談諾和平地特胰島素的臨床優(yōu)勢(shì)

1、平安 降糖,— 談諾和平®(地特胰島素)的臨床優(yōu)勢(shì),中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 竇京濤,內(nèi)容,,長(zhǎng)效胰島素的研發(fā)方向 一天一次諾和平®平穩(wěn)控制血糖 諾和平®改善安全性 諾和平®獨(dú)特體重優(yōu)勢(shì),為什么要研發(fā)胰島素類似物？,皮下注射人胰島素的時(shí)間－作用曲線不能匹配生理需要人胰島素制劑不能理想地滿足基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的需要,傳統(tǒng)中效人胰島素制劑的不足,~有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖~作用時(shí)間

2、不足夠長(zhǎng)~皮下是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定~體重增加明顯,NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定,‘通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波動(dòng)很大，即便當(dāng)飲食的碳水化合物含量和胰島素劑量保持不變時(shí)也是如此’Somogyi, Am J Med 1959,血糖 (mmol/l),天,,*,* *,BG < 2.5 mmol/l,血糖波動(dòng):患者的經(jīng)歷。11天的血糖情況 (1天2次NPH 胰島素)每天測(cè)量8次血糖,*,Lauritzen T

3、et al. Diabetologia 1979;17:291-5,,,胰島素作用變異 _ 低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,設(shè)計(jì)類似物的目標(biāo),,,,有效性,動(dòng)力學(xué),安全性,保持或改善,,,,長(zhǎng)效胰島素的研發(fā)方向,,改變等電點(diǎn): 在pH 7.4時(shí)沉淀NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2)甘精胰島素 (A21Gly, B31B32diArg) 加強(qiáng)六聚體結(jié)合鈷(III)-六聚體酰化疏水亞單位地特胰島

4、素 (NN304) (B29Lys(myristoyl), des(B30)),,,胰島素,胰島素受體,代謝效應(yīng)（例如：葡萄糖攝?。?促有絲分裂效應(yīng)（例如：細(xì)胞增殖）,,IGF-I受體,,,,研發(fā)胰島素類似物需關(guān)注分子安全性,,人胰島素,X10,? 分離減慢 分離更快* ?,? Less mitogenic More mitogenic? ?,? Ratio mitogenic:

5、metabolic activity * Dissociation rate constant (Kd),Hansen BF, et al. Biochem.J. 1996; 315: 271–9,分離速率,促有絲分裂 —— 代謝能力,從胰島素受體的緩慢分離增強(qiáng)了促有絲分裂能力,,體外與細(xì)胞增殖相關(guān)的IGF-1R高親和力,,Human insulin,,,,,,,,,,0.6,0.4,0.2,0.0,–0.2,–0.4,–0.6,Lo

6、g (relative cell proliferation potency),,,,Log (relative IGF-1R affinity),人胰島素,,–0.4,–0.2,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,,,,,Kohn et al. Lilly Research Laboratories, Peptides 2007;28:935–48,,0.8,log(相對(duì)細(xì)胞增殖能力）,log（相對(duì)IGF-1R親和力）,,,,,,

7、,,在胰島素受體上作用的持續(xù)時(shí)間,與IGF-I 受體結(jié)合的強(qiáng)度,胰島素,代謝效應(yīng)（例如：葡萄糖攝?。?促有絲分裂效應(yīng)（例如：細(xì)胞增殖）,分子安全性是由什么決定的？,,,胰島素受體,,,IGF-I受體,小結(jié),理想的長(zhǎng)效胰島素類似物設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)曲線相對(duì)平緩無(wú)峰，變異性低作用時(shí)間延長(zhǎng)，保證一天一次注射保證與人胰島素具有同樣的分子安全性,原有基礎(chǔ)胰島素面臨的問(wèn)題 “不平”_ 變異性大，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加 “不安”_ 分子安全性隱

8、憂,內(nèi)容,,長(zhǎng)效胰島素的研發(fā)方向 一天一次諾和平®平穩(wěn)控制血糖 諾和平®改善安全性 諾和平®獨(dú)特體重優(yōu)勢(shì),Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,諾和平®的化學(xué)結(jié)構(gòu),,,,,,,Capillary membrane,,6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合,,,Capillary blood,皮下組織,,,,,,,,中性澄清液PH

9、=7.4,,,,,,,,,,,諾和平在血液中,血漿白蛋白結(jié)合,,諾和平®的作用機(jī)制,Klein et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290–9Heise et al. Diabetes 2004;53:1614–20,葡萄糖輸注率(mg/kg/min),0.4 U/kg,地特胰島素,甘精胰島素,,,,2型糖尿病,地特胰島素與甘精胰島素作用時(shí)間相同提供臨床一天一次注射,諾和平®的藥效學(xué)

10、作用曲線平穩(wěn)，作用時(shí)間24小時(shí),胰島素注射,甘精胰島素,諾和平®,血糖（mg/dl）,King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 69–71,隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測(cè)定全天血糖譜,一天一次諾和平®與甘精胰島素具有相似全天血糖譜,平均劑量：地特，26.3U/天；甘精，26.6U/天,,,,,,,,,,,,,,篩查期,N＝244,隨

11、機(jī)分組,臨床試驗(yàn)期,-2周,16 周,12 周,8 周,4 周,0 周,20 周,隨診時(shí)間,FPG目標(biāo)為3.9-5.0mmol/l,FPG目標(biāo)為4.4-6.1mmol/l,入選條件：年齡>18歲診斷T2DM至少3個(gè)月HbA1c在7.0～9.0%BMI≤45kg/m2既往OAD治療初始胰島素治療,采用HbA1c和FPG評(píng)價(jià)有效性；首要終點(diǎn)為20周時(shí)達(dá)到HbA1c <7.0%的患者百分比患者根據(jù)空腹血糖情況自我調(diào)整

12、胰島素劑量,諾和平®每日一次晚餐或睡前使用,,多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行、治療達(dá)標(biāo)研究,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,一天一次諾和平®的臨床應(yīng)用： TITRATE? 研究,Baseline,Week 12,Week 20,時(shí)間(周),8.2,7.94,7.04,7.00*,* 兩組20周時(shí)的變化 p = 0.019,Blonde L et al. Diab Ob

13、es Metab 2009;11:623,TITRATE? ：顯著降低HbA1c,目標(biāo)FPG 3.9–5.0 mmol/L,目標(biāo)FPG 4.4–6.1 mmol/L,54.5 %,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,64%的患者達(dá)到 HbA1c < 7%,事件/患者/年,低血糖事件,ns,ns,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623

14、,一天一次諾和平®低血糖發(fā)生率低: TITRATE?,多項(xiàng)研究顯示:諾和平®有效降糖，使HbA1c達(dá)標(biāo),內(nèi)容,,長(zhǎng)效胰島素的研發(fā)方向 一天一次諾和平®平穩(wěn)控制血糖 諾和平®改善安全性 諾和平®獨(dú)特體重優(yōu)勢(shì),改善或保持安全性：關(guān)鍵領(lǐng)域,分子安全性促有絲分裂和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣,代謝安全性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須等于或低于人胰島素,隨機(jī),NPH胰島素 x 4n = 17,

15、甘精胰島素 x 4n = 16,地特胰島素 x 4n = 18,,,,,,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620,諾和平®的變異性:研究設(shè)計(jì),GIR (mg/kg/min),Elapsed Time (hours),NPH Glar Dete,p<0.001 for all comparisons of AUC,N=51 T1DM,T. Heise et al.

16、Diabetes 2004; 53:1614-1620,諾和平®個(gè)體內(nèi)變異性低,,空腹血糖的個(gè)體內(nèi)變異,低血糖（事件/人/年）,Heller S et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A303,,空腹血糖變異與低血糖事件的關(guān)系,*,**,*,*,*,*,**,,,,,,,,,,,,,,,,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,與NPH比較地特胰島素經(jīng)歷低血糖的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),

17、Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Kølendorf,Russell-Jones,Hermansen B-B,*p < 0.05, **p< 0.001 地特 vs. NPH,-50%,-32%,-26%,-55%,,-0.6,,HermansenB-OAD,**,-55%,Philis-Tsimikas,,*,-65%,,-0.7,-26%,-34%,-53%,諾和平®減

18、少夜間低血糖的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),低血糖事件/患者/年,與NPH達(dá)到相同血糖控制，諾和平®減少低血糖風(fēng)險(xiǎn),Heller & Kim ADA 2005,Consistent layout axes and position to previous - same scale on y axis,,,,,,,諾和平®具有明顯改善的代謝安全性減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)！而分子安全性如何？,,與人胰島素比，諾和平®促有絲分

19、裂潛力小,諾和平®的分子安全性參數(shù),Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999,MCF7細(xì)胞系中諾和平®促增殖作用與人胰島素相當(dāng),★ p＜0.05,賴脯胰島素,MCF7（乳腺癌細(xì)胞）,,,,,,,牛胰島素,短效人胰島素,甘精胰島素,諾和平®,門冬胰島素,4.0,,,,,,,,,,,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,對(duì)照,★,,,,★,,,,

20、1.5nM,增殖的倍數(shù) (與對(duì)照組相比),150nM,,,★,,★,,,,1.5µM,n=20,,,★,,★,,,,15nM,★,,,,★,,,,,,,,,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,胰島素類似物與細(xì)胞增殖作用的最新研究,Perceptions vs RealityOptimal dosing of Levemir®,34,,,研

21、究方法,31例 T1DM 應(yīng)用甘精胰島素, 地特胰島素或 NPH治療交叉試驗(yàn),MCF-7細(xì)胞在10%血清中孵育72 h,取患者血清樣本,,,,,,≥ 1 周,,,,,,,,,,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,Proliferative Potency ratio (fold over control, OD, 95% CI),地特胰島素 vs. NPH,胎牛血清 vs. NPH,Mayer & Cha

22、ntelau. Archives of Physiology and Biochemistry, 2010, 1-6, Early Online,甘精胰島素 vs. NPH,增殖能力用細(xì)胞（在含有10%患者血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）的OD（光密度）值作參考,1.11 (1.05–1.18) (p < 0.005),0.99 (0.98–1.02) (NS),1.02 (0.91–1.13) (NS),使用不同胰島素患者血清對(duì)MCF-7細(xì)

23、胞的增殖能力影響,諾和平®體外研究數(shù)據(jù)的總結(jié),遺傳毒性 不具有遺傳毒性 體外促有絲分裂研究Saos/B10 (IGF-I)Detemir < HICHO-K1 (IGF-I)Detemir < HIMCF-7 (IGF-I/Ins)Detemir < HIL6-hIR (Ins)Detemir < HI胰島素受體結(jié)合停留時(shí)間Detemir &

24、lt; HI代謝/促有絲分裂比例Detemir = HI,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999Ashish Shukla，et al.Endocrine-Related Cancer.2009,16 429-441,FDA專家意見(jiàn)－－地特胰島素,地特胰島素和人胰島素在胰島素受體與IGF-1受體親和力的比例上大致相近。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。,,,美國(guó)FD

25、A對(duì)地特胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2003年,,小結(jié),一天一次諾和平®平 作用時(shí)間24小時(shí)，變異性低安 良好的代謝安全性和分子安全性降糖 64%患者血糖達(dá)標(biāo),內(nèi)容,,長(zhǎng)效胰島素的研發(fā)方向 一天一次諾和平®平穩(wěn)控制血糖 諾和平®改善安全性 諾和平®獨(dú)特體重優(yōu)勢(shì),體重增加是胰島素治療的障礙,大多數(shù)人已經(jīng)肥胖2型糖尿病患者如果在治療中有進(jìn)一步體重增加，他們對(duì)此在在生

26、理上和心理上都會(huì)相對(duì)抵觸醫(yī)生和患者擔(dān)心體重增加對(duì)堅(jiān)持治療的影響,體重每增加1kg, 冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加3-5%,Anderson JW, et al. Obes Res 2001；9：326s-334s,2型糖尿病患者中體重與死亡率之間的關(guān)系,* 數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)年齡、性別、吸煙以及糖尿病病程的校正,Mulnier et al. Diabet. Med. 2006 23(5):516-21,HbA1C每減少1%時(shí)體重增加的水平,Rosenst

27、ock. Diabetologia (2008) 51:408–416Michael , Endocrinology &Metabolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE, 2001,24, 758-767,“我不斷害怕我的疾病變得越來(lái)越糟”,“我對(duì)我的體重感到非常憂慮”,“我非常擔(dān)心發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)”,“我的糖尿病讓我為

28、未來(lái)的經(jīng)濟(jì)情況而擔(dān)憂”,發(fā)現(xiàn)來(lái)自,對(duì)體重增加的擔(dān)心會(huì)影響患者治療積極性,病人(%),47,43,40,55,49,39,33,23,,,,,,,0,50,100,,1型糖尿病,2型糖尿病,,,,,為什么胰島素治療會(huì)導(dǎo)致體重增加？,防御性進(jìn)食預(yù)防低血糖1 胰島素合成代謝的結(jié)果，減少的尿糖排出，降低基礎(chǔ)代謝率（降低能量代謝）2，3外周組織的過(guò)度胰島素化,1. Carver. Diabetes Educ 2006; 32:910

29、–917; 2. Russell-Jones & Khan. Diabetes Obes Metab 2007; 9:799–812; 3. Wolfe. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000; 3:67–71; 4. Kaiyala et al. Diabetes 2000; 49:1525–1533.,體重變化 (kg),T1DM研究中諾和平®的體重優(yōu)勢(shì),地特胰島素,NPH胰島素,

30、,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,–1.0,–0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,*p<0.05, 地特胰島素對(duì)NPH胰島素,,,,2.5,3.0,*,2年研究,Standlet al.(2004),Vagueet al.(2003),De Leeuwet al.(2005),Homeet al. (2004),Russell-Joneset al.(2004),Herman

31、senet al.(2004),Bartley et al. (2008),Pieberet al.(2005),,,1,,2,3,4,–1,–2,0,0,T2DM患者中諾和平®治療體重和HbA1c 的變化,? 體重 (Kg),? HbA1c (%),*,*,**,*,**,地特胰島素 NPH甘精胰島素,,,,,,諾和平®體重優(yōu)勢(shì)隨著B(niǎo)MI的增大而增加,Dornhorst A et al. Int J

32、 Clin Pract 2008; 62:659–665.,,1.0,從基線的體重變化kg,0.5,-2.0,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,<25 kg/m2,25- <27 kg/m2,27- <29 kg/m2,29- <31 kg/m2,≥31 kg/m2,Body mass index (BMI),0.55,-0.56,-0.96,-1.51,p<0.0001n=2,377,

33、-0.06,ZDF大鼠體內(nèi)的體重和脂肪量的分析,糖尿病ZDF大鼠接受下列任一種藥物治療4周: 安慰劑NPH地特胰島素 甘精胰島素終點(diǎn)包括:脂肪量 (使用定量磁共振評(píng)價(jià))體重 (g)HbA1c,Fledelius et al. Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S392,Fledelius et al. Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S392,–2,0,–1,,–3,

34、N,P,H,D,e,t,e,mi,r,A,N,O,V,A,N,S,G,l,a,r,gi,n,e,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,0,0,2,5,0,1,5,0,1,0,0,0,N,P,H,D,e,t,e,mi,r,G,l,a,r,gi,n,e,,1,0,0,1,2,0,1,40,8,0,6,0,0,N,P,H,D,e,t,e,mi,r,G,l,a,r,gi,n,e,,,A,N,O,V,A,*,*,*,

35、*,*,*,,A,N,O,V,A,**,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HbA1c 改變,體重變化(g),脂肪量的改變 (g),*p<0.05,**p<0.

36、01, ***p<0.001,在相同?HbA1c情況下，地特胰島素增加的體重和脂肪量顯著小于NPH 及甘精胰島素,地特胰島素增加的體重和脂肪量更少,哪種組織的變化會(huì)導(dǎo)致體重上的差異呢? 源自機(jī)體組成研究的證據(jù),在成人2型糖尿病患者中的研究使用地特胰島素(n=7)或者NPH (n=7) 治療3個(gè)月通過(guò)DEXA（雙能X-線吸收儀）對(duì)%無(wú)脂肪量、脂肪量、內(nèi)臟脂肪量進(jìn)行定量分析,David Rossul-Jones. Data o

37、n file.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,7.4,7.6,7.8,8.0,8.2,8.4,8.6,8.8,9.0,9.2,9.4,,,,,– 1%,– 1%,,,,,,,,,,,,,,,,,79,80,81,82,83,84,85,86,87,,,,,,,,,,,,,,,,,,,18,19,20,21,22,23,24,25,,,HbA1c (%),體重 (Kg),脂肪 (kg),,地特胰島素 基

38、線 3月,,P = 0.034,,,HbA1c、體重和脂肪量的改變,NPH胰島素 基線 3月,David Rossul-Jones. Data on file.,低變異性,,減少低血糖風(fēng)險(xiǎn),,減少防御性能量攝入?,,增加腦脊液中胰島素濃度?,,增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素信號(hào)?,,減少胰島素進(jìn)入外周（VS肝臟）,減少外周脂肪生成?,,,,,可溶性制劑，皮下液態(tài)儲(chǔ)存,脂肪

39、酸側(cè)鏈，白蛋白可逆結(jié)合,增加脂溶性,,,諾和平®獨(dú)特體重優(yōu)勢(shì)的備擇假說(shuō),總結(jié),一天一次諾和平®,,,,,平 安 降 糖,如何起始及調(diào)整諾和平®劑量 ?,Average pre-breakfast SMPG,自我監(jiān)測(cè)早餐前平均血糖 （SMPG）mmol/L (mg/dL),諾和平® 起始 劑量調(diào)整方案,基礎(chǔ)胰島素的

40、平均使用劑量,,1型 & 2型糖尿病患者平均劑量范圍相似,在中國(guó)進(jìn)行的諾和平®3期臨床試驗(yàn)中，2型糖尿病患者的平均劑量 為0.35U/kgFDA 及SFDA均批準(zhǔn)了諾和平®在6歲以上兒童中使用的適應(yīng)癥。,Thank You !,問(wèn)題,在TITRATE? 研究中，經(jīng)一天一次諾和平® 治療20周后，可使多少患者血糖達(dá)到ADA推薦控制標(biāo)準(zhǔn)？ 1. 27%2. 64%3. 99%,back-u

41、p,,,,,,作用時(shí)間“14小時(shí)”—對(duì)諾和平®說(shuō)明書(shū)的曲解,Levemir® prescribing information;諾和平®中文說(shuō)明書(shū),時(shí)間 (小時(shí)),諾和平®超過(guò)最大效應(yīng)50%的作用時(shí)間約14h，整體作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí),0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.0,1.5,0.5,0,1.0,,,GIR (mg/kg

42、/min),,最大效應(yīng)的50%,,,,持續(xù)時(shí)間約14小時(shí),諾和平®和甘精胰島素的使用說(shuō)明書(shū),甘精胰島素,地特胰島素,,,甘精胰島素中文說(shuō)明書(shū)；地特胰島素中文說(shuō)明書(shū),,經(jīng)常被引用的佩魯賈研究,Porcellati F et al. Diabetes Care 2007; 30:2447-2452,,看看全部原始數(shù)據(jù)!,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

43、,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,,,,,,1,0,,6 IU,Nosek L et al. Diabetes 2003; 52(Suppl 1):551-P,GIR (mg/kg/min),時(shí)間 (小時(shí)),,0,0,首先：胰島素劑量越大、作用持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),24 IU,甘精胰島素的峰值和作用時(shí)間也隨劑量的增加而改變,Heise T, Pieber TR. Diab

44、Obes Metab 2007; 9:648–59,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,時(shí)間 (小時(shí)),GIR (mg/kg/min),,,,,,,佩魯賈研究中心的結(jié)果,,諾和平®：完整的藥效學(xué)數(shù)據(jù),Heise T, Pieber TR. Dia

45、b Obes Metab 2007; 9:648–59,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.0,2.5,1.5,0.5,0,1.0,,,,Plank et al. 2005; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Heise et al. 2004; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Klein et al. 2007; 0.8 U/

46、kgtype 2 diabetes,Porcellati et al. 2007; 0.35 U/kgtype 1 diabetes,時(shí)間 (小時(shí)),GIR (mg/kg/min),,佩魯賈研究中心的結(jié)果,可以看出：不管是甘精胰島素還是諾和平®，作用時(shí)間都隨著劑量增加而延長(zhǎng)。但是：為什么不管是甘精胰島素還是諾和平® ，佩魯賈研究中心的結(jié)果都與其他中心不一致？研究結(jié)果是否受研究方法和研究人群影響？,相同的研

47、究方法在不同人群中得到的結(jié)果不同,Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:648–59,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.0,2.5,1.5,0.5,0,1.0,,,,Plank et al. 2005; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Heise et al. 2004; 0.4 U/kgt