǒng),,血小板的來源學(xué)說,Lefrançais et al. Nature, 2017, 544(7648):105.,,,血小板的來源學(xué)說,使用TPO 5天后，肺部巨核細(xì)胞數(shù)量上升,肺毛細(xì)血管存在巨大巨核細(xì)胞,正在釋放前體血小板,Lefrançais et al. Nature, 2017, 544(7648):105.,,,血小板減少癥,血小板減少癥(PLT＜100×109/L)

3、是外周血中血小板減少而導(dǎo)致皮膚粘膜和/或內(nèi)臟出血的疾病，是臨床常見的以凝血功能障礙、出血為特點(diǎn)的一組疾病。包括骨髓障礙性疾病、免疫性血小板破壞增加、DIC、血栓性血小板減少性紫癜、敗血癥、脾亢等。,“An abnormally low number of PLATELETS in the blood. The lower lim

4、it of normality is about 150,000 per cubic millimeter. ”“reduced level of platelets in circulating blood, i.e.<150x109/L.”,Eur Rev Med Pharmacol

5、Sci.2012,16: 743-746.Collins Dictionary of MedicineIllustrated Dictionary of Podiatry and Foot Science,*PLT：血小板計(jì)數(shù)*LLN：正常值下限,,血小板減少癥是臨床中常見的問題,,實(shí)體腫瘤血小板減少癥的發(fā)生率,真實(shí)世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublished dataASCO 2017 Report,ITP

6、是血液科最常見的出血性疾病,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.,ITP(immune thrombocytopenia)為一種獲得性自身免疫性出血性疾病,ITP約占出血性疾病總數(shù)的1/3,秦平,侯明. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)繼續(xù)教育教材.,UK,France,Japan,ITP 流行病學(xué)資料（國(guó)外）,特點(diǎn)：成年人隨年齡增大發(fā)病率增高，青中年女性多，60-70歲以上男性多,USA,,妊

7、娠相關(guān)性血小板減少發(fā)病率,孕婦,1%-4%為ITP,7%合并血小板減少,30%需治療,Michele P.Blood,2017,129(21):2829-2835.,血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制,Williams Hematology （Ninth Edition ）,血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制,Williams Hematology （Ninth Edition ）,ITP 的發(fā)病機(jī)制-兩個(gè)主要方面,J Immunol. 2015 Jun 15

8、;194(12):5579-5587.Br J Haematol. 2014 Apr;165(2):248-58.,對(duì)ITP的機(jī)制認(rèn)識(shí)從自身抗體導(dǎo)致血小板破壞增多，逐漸發(fā)展到更復(fù)雜的機(jī)制，包括血小板生成減少、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能異常3,1.Cooper N, et al. Br J Haematol 2006; 133: 364–74; 2.Gernsheimer T. Eur J Haematol Suppl 20

9、08; 80: 3–8; 3. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86；,凋亡,肝臟,化療所致血小板減少,Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia定義：抗腫瘤藥物(或放射治療)對(duì)骨髓、尤其對(duì)巨核細(xì)胞的抑制作用，導(dǎo)致外周血血小板數(shù)量<100×109/L。一般化療后第6-14天內(nèi)會(huì)發(fā)生CIT?；熀驝IT發(fā)生率在20%-60%，9%-15%的

10、實(shí)體瘤患者發(fā)生CIT并出血。CIT會(huì)導(dǎo)致化療劑量降低或延遲。,Kaushansky K. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10:431-455.Kuter DJ. Blood. 2002;100:3457-3469.Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146.,,,CIT,化療所致血小板減少癥(CIT),,,,化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制,

11、DJ Kuter Oncology 2015;29:282-294.,,,化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制,CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/成人,,DJ Kuter Oncology 2015;29:282-294.,,,,化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制,CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/兒童,G.Tamamyan et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 99(2016)

12、299-307.,,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHY,為什么需要全程管理CIT,Slichter SJ, et al. Clin Haematol 7:523-539, 1978SR Hanson et al. Blood.1985 66: 1105-1109.Lawrence JB, Yomtovian RA, Dillman C, et al. Am J Hematol 48:244-250, 1995.CANCER.

13、 March 15, 2003, Volume 97, Number 6Bonadonna. GN Eng J Med 1995: 332:901-6.Naima Joseph et al. Gynecologic Oncology 137(2015) 401–405.,常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (CTCAE) 4.0詳細(xì)規(guī)定了血小板減少癥定義，其中1度定義為 LLN-75.0x109/L《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家

14、共識(shí)(2014版)》定義CIT的定義、診斷以及治療目標(biāo)與方法《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南(第10版)》腫瘤VTE患者血小板計(jì)數(shù)<50.0x109/L進(jìn)行抗凝時(shí)發(fā)生出血的可能性增加三倍臨床已發(fā)表經(jīng)典研究早期預(yù)防使用TPO相關(guān)研究,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WAY,目前有哪些臨床管理依據(jù)？,Decousus H,et al. Chest, 2011, 139(1):69

15、-79.,,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WAY,在靜脈血栓栓塞國(guó)際醫(yī)療預(yù)防登記處(IMPROVE)VTE預(yù)防登記中，血小板計(jì)數(shù)<50x109/L的患者發(fā)生出血的可能性增加3.37倍。因此血小板數(shù)≥50x109/L通常被認(rèn)為是治療性抗凝的最低安全閾值。,Thierry Burnoufa et al. Transfusion and Apheresis Science xxx (2017) x

16、xx–xxx .中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WAY,目前有哪些臨床處理方式？,放化療劑量降低或延遲、中止是對(duì)治療的一種妥協(xié)，很可能顯著影響腫瘤治療的獲益輸注血小板“不太理想的治療方法”，臨床急救但是暗含危害血小板生長(zhǎng)藥物重組人白細(xì)胞介素11-作用范圍窄，臨床副反應(yīng)多重組人血小板生成素-rhTPO，全球唯一上市，CIT和IT

17、P適應(yīng)證TPO受體激動(dòng)劑-Eltrombopag&Romiplostim，包括肽類（羅米司亭）和非肽類（艾曲泊帕）兩種藥適應(yīng)證受限,,Bonadonna. GN Eng J Med 1995: 332:901-6.Naima Joseph et al. Gynecologic Oncology 137(2015) 401–405Thierry Burnoufa et al. Transfusion and Apheres

18、is Science xxx (2017) xxx–xxx .,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WORTH,臨床處理方法評(píng)價(jià),常見血小板生長(zhǎng)因子,IL-1 （因副作用大，沒有上市）IL-3 （因副作用大，沒有上市）IL-6

19、 （因副作用大，沒有上市）白細(xì)胞介素-11（rhIL-11） （1997年上市）血小板生成素 （2005年上市）羅米司亭（Romiplostim，Nplate ） （ITP,國(guó)內(nèi)未上市）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP,國(guó)內(nèi)上市）巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PEG-MGDF）

20、 （未上市）,,CIT共識(shí)一：腫瘤化療所致血小板減少癥的診斷和評(píng)估,中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.,CIT共識(shí)二：CIT的治療,使用rhTPO/rhIL-11,輸注血小板輸注血小板+rhTPO/ rhIL-11,是否出血,腫瘤化療所致血小板減少癥,注：1、血小板生長(zhǎng)因子停藥指征：血小板≥100×109/L 或至血小板較用藥前升高50×109/L 。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板

21、生長(zhǎng)因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在腎功能受損患者需減量使用。4、對(duì)于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房性心律失?；蚬跔顒?dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用rhIL-11 。,PLT<10x109/L,是,否,PLT>75x109/L,10x109/L<PLT<75x109/L,預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO,密切觀察血小板及出血情況,中華腫瘤雜志,2014,11(36):87

22、6-878.,CIT共識(shí)三：CIT的二級(jí)預(yù)防,化療結(jié)束后6-24小時(shí)內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11,是否有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素,注：1、二級(jí)預(yù)防用藥是指對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下一個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少而預(yù)防應(yīng)用血小板生長(zhǎng)因子以保證化療順利進(jìn)行的方法。2、對(duì)于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次

23、，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對(duì)于采用GC/GP方案者，可以在化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。,是,否,PLT<75x109/L時(shí)開始使用rhTPO或rhIL-11,CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素： ① 既往有出血史 ② 化療前血小板計(jì)數(shù) <75x109/L ③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 ④腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)所造成的血小板減少

24、 ⑤體能評(píng)分≥ 2 ⑥既往接受過放療，特別是扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療,中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.,,重組人白細(xì)胞介素-11于1997年被FDA批準(zhǔn)用于治療CIT。有效提升化療后血小板計(jì)數(shù)，不良反應(yīng)多見水鈉潴留、心律失常。重組人白細(xì)胞介素-11作用特異性低，作用范圍窄，僅對(duì)巨核細(xì)胞多倍體有效。,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,重組人白介素-11,

25、M. Majka et al./Experimental Hematology 30 (2002) 751-760.,rhIL-11不良反應(yīng),rhIL-11的大部分不良反應(yīng)均為I/II度，多數(shù)為一過性乏力（30%）關(guān)節(jié)肌肉酸痛（12.5-25%）體液潴留（22-25%）：白介素11用藥過程中需監(jiān)測(cè)體重。如在3天內(nèi)體重增加2kg以上，提示已有水鈉潴留，即隱性水腫，此時(shí)可給予利尿劑進(jìn)行治療，并監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡心動(dòng)過速（12.5%）發(fā)

26、燒（3.1-6.3%）：最高不超過39℃度III/IV度不良反應(yīng)需停藥使用期間應(yīng)注意毛細(xì)血管滲漏綜合癥的監(jiān)測(cè)，如體重、水腫、胸腹腔積液等,IL-11產(chǎn)品說明書警告,IL-11與心律失常和肺水腫等心血管事件相關(guān)，已有心臟停搏的報(bào)道，房顫患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎，只有考慮患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期獲益后才可使用。,NEUMEGA® product instruction,ONS指南重點(diǎn)提示心臟病史的患者慎用rhIL-11,對(duì)于既往有液體潴

27、留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者使用rhIL-11應(yīng)慎重；具有上述癥狀風(fēng)險(xiǎn)的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物的患者應(yīng)小心監(jiān)測(cè)。,ONS：Oncology Nursing Society，美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì),Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (3rd Edition),血液腫瘤聯(lián)合化療后應(yīng)用rhIL-11更易出現(xiàn)“

28、滲漏綜合征”的原因：1.急性白血病化療要達(dá)到全面骨髓抑制，細(xì)胞毒藥物劑量大（大劑量Ara-C，骨髓移植預(yù)處理）。2.聯(lián)合化療藥物種類多（6-7種化療藥）。3.合并“粒細(xì)胞缺乏” 時(shí)常聯(lián)用其他多種細(xì)胞因子，特別是同樣具有炎癥因子特性的GM-CSF。4.液體入量大，心、腎負(fù)擔(dān)重，容易出入量不平衡。5.合并感染時(shí)，炎癥因子進(jìn)一步生成并釋放。,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,TPO受

29、體(c-MPL)激動(dòng)劑,特比澳(重組人血小板生成素注射液)說明書羅米司亭及艾曲波帕藥品說明書,,,,STAT,RAS/RAF,MAPKK,ERK,,SOS,,GRB2,,,,JAK,,,,SHC,,,胞漿,失活受體,活性受體,信號(hào)傳導(dǎo),細(xì)胞膜,,,,P,,,,,PI3K,,AKT,,抗凋亡通路,,,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,DJ Kuter Oncology 2015;29:28

30、2-294.,TPO作用機(jī)制,,目前作用于TPO受體(C-MpI)的促血小板生成藥物,C-Mpl:血小板生成素受體Kuter, David J. et al. International Journal of Hematology 98.1(2013):10-23.,,,特比澳vs艾曲波帕：C-Mpl結(jié)合位點(diǎn)不同,,STAT,,,,,,,P,P,RAS/RAF,,SOS,,GRB2,,,,JAK,,,,,SHC,,,細(xì)胞漿,

31、C-Mpl受體激活,信號(hào)傳導(dǎo),細(xì)胞膜,rhTPO(特比澳®),,細(xì)胞外,,MAPK,p42/44,Eltrombopag(瑞弗蘭®),STAT:信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子JAK:兩面神激酶，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶SHC:原癌基因SHC家族蛋白GRB2:生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2SOS:編碼信鳥苷釋放蛋白的基因SOS的產(chǎn)物RAS:一種小G蛋白,很常見的細(xì)胞分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑RAF:具有ser/Thr蛋白激酶活

32、性,為MAPK系統(tǒng)激活因子p42/44:MAPK兩亞家族之一MAPK:絲裂原活化蛋白激酶，一組能被不同的細(xì)胞外刺激，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶Kuter, David J. et al. International Journal of Hematology 98.1(2013):10-23.,特比澳直接與C-Mpl受體胞外區(qū)結(jié)合，艾曲波帕與C-Mpl受體跨膜域結(jié)合,1

33、0.3±8.7,15.9±10.5,時(shí)間(天數(shù)),血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥75x109/L,p=0.000,14.0±8.9,21.1±9.5,時(shí)間(天數(shù)),血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥100x109/L,p=0.000,18.2%,33.1%,時(shí)間(天數(shù)),血小板輸注率,P<0.05,64.4±45.4,52.4±30.9,血小板計(jì)數(shù)(x109/L),血小板計(jì)數(shù)下降最低值,p=0.00

34、0,2.5±3.9,3.7±5.7,時(shí)間(天),出血的危險(xiǎn)天數(shù),p=0.000,263.9±142.5,148.9±67.7,血小板計(jì)數(shù)(x109/L),血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)最高值,p=0.000,重組人血小板生成素治療實(shí)體瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床試驗(yàn),評(píng)價(jià)特比澳對(duì)實(shí)體腫瘤化療后血小板減少患者的療效和安全性隨機(jī)交叉自身對(duì)照試驗(yàn)共入組154例受試者：(1)預(yù)計(jì)生存期?3個(gè)月(2)美國(guó)東部

35、腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能分級(jí)≤2級(jí)(3)前次化療后血小板計(jì)數(shù)最低值≤75?109/L，恢復(fù)后不超過300?109/L(4)仍需接受至少兩個(gè)周期相同方案的化療，劑量調(diào)整不超過?10%化療后6-24h皮下注射特比澳用法300U/kg/d，療程14天,,治療CIT的療效: 特比澳有明確適應(yīng)證，艾曲波帕目前無CIT相關(guān)研究,白春梅等.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 26.4(2004):437-441.,Gerald A.Soff et

36、 al.Literature Review of Thrombopoietin Receptor Agonists(TPO-RA) for Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia(CIT),,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,TPO受體激動(dòng)劑研究新進(jìn)展2017 ESMO REPORT,對(duì)所有類型腫瘤相關(guān)研究進(jìn)行META分析,TPO與IL-11對(duì)比,中華腫瘤

37、雜志,2014,11(36):876-878.,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的管理,WHERE,免疫性血小板減少癥治療選擇及維持,MCC批號(hào)REV18071402 有效期2019-07-31，過期資料，視同作廢,病史，查體，血常規(guī)，血涂片，胸片，B超，風(fēng)濕系列，抗磷脂抗體，HIV/HCV，抗甲狀腺抗體，骨髓象等,觀察,ITP,緊急治療：血小板輸注,IVIg,大劑量甲潑尼龍，促血小板生成藥物，rhFVIIa,

38、一線治療：糖皮質(zhì)激素（大劑量地塞米松或潑尼松）或IVIg,臨床試驗(yàn),二線治療：1、促血小板生成藥物（rhTPO、艾曲泊帕、羅米司亭）2、抗CD20單克隆抗體3、脾切除（脾切除前對(duì)ITP的診斷再評(píng)估：骨髓象、MAPA、TPO檢測(cè)）,觀察,其他二線治療：硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長(zhǎng)春堿類,PLT≥30×109/L,無出血,PLT<10×109/L,PLT≥30×109/L，無出血,嚴(yán)重出血或出血風(fēng)

39、險(xiǎn),PLT<30×109/L，有出血,PLT<30×109/L，有出血,PLT≥30×109/L，無出血,PLT<30×109/L，有出血,PLT≥30×109/L，無出血,成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版) ，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)止血與血栓學(xué)組 中華血液學(xué)雜志, 2016,37(2) : 89-93. DOI: 10.3760/cma.j

40、.issn.0253-2727.2016.02.001,ITP 的治療,Clinical Practice Updates in the Management Of Immune ThrombocytopeniaAyesha M. Khan, PharmD, BCPS, Halina Mydra, PharmD, and Ana Nevarez, PharmD. Journal List P T, v.42(12); 2017 Dec

41、,PMC5720488 Wei Y, et al, Blood. 2016.127(3):296-302,,,,,ITP一線治療選擇明確 --療效及不良反應(yīng),ITP,二線治療,哪個(gè)治療方式是二線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W,

42、 et al. Blood 2012; 120: 960–9.,二線治療,哪個(gè)治療方式是二線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W, et al. Blood 2012; 120: 960–9.,TPO-RA,,ITP,,治療ITP的療效 特比澳與艾曲波

43、帕的ITP三期注冊(cè)臨床試驗(yàn)(中國(guó))結(jié)果比較,,共入組155例患者艾曲波帕初始劑量為25 mg/d(可調(diào)整)雙盲期主要終點(diǎn):血小板計(jì)數(shù)≥50x109/L的患者比例,試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)均值10.5x109/L, 對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)均值10.3x109/L,試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)?15x109/L占51.9%, 對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)?15x109/L占54.9%,王書杰等.血栓與止血學(xué)2010年第15卷第4期Yang RC et al. Blood,

44、 Dec 2014,124:1464.,艾曲泊帕（瑞弗蘭）主要臨床研究,1. Saleh, M.N., et al., Blood, 2013. 121(3): p. 537-45; 2. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et al. Lancet. 2009;373(9664):641-648; 3. Cheng, G., et al., 377(9763): p. 393-402; 4. Bussel

45、JB, Saleh MN, Vasey SY, et al. 2013;160(4):538-546; 5. Yang, R., et al., Br J Haematol, 2017. 176(1):101-110.,艾曲泊帕中國(guó)研究5,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究,,骨髓纖維化 (~2% with ≥ marrow fibrosis-2)血栓(4%-6%)羅米司亭、rhTPO:抗體產(chǎn)生艾曲泊帕:肝毒性(3%)

46、,治療費(fèi)用高需要持續(xù)用藥,TPO-RA以及rhTPO的存在問題,二線治療,,哪個(gè)治療方式是二線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W, et al. Blood 2012; 120: 960–9.,TPO-RA,,ITP,Anti-CD20,利妥昔單抗

47、,利妥昔單抗是針對(duì)B細(xì)胞表面CD20抗原的嵌合單克隆抗體，可以短暫性抑制B細(xì)胞1,2利妥昔單抗目前沒有獲得ITP的適應(yīng)癥 ASH指南推薦利妥昔單抗用于一線治療（激素，IVIG)失敗，脾切除失敗后血小板低下或不適合脾切除術(shù)的有出血風(fēng)險(xiǎn)的ITP患者3,IVIg, intravenous immunoglobulin1. Godeau B, et al. Blood 2008; 112: 999–1004; 2. Stasi R, et

48、 al. Thromb Haemost 2008; 99: 4–13; 3. Neunert C, et al. Blood 2011; 117; 4190–207.,利妥昔單抗的療效,Platelet response at 6 months: 47-57%Median time to platelet response: 5.5weekMedian duration of response: 10.5 months

49、Long term remission ＞5 years: ~20%,Pavel VI, et al. Blood 2012;119:5985-95,Chugh S et al. Lancet Haematol 2015;2:e75-81. Amold D, et al.Blood 2012;119:5989-95. Ghanima W , et al. Lancet 2015;385;1653-61,1、Ann Inte

50、rn Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33,1、2007年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)針對(duì)19項(xiàng)觀察性研究共313例成人ITP患者，使用劑量375 mg/m2 for 4 weeks，62.5% 患者有效，中位起效時(shí)間 5.5 w（3-7w)，中位持續(xù)有限時(shí)10.5m(6-18m)；毒性較輕微，包括1-2級(jí)輸注反應(yīng)和其他輕微反應(yīng)，10例發(fā)生更嚴(yán)重反應(yīng)（感染、變態(tài)反應(yīng)、血栓），9例死亡（感染、出血等）。,利妥昔單抗用于成年人ITP的治

51、療劑量迄今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)外大部分研究推薦的治療劑量為利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的劑量，即375 mg／m2，每周1次，連續(xù)治療4周。,利妥昔單抗的治療劑量,比較兩種小劑量利妥昔單抗治療ITP,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血栓止血診療中心,,Zaja F1, Eur J Haematol. 2010 Oct;85(4):329-34. Provan D1, Haematologica. 2007 Dec;92(12):1695-8.,利

52、妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量VS小劑量,兩種治療劑量的療效相近（60%），但起效時(shí)間較長(zhǎng),Lancet Haematol. 2015 Feb;2(2):e75-81. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00003-4. Epub 2015 Feb 5.,輸液反應(yīng)血清病低丙種球蛋白血癥(1-2%)長(zhǎng)期免疫抑制劑：感染風(fēng)險(xiǎn)，乙型肝炎病毒感染再激活嚴(yán)重或危及生命的其他副作用,利妥昔單抗不良反應(yīng),二線治療,,,哪個(gè)治療方式是二

53、線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W, et al. Blood 2012; 120: 960–9.,TPO-RA,,ITP,Anti-CD20,脾切除,Removes the primary site of destruction and

54、 a site of antibody productionPlatelet count rises rapidly in 85-90%60-65% remain in remission after 5-10 years,脾切除的機(jī)制及療效,Vianelli et al, Haematologica. 2005 Jan;90:72-7意大利,Ahmed et al, Ann H

55、ematol 2015 95:1429-1434Kojouri K et al, Blood 2004 104:2623-2634,脾切除的安全性,1. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008; 99: 4–13.,脾切

56、除的并發(fā)癥包括感染，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，住院時(shí)間延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)高1,2脾切除手術(shù)相關(guān)死亡率較高（1.0%），腹腔鏡脾切除術(shù)后死亡率略低（0.2%）1,3術(shù)后1年膿毒血癥發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是1.4（95%CI 1.0-2.0），其中，大部分患者發(fā)生鏈球菌性肺部感染，此部分患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%2>65歲患者脾切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)更高114%患者脾切除后無反應(yīng)，有反應(yīng)的患者中20%可能復(fù)發(fā)1,,,脾切除術(shù)、TPO-RA、利妥昔單抗治療ITP,I

57、TP其他二線治療,環(huán)孢素A達(dá)那唑長(zhǎng)春堿類CTXMMF硫唑嘌呤西羅莫司等,小結(jié)—ITP治療選擇,ITP的治療需個(gè)體化糖皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白是一線用藥TPO類藥物可以維持ITP治療，但停藥后血小板迅速下降。CD20抗體類藥物起效比較慢，1年左右復(fù)發(fā)率較高，部分ITP可以長(zhǎng)期緩解。脾切除患者接受率差，近期和遠(yuǎn)期療效都較好。ITP其他二線治療，無明確研究證據(jù)，主要基于個(gè)案研究。,妊娠相關(guān)免疫性血小板減少癥的診治,妊娠

58、相關(guān)免疫性血小板減少癥的診治,,診斷,妊娠期血小板減少（Gestational Thrombocytopenia，GT）,1.起病于孕中期或者晚孕期，血小板計(jì)數(shù)通常＞75×109/L（極少數(shù)病例報(bào)道有低至43×109/L）；,2.通常沒有異常出血史或者其他癥狀；,3.孕婦在非孕期沒有血小板減少的病史；,4.在產(chǎn)后1-2個(gè)月血小板水平恢復(fù)正常；,5.妊娠期血小板減少中胎兒或者新生兒（臍血）血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)極低，報(bào)

59、道的發(fā)生率為0.1%-1.7%。,除外性診斷，不能通過某種實(shí)驗(yàn)室檢查方法確證,,鑒別診斷,? 如果除外藥物及相關(guān)疾病繼發(fā)引起的血小板減少，早中孕期血小板減少最常見的原因?yàn)槿焉锲谘“鍦p少或者特發(fā)性血小板減少。,? 在晚孕期或者產(chǎn)后突然發(fā)生的血小板明顯減少時(shí)，應(yīng)該考慮先兆子癇，血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、急性脂肪肝以及DIC，盡管ITP也可有此臨床表現(xiàn)。,,孕婦原發(fā)性免疫性血小板減少,鑒別診斷,GT孕中晚期隨孕周增

60、加升高是,ITP任何時(shí)間與孕周無關(guān)是,妊娠期起病時(shí)間發(fā)病率,排除性診斷,＜100×109,血小板計(jì)數(shù),50～100×109,（＜50×109可能性更大）,隨孕周PLT下降非妊娠期發(fā)病,是否否是,無關(guān)是,新生兒血小板減少產(chǎn)后自動(dòng)恢復(fù),可能可能,McCrae K R. Blood Reviews, 2003,17(1): 7-14.,,治療指征,? 產(chǎn)科醫(yī)生意見,? 孕婦血小板計(jì)數(shù),?

61、是否有出血表現(xiàn),? 權(quán)衡治療相關(guān)不良反應(yīng)（孕婦、胎兒）,血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L,出血傾向,Nicolescu A. Maedica, 2013, 8(2): 182.,,治療指征,? 分娩方式：,陰道分娩:PLT＞50×109/L剖宮產(chǎn)：PLT＞80×109/L? 麻醉方式：,全身麻醉：PLT＞50×109/L,硬膜外麻醉：PLT＞75-80×109/L,Nicolescu A

62、. Maedica, 2013, 8(2): 182.,,治療方案選擇,Therapeutic options for ITP in pregnancy,Gernsheimer T. Blood, 2013, 121(1): 38-47.,,治療方案選擇,HD-Dex體液免疫60%-70%2-14d,HD-IVIg體液免疫60%-80%1-3d,作用機(jī)制有效率起效時(shí)間費(fèi)用,低廉,昂貴,不良反應(yīng) 高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松

63、、股骨頭壞死、急性胃黏膜病變,過敏反應(yīng),禁忌癥,乙型病毒性活動(dòng)期,IgA缺乏、糖尿病、腎功能不全,Gernsheimer T. Blood, 2013, 121(1): 38-47.,,治療方案選擇,Corticosteroids compared with intravenous immunoglobulin for the treamentof immune thrombocytopenia in pregnancy,IVIG組

64、（n=47） 激素組（n=51）,新生兒中位血小板計(jì)數(shù)孕婦治療有效率,69,77,p=0.71P=0.85,38%,39%,Blood,2016,128(10):1329-1335.,,切脾治療,敗血癥（死亡率12.%）復(fù)發(fā)（6月內(nèi)）,? 孕早期：流產(chǎn),孕中期行切脾治療有效率70%-75%,? 孕晚期：胎兒死亡,新生兒“被動(dòng)ITP”,Griffiths J.J Obstet Gynaecol Can,2005,27(8):

65、771-774.,,關(guān)于rhTPO療效及安全性的多中心研究（NCT02391272),? 納入標(biāo)準(zhǔn)：,1.18-50歲且妊娠＞12周；,2.對(duì)一線治療無效和/或輸注血小板無效；3.PLT＜30×109/L且有出血傾向；4.患者自愿并簽署知情同意書 .,? 一般情況：,入組病例31例,中位年齡為26歲（19-39歲）,90.6%(29/31)為初產(chǎn)婦中位妊娠時(shí)間為24周（12-38周）,中位基線PLT10×10

66、9/L（1-29×109/L）,Zhangyuan Kong.Blood,2016,128:865.,,總 結(jié),? 妊娠相關(guān)免疫性血小板減少癥依然是除外性診斷，需要詳盡的病史、家族史、體格檢查，用藥情況以及血壓、是否有脾增大、病毒血清學(xué)檢查以及合適的實(shí)驗(yàn)室輔助檢查。,? 妊娠相關(guān)免疫性血小板減少癥無優(yōu)先推薦最佳治療方案，應(yīng)遵循MDT模式，綜合血小板計(jì)數(shù)、出血情況、危險(xiǎn)評(píng)估、以產(chǎn)科及血液科為主導(dǎo)的多學(xué)科參與。,Thank