血小板減少癥的治療

1、血小板減少癥（Thrombocytopenia， TCP ）的治療邯鄲市中心醫(yī)院血液內科二病區(qū)馬曉軍,內容目錄,血小板減少的發(fā)生率化療所致血小板減少癥發(fā)生機制化療所致血小板減少癥的全程管理免疫相關性血小板減少癥全程管理妊娠相關性血小板減少癥全程管理,,,血小板的來源經典學說,Chronic Myeloproliferative Neoplasms Treatment (PDQ®),,肺部脈管系統(tǒng):生成血小板,骨

2、髓和脾竇狀小管,肺部脈管系統(tǒng),,血小板的來源學說,Lefrançais et al. Nature, 2017, 544(7648):105.,,,血小板的來源學說,使用TPO 5天后，肺部巨核細胞數量上升,肺毛細血管存在巨大巨核細胞,正在釋放前體血小板,Lefrançais et al. Nature, 2017, 544(7648):105.,,,血小板減少癥,血小板減少癥(PLT＜100×109/L)

3、是外周血中血小板減少而導致皮膚粘膜和/或內臟出血的疾病，是臨床常見的以凝血功能障礙、出血為特點的一組疾病。包括骨髓障礙性疾病、免疫性血小板破壞增加、DIC、血栓性血小板減少性紫癜、敗血癥、脾亢等。,“An abnormally low number of PLATELETS in the blood. The lower lim

4、it of normality is about 150,000 per cubic millimeter. ”“reduced level of platelets in circulating blood, i.e.<150x109/L.”,Eur Rev Med Pharmacol

5、Sci.2012,16: 743-746.Collins Dictionary of MedicineIllustrated Dictionary of Podiatry and Foot Science,*PLT：血小板計數*LLN：正常值下限,,血小板減少癥是臨床中常見的問題,,實體腫瘤血小板減少癥的發(fā)生率,真實世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublished dataASCO 2017 Report,ITP

6、是血液科最常見的出血性疾病,中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.,ITP(immune thrombocytopenia)為一種獲得性自身免疫性出血性疾病,ITP約占出血性疾病總數的1/3,秦平,侯明. 中華醫(yī)學會血液學分會繼續(xù)教育教材.,UK,France,Japan,ITP 流行病學資料（國外）,特點：成年人隨年齡增大發(fā)病率增高，青中年女性多，60-70歲以上男性多,USA,,妊

7、娠相關性血小板減少發(fā)病率,孕婦,1%-4%為ITP,7%合并血小板減少,30%需治療,Michele P.Blood,2017,129(21):2829-2835.,血小板減少癥的發(fā)病機制,Williams Hematology （Ninth Edition ）,血小板減少癥的發(fā)病機制,Williams Hematology （Ninth Edition ）,ITP 的發(fā)病機制-兩個主要方面,J Immunol. 2015 Jun 15

8、;194(12):5579-5587.Br J Haematol. 2014 Apr;165(2):248-58.,對ITP的機制認識從自身抗體導致血小板破壞增多，逐漸發(fā)展到更復雜的機制，包括血小板生成減少、T細胞介導的細胞殺傷及免疫調節(jié)功能異常3,1.Cooper N, et al. Br J Haematol 2006; 133: 364–74; 2.Gernsheimer T. Eur J Haematol Suppl 20

9、08; 80: 3–8; 3. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86；,凋亡,肝臟,化療所致血小板減少,Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia定義：抗腫瘤藥物(或放射治療)對骨髓、尤其對巨核細胞的抑制作用，導致外周血血小板數量<100×109/L。一般化療后第6-14天內會發(fā)生CIT?；熀驝IT發(fā)生率在20%-60%，9%-15%的

10、實體瘤患者發(fā)生CIT并出血。CIT會導致化療劑量降低或延遲。,Kaushansky K. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10:431-455.Kuter DJ. Blood. 2002;100:3457-3469.Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146.,,,CIT,化療所致血小板減少癥(CIT),,,,化療所致血小板減少癥發(fā)生機制,

11、DJ Kuter Oncology 2015;29:282-294.,,,化療所致血小板減少癥發(fā)生機制,CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/成人,,DJ Kuter Oncology 2015;29:282-294.,,,,化療所致血小板減少癥發(fā)生機制,CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/兒童,G.Tamamyan et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 99(2016)

12、299-307.,,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHY,為什么需要全程管理CIT,Slichter SJ, et al. Clin Haematol 7:523-539, 1978SR Hanson et al. Blood.1985 66: 1105-1109.Lawrence JB, Yomtovian RA, Dillman C, et al. Am J Hematol 48:244-250, 1995.CANCER.

13、 March 15, 2003, Volume 97, Number 6Bonadonna. GN Eng J Med 1995: 332:901-6.Naima Joseph et al. Gynecologic Oncology 137(2015) 401–405.,常見不良反應事件評價標準 (CTCAE) 4.0詳細規(guī)定了血小板減少癥定義，其中1度定義為 LLN-75.0x109/L《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家

14、共識(2014版)》定義CIT的定義、診斷以及治療目標與方法《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南(第10版)》腫瘤VTE患者血小板計數<50.0x109/L進行抗凝時發(fā)生出血的可能性增加三倍臨床已發(fā)表經典研究早期預防使用TPO相關研究,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WAY,目前有哪些臨床管理依據？,Decousus H,et al. Chest, 2011, 139(1):69

15、-79.,,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WAY,在靜脈血栓栓塞國際醫(yī)療預防登記處(IMPROVE)VTE預防登記中，血小板計數<50x109/L的患者發(fā)生出血的可能性增加3.37倍。因此血小板數≥50x109/L通常被認為是治療性抗凝的最低安全閾值。,Thierry Burnoufa et al. Transfusion and Apheresis Science xxx (2017) x

16、xx–xxx .中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WAY,目前有哪些臨床處理方式？,放化療劑量降低或延遲、中止是對治療的一種妥協(xié)，很可能顯著影響腫瘤治療的獲益輸注血小板“不太理想的治療方法”，臨床急救但是暗含危害血小板生長藥物重組人白細胞介素11-作用范圍窄，臨床副反應多重組人血小板生成素-rhTPO，全球唯一上市，CIT和IT

17、P適應證TPO受體激動劑-Eltrombopag&Romiplostim，包括肽類（羅米司亭）和非肽類（艾曲泊帕）兩種藥適應證受限,,Bonadonna. GN Eng J Med 1995: 332:901-6.Naima Joseph et al. Gynecologic Oncology 137(2015) 401–405Thierry Burnoufa et al. Transfusion and Apheres

18、is Science xxx (2017) xxx–xxx .,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WORTH,臨床處理方法評價,常見血小板生長因子,IL-1 （因副作用大，沒有上市）IL-3 （因副作用大，沒有上市）IL-6

19、 （因副作用大，沒有上市）白細胞介素-11（rhIL-11） （1997年上市）血小板生成素 （2005年上市）羅米司亭（Romiplostim，Nplate ） （ITP,國內未上市）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP,國內上市）巨核細胞生長因子（PEG-MGDF）

20、 （未上市）,,CIT共識一：腫瘤化療所致血小板減少癥的診斷和評估,中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.,CIT共識二：CIT的治療,使用rhTPO/rhIL-11,輸注血小板輸注血小板+rhTPO/ rhIL-11,是否出血,腫瘤化療所致血小板減少癥,注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L 或至血小板較用藥前升高50×109/L 。2、需做手術者，應根據需要使用血小板

21、生長因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在腎功能受損患者需減量使用。4、對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房性心律失?；蚬跔顒用}疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用rhIL-11 。,PLT<10x109/L,是,否,PLT>75x109/L,10x109/L<PLT<75x109/L,預防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO,密切觀察血小板及出血情況,中華腫瘤雜志,2014,11(36):87

22、6-878.,CIT共識三：CIT的二級預防,化療結束后6-24小時內開始使用rhTPO或rhIL-11,是否有出血的高風險因素,注：1、二級預防用藥是指對于出血風險高的患者，為預防下一個化療周期再發(fā)生嚴重血小板減少而預防應用血小板生長因子以保證化療順利進行的方法。2、對于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次

23、，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時機需要進一步探討和嘗試。對于采用GC/GP方案者，可以在化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。,是,否,PLT<75x109/L時開始使用rhTPO或rhIL-11,CIT出血的高風險因素： ① 既往有出血史 ② 化療前血小板計數 <75x109/L ③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 ④腫瘤細胞骨髓浸潤所造成的血小板減少

24、 ⑤體能評分≥ 2 ⑥既往接受過放療，特別是扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療,中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.,,重組人白細胞介素-11于1997年被FDA批準用于治療CIT。有效提升化療后血小板計數，不良反應多見水鈉潴留、心律失常。重組人白細胞介素-11作用特異性低，作用范圍窄，僅對巨核細胞多倍體有效。,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,重組人白介素-11,

25、M. Majka et al./Experimental Hematology 30 (2002) 751-760.,rhIL-11不良反應,rhIL-11的大部分不良反應均為I/II度，多數為一過性乏力（30%）關節(jié)肌肉酸痛（12.5-25%）體液潴留（22-25%）：白介素11用藥過程中需監(jiān)測體重。如在3天內體重增加2kg以上，提示已有水鈉潴留，即隱性水腫，此時可給予利尿劑進行治療，并監(jiān)測電解質平衡心動過速（12.5%）發(fā)

26、燒（3.1-6.3%）：最高不超過39℃度III/IV度不良反應需停藥使用期間應注意毛細血管滲漏綜合癥的監(jiān)測，如體重、水腫、胸腹腔積液等,IL-11產品說明書警告,IL-11與心律失常和肺水腫等心血管事件相關，已有心臟停搏的報道，房顫患者使用應謹慎，只有考慮患者的潛在風險和預期獲益后才可使用。,NEUMEGA® product instruction,ONS指南重點提示心臟病史的患者慎用rhIL-11,對于既往有液體潴

27、留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動脈疾病史的患者使用rhIL-11應慎重；具有上述癥狀風險的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物的患者應小心監(jiān)測。,ONS：Oncology Nursing Society，美國腫瘤護理學會,Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (3rd Edition),血液腫瘤聯(lián)合化療后應用rhIL-11更易出現(xiàn)“

28、滲漏綜合征”的原因：1.急性白血病化療要達到全面骨髓抑制，細胞毒藥物劑量大（大劑量Ara-C，骨髓移植預處理）。2.聯(lián)合化療藥物種類多（6-7種化療藥）。3.合并“粒細胞缺乏” 時常聯(lián)用其他多種細胞因子，特別是同樣具有炎癥因子特性的GM-CSF。4.液體入量大，心、腎負擔重，容易出入量不平衡。5.合并感染時，炎癥因子進一步生成并釋放。,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,TPO受

29、體(c-MPL)激動劑,特比澳(重組人血小板生成素注射液)說明書羅米司亭及艾曲波帕藥品說明書,,,,STAT,RAS/RAF,MAPKK,ERK,,SOS,,GRB2,,,,JAK,,,,SHC,,,胞漿,失活受體,活性受體,信號傳導,細胞膜,,,,P,,,,,PI3K,,AKT,,抗凋亡通路,,,,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,DJ Kuter Oncology 2015;29:28

30、2-294.,TPO作用機制,,目前作用于TPO受體(C-MpI)的促血小板生成藥物,C-Mpl:血小板生成素受體Kuter, David J. et al. International Journal of Hematology 98.1(2013):10-23.,,,特比澳vs艾曲波帕：C-Mpl結合位點不同,,STAT,,,,,,,P,P,RAS/RAF,,SOS,,GRB2,,,,JAK,,,,,SHC,,,細胞漿,

31、C-Mpl受體激活,信號傳導,細胞膜,rhTPO(特比澳®),,細胞外,,MAPK,p42/44,Eltrombopag(瑞弗蘭®),STAT:信號傳導及轉錄激活因子JAK:兩面神激酶，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶SHC:原癌基因SHC家族蛋白GRB2:生長因子受體結合蛋白2SOS:編碼信鳥苷釋放蛋白的基因SOS的產物RAS:一種小G蛋白,很常見的細胞分子信號傳導途徑RAF:具有ser/Thr蛋白激酶活

32、性,為MAPK系統(tǒng)激活因子p42/44:MAPK兩亞家族之一MAPK:絲裂原活化蛋白激酶，一組能被不同的細胞外刺激，如細胞因子、神經遞質、激素、細胞應激及細胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶Kuter, David J. et al. International Journal of Hematology 98.1(2013):10-23.,特比澳直接與C-Mpl受體胞外區(qū)結合，艾曲波帕與C-Mpl受體跨膜域結合,1

33、0.3±8.7,15.9±10.5,時間(天數),血小板計數恢復至≥75x109/L,p=0.000,14.0±8.9,21.1±9.5,時間(天數),血小板計數恢復至≥100x109/L,p=0.000,18.2%,33.1%,時間(天數),血小板輸注率,P<0.05,64.4±45.4,52.4±30.9,血小板計數(x109/L),血小板計數下降最低值,p=0.00

34、0,2.5±3.9,3.7±5.7,時間(天),出血的危險天數,p=0.000,263.9±142.5,148.9±67.7,血小板計數(x109/L),血小板計數恢復最高值,p=0.000,重組人血小板生成素治療實體瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床試驗,評價特比澳對實體腫瘤化療后血小板減少患者的療效和安全性隨機交叉自身對照試驗共入組154例受試者：(1)預計生存期?3個月(2)美國東部

35、腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能分級≤2級(3)前次化療后血小板計數最低值≤75?109/L，恢復后不超過300?109/L(4)仍需接受至少兩個周期相同方案的化療，劑量調整不超過?10%化療后6-24h皮下注射特比澳用法300U/kg/d，療程14天,,治療CIT的療效: 特比澳有明確適應證，艾曲波帕目前無CIT相關研究,白春梅等.中國醫(yī)學科學院學報 26.4(2004):437-441.,Gerald A.Soff et

36、 al.Literature Review of Thrombopoietin Receptor Agonists(TPO-RA) for Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia(CIT),,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的全程管理,WHICH,TPO受體激動劑研究新進展2017 ESMO REPORT,對所有類型腫瘤相關研究進行META分析,TPO與IL-11對比,中華腫瘤

37、雜志,2014,11(36):876-878.,,四、化療所致血小板減少癥的管理,,化療所致血小板減少癥的管理,WHERE,免疫性血小板減少癥治療選擇及維持,MCC批號REV18071402 有效期2019-07-31，過期資料，視同作廢,病史，查體，血常規(guī)，血涂片，胸片，B超，風濕系列，抗磷脂抗體，HIV/HCV，抗甲狀腺抗體，骨髓象等,觀察,ITP,緊急治療：血小板輸注,IVIg,大劑量甲潑尼龍，促血小板生成藥物，rhFVIIa,

38、一線治療：糖皮質激素（大劑量地塞米松或潑尼松）或IVIg,臨床試驗,二線治療：1、促血小板生成藥物（rhTPO、艾曲泊帕、羅米司亭）2、抗CD20單克隆抗體3、脾切除（脾切除前對ITP的診斷再評估：骨髓象、MAPA、TPO檢測）,觀察,其他二線治療：硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達那唑、長春堿類,PLT≥30×109/L,無出血,PLT<10×109/L,PLT≥30×109/L，無出血,嚴重出血或出血風

39、險,PLT<30×109/L，有出血,PLT<30×109/L，有出血,PLT≥30×109/L，無出血,PLT<30×109/L，有出血,PLT≥30×109/L，無出血,成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版) ，中華醫(yī)學會血液學分會止血與血栓學組 中華血液學雜志, 2016,37(2) : 89-93. DOI: 10.3760/cma.j

40、.issn.0253-2727.2016.02.001,ITP 的治療,Clinical Practice Updates in the Management Of Immune ThrombocytopeniaAyesha M. Khan, PharmD, BCPS, Halina Mydra, PharmD, and Ana Nevarez, PharmD. Journal List P T, v.42(12); 2017 Dec

41、,PMC5720488 Wei Y, et al, Blood. 2016.127(3):296-302,,,,,ITP一線治療選擇明確 --療效及不良反應,ITP,二線治療,哪個治療方式是二線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W,

42、 et al. Blood 2012; 120: 960–9.,二線治療,哪個治療方式是二線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W, et al. Blood 2012; 120: 960–9.,TPO-RA,,ITP,,治療ITP的療效 特比澳與艾曲波

43、帕的ITP三期注冊臨床試驗(中國)結果比較,,共入組155例患者艾曲波帕初始劑量為25 mg/d(可調整)雙盲期主要終點:血小板計數≥50x109/L的患者比例,試驗組血小板計數均值10.5x109/L, 對照組血小板計數均值10.3x109/L,試驗組血小板計數?15x109/L占51.9%, 對照組血小板計數?15x109/L占54.9%,王書杰等.血栓與止血學2010年第15卷第4期Yang RC et al. Blood,

44、 Dec 2014,124:1464.,艾曲泊帕（瑞弗蘭）主要臨床研究,1. Saleh, M.N., et al., Blood, 2013. 121(3): p. 537-45; 2. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et al. Lancet. 2009;373(9664):641-648; 3. Cheng, G., et al., 377(9763): p. 393-402; 4. Bussel

45、JB, Saleh MN, Vasey SY, et al. 2013;160(4):538-546; 5. Yang, R., et al., Br J Haematol, 2017. 176(1):101-110.,艾曲泊帕中國研究5,隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究,,骨髓纖維化 (~2% with ≥ marrow fibrosis-2)血栓(4%-6%)羅米司亭、rhTPO:抗體產生艾曲泊帕:肝毒性(3%)

46、,治療費用高需要持續(xù)用藥,TPO-RA以及rhTPO的存在問題,二線治療,,哪個治療方式是二線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W, et al. Blood 2012; 120: 960–9.,TPO-RA,,ITP,Anti-CD20,利妥昔單抗

47、,利妥昔單抗是針對B細胞表面CD20抗原的嵌合單克隆抗體，可以短暫性抑制B細胞1,2利妥昔單抗目前沒有獲得ITP的適應癥 ASH指南推薦利妥昔單抗用于一線治療（激素，IVIG)失敗，脾切除失敗后血小板低下或不適合脾切除術的有出血風險的ITP患者3,IVIg, intravenous immunoglobulin1. Godeau B, et al. Blood 2008; 112: 999–1004; 2. Stasi R, et

48、 al. Thromb Haemost 2008; 99: 4–13; 3. Neunert C, et al. Blood 2011; 117; 4190–207.,利妥昔單抗的療效,Platelet response at 6 months: 47-57%Median time to platelet response: 5.5weekMedian duration of response: 10.5 months

49、Long term remission ＞5 years: ~20%,Pavel VI, et al. Blood 2012;119:5985-95,Chugh S et al. Lancet Haematol 2015;2:e75-81. Amold D, et al.Blood 2012;119:5989-95. Ghanima W , et al. Lancet 2015;385;1653-61,1、Ann Inte

50、rn Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33,1、2007年一項系統(tǒng)評價針對19項觀察性研究共313例成人ITP患者，使用劑量375 mg/m2 for 4 weeks，62.5% 患者有效，中位起效時間 5.5 w（3-7w)，中位持續(xù)有限時10.5m(6-18m)；毒性較輕微，包括1-2級輸注反應和其他輕微反應，10例發(fā)生更嚴重反應（感染、變態(tài)反應、血栓），9例死亡（感染、出血等）。,利妥昔單抗用于成年人ITP的治

51、療劑量迄今尚無統(tǒng)一標準，國外大部分研究推薦的治療劑量為利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的劑量，即375 mg／m2，每周1次，連續(xù)治療4周。,利妥昔單抗的治療劑量,比較兩種小劑量利妥昔單抗治療ITP,中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院血栓止血診療中心,,Zaja F1, Eur J Haematol. 2010 Oct;85(4):329-34. Provan D1, Haematologica. 2007 Dec;92(12):1695-8.,利

52、妥昔單抗的標準劑量VS小劑量,兩種治療劑量的療效相近（60%），但起效時間較長,Lancet Haematol. 2015 Feb;2(2):e75-81. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00003-4. Epub 2015 Feb 5.,輸液反應血清病低丙種球蛋白血癥(1-2%)長期免疫抑制劑：感染風險，乙型肝炎病毒感染再激活嚴重或危及生命的其他副作用,利妥昔單抗不良反應,二線治療,,,哪個治療方式是二

53、線首選1-3？,1,Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Ghanima W, et al. Blood 2012; 120: 960–9.,TPO-RA,,ITP,Anti-CD20,脾切除,Removes the primary site of destruction and

54、 a site of antibody productionPlatelet count rises rapidly in 85-90%60-65% remain in remission after 5-10 years,脾切除的機制及療效,Vianelli et al, Haematologica. 2005 Jan;90:72-7意大利,Ahmed et al, Ann H

55、ematol 2015 95:1429-1434Kojouri K et al, Blood 2004 104:2623-2634,脾切除的安全性,1. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008; 99: 4–13.,脾切

56、除的并發(fā)癥包括感染，遠期復發(fā)，住院時間延長，死亡風險高1,2脾切除手術相關死亡率較高（1.0%），腹腔鏡脾切除術后死亡率略低（0.2%）1,3術后1年膿毒血癥發(fā)生的相對風險是1.4（95%CI 1.0-2.0），其中，大部分患者發(fā)生鏈球菌性肺部感染，此部分患者死亡風險高達50%2>65歲患者脾切除術后感染風險更高114%患者脾切除后無反應，有反應的患者中20%可能復發(fā)1,,,脾切除術、TPO-RA、利妥昔單抗治療ITP,I

57、TP其他二線治療,環(huán)孢素A達那唑長春堿類CTXMMF硫唑嘌呤西羅莫司等,小結—ITP治療選擇,ITP的治療需個體化糖皮質激素和靜脈用丙種球蛋白是一線用藥TPO類藥物可以維持ITP治療，但停藥后血小板迅速下降。CD20抗體類藥物起效比較慢，1年左右復發(fā)率較高，部分ITP可以長期緩解。脾切除患者接受率差，近期和遠期療效都較好。ITP其他二線治療，無明確研究證據，主要基于個案研究。,妊娠相關免疫性血小板減少癥的診治,妊娠

58、相關免疫性血小板減少癥的診治,,診斷,妊娠期血小板減少（Gestational Thrombocytopenia，GT）,1.起病于孕中期或者晚孕期，血小板計數通常＞75×109/L（極少數病例報道有低至43×109/L）；,2.通常沒有異常出血史或者其他癥狀；,3.孕婦在非孕期沒有血小板減少的病史；,4.在產后1-2個月血小板水平恢復正常；,5.妊娠期血小板減少中胎兒或者新生兒（臍血）血小板減少的風險極低，報

59、道的發(fā)生率為0.1%-1.7%。,除外性診斷，不能通過某種實驗室檢查方法確證,,鑒別診斷,? 如果除外藥物及相關疾病繼發(fā)引起的血小板減少，早中孕期血小板減少最常見的原因為妊娠期血小板減少或者特發(fā)性血小板減少。,? 在晚孕期或者產后突然發(fā)生的血小板明顯減少時，應該考慮先兆子癇，血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、急性脂肪肝以及DIC，盡管ITP也可有此臨床表現(xiàn)。,,孕婦原發(fā)性免疫性血小板減少,鑒別診斷,GT孕中晚期隨孕周增

60、加升高是,ITP任何時間與孕周無關是,妊娠期起病時間發(fā)病率,排除性診斷,＜100×109,血小板計數,50～100×109,（＜50×109可能性更大）,隨孕周PLT下降非妊娠期發(fā)病,是否否是,無關是,新生兒血小板減少產后自動恢復,可能可能,McCrae K R. Blood Reviews, 2003,17(1): 7-14.,,治療指征,? 產科醫(yī)生意見,? 孕婦血小板計數,?

61、是否有出血表現(xiàn),? 權衡治療相關不良反應（孕婦、胎兒）,血小板計數＜30×109/L,出血傾向,Nicolescu A. Maedica, 2013, 8(2): 182.,,治療指征,? 分娩方式：,陰道分娩:PLT＞50×109/L剖宮產：PLT＞80×109/L? 麻醉方式：,全身麻醉：PLT＞50×109/L,硬膜外麻醉：PLT＞75-80×109/L,Nicolescu A

62、. Maedica, 2013, 8(2): 182.,,治療方案選擇,Therapeutic options for ITP in pregnancy,Gernsheimer T. Blood, 2013, 121(1): 38-47.,,治療方案選擇,HD-Dex體液免疫60%-70%2-14d,HD-IVIg體液免疫60%-80%1-3d,作用機制有效率起效時間費用,低廉,昂貴,不良反應 高血壓、糖尿病、骨質疏松

63、、股骨頭壞死、急性胃黏膜病變,過敏反應,禁忌癥,乙型病毒性活動期,IgA缺乏、糖尿病、腎功能不全,Gernsheimer T. Blood, 2013, 121(1): 38-47.,,治療方案選擇,Corticosteroids compared with intravenous immunoglobulin for the treamentof immune thrombocytopenia in pregnancy,IVIG組

64、（n=47） 激素組（n=51）,新生兒中位血小板計數孕婦治療有效率,69,77,p=0.71P=0.85,38%,39%,Blood,2016,128(10):1329-1335.,,切脾治療,敗血癥（死亡率12.%）復發(fā)（6月內）,? 孕早期：流產,孕中期行切脾治療有效率70%-75%,? 孕晚期：胎兒死亡,新生兒“被動ITP”,Griffiths J.J Obstet Gynaecol Can,2005,27(8):

65、771-774.,,關于rhTPO療效及安全性的多中心研究（NCT02391272),? 納入標準：,1.18-50歲且妊娠＞12周；,2.對一線治療無效和/或輸注血小板無效；3.PLT＜30×109/L且有出血傾向；4.患者自愿并簽署知情同意書 .,? 一般情況：,入組病例31例,中位年齡為26歲（19-39歲）,90.6%(29/31)為初產婦中位妊娠時間為24周（12-38周）,中位基線PLT10×10

66、9/L（1-29×109/L）,Zhangyuan Kong.Blood,2016,128:865.,,總 結,? 妊娠相關免疫性血小板減少癥依然是除外性診斷，需要詳盡的病史、家族史、體格檢查，用藥情況以及血壓、是否有脾增大、病毒血清學檢查以及合適的實驗室輔助檢查。,? 妊娠相關免疫性血小板減少癥無優(yōu)先推薦最佳治療方案，應遵循MDT模式，綜合血小板計數、出血情況、危險評估、以產科及血液科為主導的多學科參與。,Thank