地特胰島素合理解決治療障礙的優(yōu)勢(shì)

1、,,新型長(zhǎng)效胰島素類似物 -- 諾和平®（地特胰島素）,在合理解決胰島素治療障礙中的優(yōu)勢(shì),解放軍總醫(yī)院 竇京濤,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,低血糖和體重增加是胰島素治療最主要的障礙,Base: all patients i

2、ncluded in final analysis.,“我一直擔(dān)心疾病會(huì)惡化.”,“我對(duì)我的體重感覺非常焦慮.”,“我非常擔(dān)心低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn).”,患者百分?jǐn)?shù),“我的糖尿病使我擔(dān)心我的經(jīng)濟(jì)前景.”,47,43,40,55,49,39,33,23,來自,,,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血

3、糖諾和平®顯著減少體重增加,,,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,,,Cys,Cys,Cy

4、s,Cys,B28,Lys,Pro,諾和平的化學(xué)結(jié)構(gòu),Pro,Lys,地特胰島素去掉了B30 的Thr，在B29 連接了酰化的十四烷酸des-threonine B30 myristilated = detemir,,Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,,,,,,Capillary membrane,,6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合,,,Capillary blo

5、od,皮下組織,,,,,,,,中性澄清液PH=7.4,,,,,,,,,,,地特胰島素在血液中,血漿白蛋白結(jié)合,,諾和平®的作用機(jī)制,延遲作用的位點(diǎn),主要的延遲作用增強(qiáng)皮下自我聚合,不再延遲與受體結(jié)合,皮下組織,循環(huán),,組織間液,次要的延遲作用與白蛋白可逆結(jié)合緩沖吸收的差異,,諾和平®與白蛋白結(jié)合不會(huì)影響白蛋白和其他藥物的結(jié)合,,在治療劑量，諾和平只占有白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的極小部分。白蛋白超過胰島素60,000

6、 多倍。每個(gè)白蛋白上有8 個(gè)結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合諾和平。,,,獨(dú)特的與白蛋白相結(jié)合設(shè)計(jì)在血液中起到重要緩沖作用,諾和平®的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制小結(jié),注射部位自我聚合，與皮下組織和血液循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,,P

7、erugia group 的研究,大多數(shù)研究顯示和甘精胰島素相似的藥效學(xué)曲線,鉗夾實(shí)驗(yàn)中諾和平®的藥效學(xué)曲線,鉗夾實(shí)驗(yàn)中甘精胰島素的藥效學(xué)曲線,,,Perugia group的研究,不是所有實(shí)驗(yàn)均顯示無峰,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.4 U/kg,0.8 U/kg,諾和平®,甘精胰島素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0

8、,葡萄糖輸注率(mg/kg/min),,,,,時(shí)間 (小時(shí)),諾和平®作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)與甘精胰島素相似,Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299,諾和平®1天1次注射與甘精胰島素具有相似全天血糖譜,胰島素注射,甘精胰島素,諾和平®,血糖（mg/dl）,King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11,

9、 2009, 69–71,平均劑量：諾和平® ，26.3U/天；甘精胰島素，26.6U/天,隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測(cè)定全天血糖譜,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542–548.,諾和平®1天1次注射與甘精胰島素相比HbA1c控制相似,全天血糖譜相似同時(shí)具有相似的注射劑量,Philip Raskin. Diabetes Me

10、tab Res Rev 2009; 25: 542–548.,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,設(shè)計(jì)胰島素類似物的目標(biāo),,,,Efficacy有效性,Kinetics動(dòng)力學(xué),Safety安全性,Maintain or Improve:保持或

11、改善：,,,,安全性的改善或保持是設(shè)計(jì)胰島素類似物的關(guān)鍵領(lǐng)域,分子安全性,代謝安全性,,分子安全性促有絲分裂和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣,,,,,,,在胰島素受體上作用的持續(xù)時(shí)間,與IGF-I 受體結(jié)合的強(qiáng)度,胰島素,胰島素受體,代謝效應(yīng)（例如：葡萄糖攝?。?促有絲分裂效應(yīng)（例如：細(xì)胞增殖）,胰島素類似物的分子安全性與受體有關(guān),胰島素類似物與胰島素受體、IGF-I受體的相互作用應(yīng)與人胰島素相似才安全,IGF-1受體,從胰

12、島素受體的緩慢解離增強(qiáng)了促有絲分裂能力,Hansen BF, et al. Biochem.J. 1996; 315: 271–9,人胰島素,解離緩慢 解離快速* ?,Less mitogenic More mitogenic? ? 促有絲分裂能力弱 促有絲分裂能力強(qiáng),? Ratio mitogenic:metabolic activity促有絲分裂/代謝活性比值 *Di

13、ssociation rate constant 分離速率常數(shù)(Kd),體外研究發(fā)現(xiàn)更高的IGF-1R 親和力與細(xì)胞增殖相關(guān),Kohn et al. Peptides 2007;28:935-48.,人胰島素,,,,,,,,,,log(相對(duì)細(xì)胞增殖能力）,log（相對(duì)IGF-1R親和力）,諾和諾德研發(fā)的類似物是安全的,低IGF-1受體親和力平衡IGF-1受體與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰島素從胰島素受體迅速解離,諾和諾德

14、所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須顯示:,,胰島素類似物的比較,,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999,,,,地特胰島素平衡了：胰島素受體、 IGF-1受體親和力、 快速胰島素受體解離,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999; data on file,FDA專家意見－－地特胰島素

15、（諾和平）,地特胰島素與結(jié)構(gòu)相關(guān)的IGF-1受體的結(jié)合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素與IGF-1受體親和力的比例上是大致相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。美國FDA對(duì)地特胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2003年,,,,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-536,P6,地特胰

16、島素21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的薈萃分析人口學(xué)資料: 地特胰島素 vs. NPH,Dejgaard et al. submitted,EASD Website,,,地特胰島素惡性腫瘤發(fā)生率低于人胰島素NPH,FDA專家意見－－甘精胰島素,很多體外細(xì)胞系的研究…顯示HOE901[甘精胰島素]與人胰島素產(chǎn)品相比與IGF-1受體的親和力增高4－8倍。在骨肉瘤細(xì)胞中應(yīng)用TdR摻入法分析顯示HOE901的促有絲分裂活性比人胰島素增高3－5倍…這些

17、體外研究的發(fā)現(xiàn)與人類臨床應(yīng)用之間的顯著性和相關(guān)性有待研究 美國FDA對(duì)甘精胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2000年,,,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-082,P4,Diabetologia-- 甘精胰島素和癌癥相關(guān)性的研究,德國研究①（127,031例患者）中，來得時(shí)呈劑量依賴性地與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與人胰島素相比在每日劑量50U時(shí)，相對(duì)

18、風(fēng)險(xiǎn)（RR）顯著增加至1.31（95％可信區(qū)間 1.20-1.42）。日劑量更高時(shí)，與人胰島素相比相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。瑞典研究② （114,841例患者）證實(shí)了上述研究的結(jié)論，來得時(shí)與其它胰島素相比乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.99（95％可信區(qū)間 1.31-3.03），但是對(duì)于其它類型的腫瘤沒有發(fā)現(xiàn)顯著聯(lián)系。蘇格蘭③ (49,197例患者）研究顯示，在單獨(dú)應(yīng)用來得時(shí)的患者，來得時(shí)與其它胰島素相比所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有輕微顯著增加，但是作者將

19、這種小幅度增加歸因?yàn)槿巳旱姆峙淦?。英國研究④?2,809例患者)沒有證實(shí)來得時(shí)與其它胰島素相比與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是顯示了二甲雙胍在癌癥發(fā)生過程中的保護(hù)作用， 一篇伴隨的評(píng)論文章就此內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的討論。,① Diabetologia (2009) 52:1732–1744②Diabetologia (2009) 52:1745–1754③Diabetologia (2009) 52:1755–1765④Diabetol

20、ogia (2009) 52:1766–1777,,,,,,,,進(jìn)一步的研究顯示諾和平®使用安全—MCF7細(xì)胞系中各種胰島素促增殖作用,★ p＜0.05,賴脯胰島素,MCF7,,,,,,,牛胰島素,短效人胰島素,甘精胰島素,諾和平®,門冬胰島素,4.0,,,,,,,,,,,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,對(duì)照,★,,,,★,,,,1.5nM,增殖的倍數(shù) (與對(duì)照組相比),150nM,,,

21、★,,★,,,,1.5µM,n=20,,,★,,★,,,,15nM,★,,,,★,,,,,,,,,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,1.5,2.0,1.0,0.5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p < 0.05,,,,,,對(duì)照,1.5pM,15pM,150pM,n=20,,,,,,,,短效人胰島素

22、,甘精胰島素,MCF7,增殖的倍數(shù) (與對(duì)照組相比),1型糖尿病患者和健康志愿者注射甘精胰島素1-11天，其血清游離胰島素水平為70-90pmol/L, 注射后峰值220pmol/L (Heise et al. 2002, 2004, Gerich et al. 2006, Becker et al. 2008).,在MCF7細(xì)胞中治療濃度的甘精胰島素促增殖作用高于人胰島素,Shukla A, et al. Endocr Rela

23、t Cancer. 2009;16(2):429-41.,45th EASD 的立場(chǎng)患者不需要停用甘精胰島素需要進(jìn)一步的研究患者有權(quán)利了解整個(gè)事件和過程,EASD Website,Edwin Gale,,胰島素類似物促有絲分裂能力的最新研究,Doris Mayer Archives of Physiology and Biochemistry, 2010-1Sommerfeld PLOS ONE (Public

24、Library of Sciense,2010 -3),胰島素類似物與細(xì)胞增殖作用的一項(xiàng)新研究,Perceptions vs RealityOptimal dosing of Levemir®,39,,,研究方法,Mayer & Chantelau. Archives of Physiology and Biochemistry, 2010, 1-6, Early Online,,,,,,,,,,0.7,0.8,0

25、.9,1.0,1.1,1.2,1.3,Proliferative Potency ratio (fold over control, OD, 95% CI),地特胰島素 vs. NPH,胎牛血清 vs. NPH,Mayer & Chantelau. Archives of Physiology and Biochemistry, 2010, 1-6, Early Online,甘精胰島素 vs. NPH,結(jié)果—MCF-7的增殖能

26、力,增殖能力用細(xì)胞（在含有10%患者血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）的OD（光密度）值作參考,41,1.11 (1.05–1.18) (p < 0.005),0.99 (0.98–1.02) (NS),1.02 (0.91–1.13) (NS),甘精胰島素促有絲分裂能力的一個(gè)新研究,42,,,,,,,,M2,,Metabolized in s.c. tissue and in plasma,Human Insulin,Glargin,M1,

27、新研究：甘精胰島素促有絲分裂活性的研究結(jié)果,IGla exerts higher binding affinity to IGF-1R and 5-fold greater potency to stimulate IGF-1R action than HI - a similar extent as insulin X10 IGla’s metabolites (M1/M2) have lower binding affinity

28、 to IGF-1R and less potency on IGF-1R action - comparable to HIIGla has increased mitogenic potency in Saos-2 cells - a similar degree as insulin X10Mitogenic potency for M1 and M2 was similar to HI in Saos-2 cells

29、 IGla > IGla metabolites ≈ human insulin,44,Sommerfeld et al. PLoS One. 2010 Mar 4;5(3):e9540.,甘精胰島素在注射部位部分(50%)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率存在個(gè)體差異,甘精胰島素在循環(huán)中部分(46-98%)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率存在顯著個(gè)體差異,,,,代謝安全性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須等于或低于人胰島素,,地特胰島素個(gè)體內(nèi)變異

30、小與甘精和NPH相比,胰島素變異少的臨床意義是什么 ?,從胰島素變異性到低血糖風(fēng)險(xiǎn),,,,2型糖尿病的研究,SD of self-measured FBG/FPG,(mmol/l),多項(xiàng)研究一致表明地特胰島素減少空腹血糖波動(dòng),諾和平®,NPH胰島素,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,Vague,Pieber,Hom

31、e,Robertson,Kølendorf,Russell-Jones,Hermansen,Ra?lová,Haak,,,,*p<0.05,,Hermansen,,,HbA1c,*,**,*,*,*,*,**,,,,,,,,,,,,,,,,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,諾和平®減少夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)（％）,Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Kø

32、;lendorf,Russell-Jones,Hermansen B-B,*p < 0.05, **p< 0.001 IDet vs. NPH,多項(xiàng)研究一致表明：諾和平®減少夜間低血糖,-50%,-32%,-26%,-55%,,-0.6,,HermansenB-OAD,**,-55%,Philis-Tsimikas,,*,-65%,,-0.7,-26%,-34%,-53%,達(dá)到相同HbA1c時(shí)諾和平

33、4;比NPH減少20％低血糖,Heller & Kim ADA 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,7,8,9,10,11,,,,,,,10,20,30,40,50,60,HbA1c,,,,,,~20% 減少,諾和平®,NPH 胰島素,低血糖事件每患者年,Heller & Kim ADA 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,7,8,9,10,11,,,,,,,10,20,30,40,50,60,HbA1c,,,,,~0.8%HbA1c 減少,,諾和平®,NPH胰島素,相同低血糖時(shí)諾和平®比NPH多降低0.8%HbA1c,低血糖事件每患者年,地特胰島素和甘精胰島素嚴(yán)重低血糖事件相似,Detemir,Glargine,Philip Raskin. Diabetes

35、 Metab Res Rev 2009; 25: 542–548.,低血糖事件（事件/患者/年）,NS,,,,地特胰島素替換甘精胰島素治療-低血糖事件減少,1型糖尿病,2型糖尿病,全部低血糖,夜間低血糖,﹡p＜0.05； ﹡p ＜0.001； ﹡p ＜0.0001,Int J Clin Pract, March 2009, 63, 3, 425–432,,地特胰島素,安全優(yōu)勢(shì),低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®

36、合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,強(qiáng)化治療導(dǎo)致患者體重增長(zhǎng),DCCT和UKPDS研究：胰島素相關(guān)的體重增長(zhǎng)具有累積作用,HbA1C每下降1%的體重增長(zhǎng)情況,Rosenstock. Diabetologia (2008) 51:408–416Michael , Endocrinology &Meta

37、bolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE, 2001,24, 758-767,體重增加可顯著增加冠心病風(fēng)險(xiǎn),Anderson JW, Konz EC . Obe Res, 2001,匯集多項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果，其中女性受試者≥18歲，男性受試者≥21歲,諾和平®顯著減少T2DM的體重增加,體重變化 (kg),,,,,,,,,,,

38、,,*,*,**,*,,,,,,,,,,,,–1.0,–0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,3.5,4.0,,,Hermansenet al.(2006),Philis-Tsimikas et al.(2006),Raslova et al.(2004),Haaket al.(2005),Rosenstocket al.(2008),*p<0.05, **p<0.01,,,

39、1年研究,**,諾和平減少體重增加的機(jī)制,1.中樞性假說 2型糖尿病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號(hào)可能是異常的，這導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)氖秤黾雍褪澄飻z取，諾和平®附加脂肪酸側(cè)鏈的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，使其能夠通過血腦障礙被運(yùn)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng),可促進(jìn)與中樞胰島素受體的結(jié)合及使胰島素的中樞作用正?；?。 動(dòng)物的模型顯示，在大腦中可以探察到諾和平®的濃度與人胰島素相比明顯增高,相同的模型也顯示了諾和平®比人

40、胰島素對(duì)中樞受體有更大的作用2.肝臟作用假說 與白蛋白結(jié)合使其不易通過毛細(xì)血管壁到達(dá)周圍靶組織，在肝臟中，特型的毛細(xì)血管被稱為竇狀隙，它能使大分子如白蛋白—諾和平®結(jié)合的部分直接進(jìn)入肝細(xì)胞，相對(duì)于外源人胰島素來說，諾和平®對(duì)肝臟的作用要大于對(duì)周邊組織的作用，使外源胰島素引起的在周邊組織的脂肪堆積能夠得到最小化. 有研究表明，諾和平®作用于肝臟相對(duì)地要比作用于周圍組織的程度要大，這方面與內(nèi)

41、源性胰島素有相似的效果3.“減少低血糖—減少防御性進(jìn)食”假說 用諾和平®治療的患者由于血糖波動(dòng)少，對(duì)低血糖發(fā)生的擔(dān)心減少因而低血糖引起的防御性進(jìn)食減少，從而體重增加較少。,達(dá)到相似血糖控制時(shí)，與甘精胰島素和NPH相比諾和平® 1天1次注射顯著減少體重增加,下降 HbA1c,,,,,體重增加 (kg),,,,Philis-Tsimikas 2006,Rosenstock 2008,Riddle 2003,*

42、,**,*p<0.005, **p<0.001 vs. NPH,,,,,,,,,,,,,–2.0,–1.5,–1.0,–0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.5,4.0,體重優(yōu)勢(shì)隨著BMI的增大而增加,基線 BMI,-0.5,?25,>25-27,>27-29,>29-31,>31,平均體重改變 (kg),,,0.0,0.5,1.0,1.5,