膿毒癥相關血小板減少癥

1、ICU患者血小板減少的因素,,血小板減少的癥狀,血小板減少可以引起一系列癥狀，如如鼻出血，牙齦出血，口腔粘膜出血，胃腸道也可出血、還可出現(xiàn)月經(jīng)血量多、血尿等。皮膚上可出現(xiàn)大小不等的出血點或淤斑，多見于四肢，以下肢最常見，稱為“紫癜”。,ICU病人的血小板減少癥（Thrombocytopenia）,,膿毒癥病人,非膿毒癥病人,82.7%,17.3%,,,7.5％,92.5％,,研究表明35%-59%的膿毒癥患者可發(fā)生血小板減少，血培養(yǎng)陽性

2、的患者血小板下降的發(fā)生率高達79.6%。越來越多的研究證實，血小板是介導嚴重膿毒癥患兒凝血和炎癥反應的關鍵因素，是聯(lián)系內(nèi)源性和獲得性免疫應答的橋梁，膿毒癥發(fā)病過程中的多種因素促發(fā)血小板與內(nèi)皮細胞的相互作用。,Gunter OL Jr,Au BK,Isbell JM,et al. Optimizing outcomes in damage control resuscitation: identifying blood product

3、ratios associated with improved survival. J Trauma,2008,65(3):527-534,,In case of systemic inflammatory syndromes, such as the response to sepsis, disseminated intravascular platelet activation may occur, which will cont

4、ribute to microvascular failure and thereby play a role in the development of organ dysfunction. A low platelet count is a strong and independent predictor of an adverse outcome in critically ill patients, thereby facili

5、tating a simple and practical risk assessment in these patients and potentially guiding the use of complex or expensive treatment strategies.,Marcel Levi, Ester C. Löwenberg.Thrombocytopenia in Critically Ill Patien

6、ts.Semin Thromb Hemost.2008.34(5): 417-424,膿毒癥時基本免疫反應途徑,,,,,r=0117,P<01001,,陳德昌, 李紅江, 毛居衛(wèi), 等. 血小板及骨髓象變化在危重病臨床監(jiān)測中的意義[J]. 中華急診醫(yī)學雜志, 2002, 11(1): 40-42.,,血小板減少在感染性疾病特別是膿毒癥中越來越表現(xiàn)為一個重要的、獨立的與發(fā)病率和死亡率相關的指標。多項研究顯示，在ICU病人中血小板減

7、少與多器官功能衰竭及死亡率之間存在密切的關系，在這些患者中，血小板減少提示存在嚴重的膿毒癥且預后較差,ZHENYU LI，F(xiàn)ANMUYI Y，STEVE D A．et al．Platelets as immune mediators：Their role in host defense responses and sepsis .ThrombasisResearch.2011.127:184-188．,,王嫻, 鄧見玲. 嚴重膿毒癥患兒

8、血小板減少原因剖析及處理對策分析[J]. 黑龍江醫(yī)學, 2013, 37(8).,,Patients with thrombocytopenia had significantly higher serum creatinine, SOFA score, vasopressor requirement, lower PaO2/FiO2 ratio and higher mortality than those without throm

9、bocytopenia (P < 0.05). Higher SOFA score, low P(a)O2/FiO2 ratio and high vasopressor dose were independent risk factors for development of thrombocytopenia.,,,,,,,膿毒癥時血小板為什么減少？,,,,細菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破壞增加，也可由于毒素影響血管壁功能而

10、增加血小板消耗。膿毒癥發(fā)病過程中，血小板丟失或破壞增加以及激活的血小板進人外周血，黏附血管壁后外周血異常變化，造成血小板計數(shù)的下降，但其具體機制尚未闡明。,,血小板的功能基本上分為四種:激活、黏附、聚集、分泌。多種刺激都可導致血小板的激活,包括凝血酶、胰蛋白酶、膠原蛋白、二磷酸腺苷、腎上腺素、花生四烯酸代謝物、血小板激活因子和加壓素等。一旦激活,血小板由通常的光盤形狀改變成為球狀、手臂樣伸展的外觀表現(xiàn),促進其黏附至內(nèi)皮細胞和其他的細

11、胞上。,,免疫學因素,機體遭受打擊之后，在膿毒癥病人的體循環(huán)中可以出現(xiàn)很多 EDTA 依賴抗體，導致試管內(nèi)血小板聚集致血小板減少。研究表明，除 DIC 外大部分的膿毒癥相關的血小板減少可能由免疫學機制導致，如在 30%的 ICU 病人中檢測出非特異的血小板相關抗體，非病原的 IgG 可與血小板表面的細菌產(chǎn)物結合，造成血小板表面變形或形成免疫復合物激活血小板。Francois 等研究顯示，無明顯原因的血小板計數(shù)降低的膿毒癥患者中，64

12、%的患者被發(fā)現(xiàn)有吞噬血細胞作用與高吞噬菌落刺激因子濃度。有血小板相關抗體的病人具有直接針對糖蛋白Ⅲa/Ⅱb 的抗體，血小板通過 VWF 黏附于暴露的血管內(nèi)皮細胞并發(fā)生反應性聚集，通過纖維蛋白原和糖蛋白Ⅲa/Ⅱb的相互作用，促進更多的血小板聚集，可能在膿毒癥相關的血小板減少的發(fā)病中起一定作用。,Aim:a study to assess the incidence and outcome of hemophagocytic histio

13、cytosis(HH) in thrombocytopenic patients with sepsis syndrome or septic shock and to de?ne the possible associations between HH, disseminated intravascular coagulation (DIC), and platelet-associated IgG (PAIgG) in promot

14、ing thrombocytopenia.,,Method:Twenty immunocompetent thrombocytopenic patients were included. Bone marrow aspirates were obtained from each patient to identify hemophagocytic histiocytes. Coagulation parameters, PAIgG le

15、vels, and bacterial and viral infections were studied.Result:Twelve patients with HH were identi?ed. The presence of DIC and of PAIgG were often associated with this disease. No herpesvirus infection was demonstrated. E

16、ight of the 12 patients with HH and four of the eight patients without HH died. Conclusion:HH could be involved in the development ofthrombocytopenia in immunocompetent patients with sepsis syndrome or septic shock. HH

17、 doesnot seem to be associated with increased mortality.,血小板與內(nèi)皮細胞的相互作用,膿毒癥發(fā)病過程中，血液循環(huán)中的血小板處于炎癥介質(zhì)和激活的凝血因子的“海洋”中，一旦被激活，血小板聚集在一起，為凝血復合物提供一個富含磷酯的表面，釋放炎性介質(zhì)，并穿越脈管系統(tǒng)，頻繁地與其它細胞如白細胞，激活的內(nèi)皮細胞相互作用。血小板可以產(chǎn)生富含促凝血物質(zhì)的微粒，導致機體呈高凝狀態(tài)。最后，血小板與

18、激活的內(nèi)皮細胞相互作用，通過正反饋形式導致宿主反應的放大。在此過程中，血小板退隱到內(nèi)皮細胞表面，這些退隱的血小板不可避免地被激活、破壞，不能回到循環(huán)中去，導致血小板計數(shù)下降。,,,,血小板對 Toll 樣受體的表達與血小板減少,血小板一旦被激活，不但與激活的內(nèi)皮細胞相互作用，還可以與淋巴細胞和吞噬細胞間相互作用，通過直接的細胞間作用或通過這些細胞釋放各種物質(zhì)。因此，血小板成分的釋放對炎癥反應有廣泛影響。Toll 樣受體控制著由天然免疫

19、向獲得性免疫的轉變。TLR4 是在人類發(fā)現(xiàn)的第一個 Toll 相關蛋白，分布在巨噬細胞、B/T 淋巴細胞及脾臟、肝臟、肺臟及胎盤體等組織中，主要識別革蘭氏陰性細菌表面的 LPS，其信號轉導可以通過核因子 кB（NF-кB）激活細胞因子基因轉錄，如 IL-1、IL-6 和IL-8，介導 B7 家族成員表達活化，進而通過 APC 而活化 T細胞。隨著對 TLR4 的分子結構、識別受體、信號傳導途徑及基因缺陷型動物模型等研究深入，人們認識到

20、TLR4 作為連接天然免疫與特異性免疫的關鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮著極為重要的作用。,,研究發(fā)現(xiàn)除單核細胞外，血小板亦具有表達 TLR 的功能，LPS 刺激的大鼠發(fā)生嚴重的血小板減少癥與血小板表達功能性的TLR 有關。 仉紅剛，修瑞娟. Toll-like 受體在血管內(nèi)皮細胞損傷中的作用. 國外醫(yī)學，臨床生物化學與檢驗學分冊，2003，24（3）：127M-CSF 可以加強外周血單核細胞對 TLR-4 的表達。提示血小板對 TLR 的表達變

21、化在血管內(nèi)皮細胞免疫性損傷中起作用，血小板是機體抵御外來微生物的天然免疫反應中的一個重要介質(zhì)。 Cognasse F，Hamzeh H，Chavarin P，et al.Evidence of Toll-like receptor molecules on human platelets.Immunol CellBiol，2005，83（2）：196.,,,,治療,準確診斷、及時治療以及糾正基礎疾病是治療血小板減少的關鍵。

22、當血小板壽命縮短時，輸注血小板不能使血小板數(shù)量持續(xù)上升，而且對于 TTP-HUS綜合癥和肝素引起的血小板減少，輸注血小板可能是有害的。因此，治療時應當權衡出血的風險及輸注血液成分治療的潛在危險，避免輸注血小板加重凝血機能的紊亂。當出血危及生命或需要進行有創(chuàng)操作時，PLT < 50 000 /uL 以及 PLT < 10，000 /uL的患者為防止致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，可以預防性輸血小板。對于免疫介導的血小板減少患者靜脈輸

23、注人免疫球蛋白可以迅速提高血小板數(shù)量。,,ICU并發(fā)生血小板減少的54例膿毒癥患者為研究對象,分為治療組和對照組.兩組患者均接受積極抗感染、對癥支持治療,治療組自血小板下降第1天予以皮下注射重組人白細胞介素-11 1.5 mg/kg,每日1次,療程7~14 d,當血小板≥100×109/L時停藥。結果 治療組在第7天及第14天血小板計數(shù)顯著高于對照組(P50×109/L及>100×109/L所需的時

24、間較對照組顯著縮短(P<0.05);治療組在第7天及第14天APACHEⅡ評分顯著低于對照組(P<0.05)。結論 膿毒癥相關血小板減少癥患者在積極抗感染治療的同時加用重組人白細胞介素-11,可加速血小板數(shù)量的恢復,縮短血小板減少的持續(xù)時間,減少血小板輸注,改善預后,而且重組人白細胞介素-11的不良反應輕微,可以安全有效地用于膿毒癥相關血小板減少癥。,高紅梅, 王兵, 李寅, 等. 重組人血小板生成素治療膿毒癥血小板減少癥