間變大細胞淋巴瘤

1、間變大細胞淋巴瘤,隋偉薇,ALCL 1985年由Stein等首先報道 因Ki-1/CD30單克隆抗體的問世而被認識 侵襲性較強的淋巴瘤 瘤細胞CD30+ 60-80%ALK+(間變大細胞淋巴瘤激酶蛋白) 其中40-60%可檢測出t(2;5)(p23,q35)易位,概述,常見類型,免疫表型,B細胞型,,,,,原

2、發(fā)系統(tǒng)型ALCL,原發(fā)皮膚型ALCL,,淋巴瘤樣丘疹病蕈樣霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDS,,,DLBCL,REAL、WHO,ALCL 在NHL中少見，但在T-NHL中最常見 發(fā)病年齡呈雙峰60歲 發(fā)病比例：成人NHL的2-8% 兒童NHL的10-15% ALK+ALCL占S-ALCL5

3、0-60% 30歲以下男多見>女（6.5：1） ALK-ALCL多見老年人，>61歲 無性別差異（男：女=0.9：1）,流行病學,S-ALCL發(fā)病機制和易感因素尚不清CD30標記陽性是診斷ALCL的重要依據(jù)，而CD30做為一種神經(jīng)生長因子受體能夠在多種活化的正常細胞和腫瘤細胞中表

4、達，因此ALCL被認為是一種異質(zhì)性腫瘤，其病因和發(fā)病機制也各不相同。,ALK、NPM及NPM-ALK分子結(jié)構(gòu)示意圖,,SHP1mRNA,NPM-ALK及其他ALK融合蛋白在細胞內(nèi)的分布模式圖,BCL-2增加過甲基化作用C-MYC表達,其他遺傳學因素,EBV-DNA陽性率32-67%亞洲ALK¯-ALCL感染EBV18.6% ALK+-ALCL 1.7%ALK¯

5、;-ALCL感染EBV≈PTCL-U感染EBV,EBV感染,ALK+外周、腹部淋巴結(jié)腫大，就診時多處于Ⅲ或Ⅳ期常伴全身癥狀：發(fā)熱（75%）、結(jié)外受累（60%）結(jié)外累及： 依次為皮膚、骨骼、軟組織、肺、肝臟，消化道和中樞較少骨髓浸潤發(fā)生率：HE染色11%，免疫組化30%ALK-老年人常見，外周/或腹腔多個淋巴結(jié)腫大Ⅲ或Ⅳ期以及結(jié)外受累少見霍奇金淋巴瘤樣ALCL多發(fā)生于年輕人，縱膈累及率高達60%，多處于Ⅱ期

6、皮膚、骨骼累及少見,臨床表現(xiàn),準確診斷 需要依靠病理免疫組化，同時結(jié)合分子遺傳學等多方面的指標,ALCL診斷,何謂間變細胞？,由未分化細胞構(gòu)成的腫瘤，稱為間變性腫瘤（anaplastictumor）。間變愿意指“退性分化”，也就是去分化。間變指的是惡性腫瘤細胞缺乏分化的狀態(tài)，異型性顯著。腫瘤細胞具有明顯的多形性（pleomorphism），即瘤細胞彼此大小和形狀上有很大變異。 包括：腫瘤細胞的多形性、細胞核的多形性。

7、,間變大細胞淋巴瘤,鏡下形態(tài)：這類腫瘤顯示多形性大細胞增殖，細胞體積大，與RS細胞相當。特有的副皮質(zhì)生長類型，局部壞死和顯著的竇狀隙彌散或形成巢狀結(jié)構(gòu)的病理學特征。在HE染色上呈灰藍色，胞漿豐富，細胞核多形性明顯，核大小不一，呈圓形或橢圓形，異形多樣。核仁明顯，常有多核巨細胞和R-S樣細胞出現(xiàn)瘤細胞排列緊密，呈緊密黏著樣，低倍鏡下腫瘤組織主要特異性地聚集在淋巴結(jié)竇區(qū)。間質(zhì)可見纖維化。腫瘤細胞間混雜炎性成分，比較多見的是組織細胞和漿細

8、胞。也可有嗜酸粒細胞和多形核白細胞。,以多形性大細胞為主，核分裂象多見,腎形核,CD30+,ALK+,MUM-1+,間變細胞型包括：ALK+ALCL、ALK-ALCL、成人T細胞白血病/淋巴瘤-間變大細胞型（ATLL）、腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）、原發(fā)皮膚CD30+T淋巴細胞增生性疾?。↙PD，包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)皮膚間變大細胞淋巴瘤）。推薦檢測CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其編碼的小RNA（EB

9、V-EBER）鑒別之。,免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用,T細胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細胞抗原陰性,免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用,CD30,CD30：是一種穿膜細胞因子受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族，表達在腫瘤細胞的表面和高爾基復合體區(qū)域。是細胞活化的標志, CD30 最初發(fā)現(xiàn)于霍奇金淋巴瘤的霍奇金細胞和R-S細胞?，F(xiàn)已知可以在一些正常淋巴細胞、被激活的B細胞亞群和T細胞亞群中表達,也可以在非

10、霍奇金淋巴瘤，包括間變性和非間變性B、T以及非T非B (裸細胞性)淋巴瘤中表達。,CD30,大約95%的T/null ALCL表達CD30，又有相同的臨床、病理形態(tài)、ALK基因激活及t ( 2; 5 ) ( p23; q23 )的遺傳學特點。WHO淋巴瘤分類將其列為非霍奇金淋巴瘤的1個亞型。然而表達CD30的LBCL因為與普通的LBCL無實質(zhì)區(qū)別，所以不歸于ALCL，而作為DLBCL的一個變型。,ALKP80,ALKP80是新近應用于

11、ALCL的特異抗體，可用于診斷、鑒別診斷及判斷預后 。ALKP80是由于ALCL特異的染色體易位t(2；5)(p23；q35)使得位于染色體2P23的ALK基因和位于染色體5q35的NPM(nucleo-phosmin)基因融合，產(chǎn)生的一種新的嵌合蛋白,ALKP80,ALK蛋白屬于胰島素受體家族。據(jù)文獻報道，ALK蛋白除在極少部分彌漫性大B細胞淋巴瘤中表達外，可在60% ～85%的系統(tǒng)性ALCL 中表達，是ALCL相對特異的免疫表型特

12、征。,Pax-5,Pax 基因是一個涉及哺乳動物發(fā)育調(diào)控基因家族編碼的核轉(zhuǎn)錄因子。Pax-5 為Pax 基因家族成員；是1990 年由Barberis 等確認的一種新的B 細胞核反式作用因子。經(jīng)確認Pax-5在B 細胞的發(fā)育和活化過程中是必需的轉(zhuǎn)錄因子之一；現(xiàn)已證實，Pax-5 對B 細胞的發(fā)育、增殖和分化起著關鍵作用。因此，Pax-5 在B 細胞的分化、成熟過程中發(fā)揮著至關重要的作用，是B細胞不可缺少的重要因子，可作為檢測B 細胞

13、的重要標記物。表達于漿細胞前各個分化階段的B 細胞。新近研究發(fā)現(xiàn)，Pax-5 不僅在B 細胞上可以表達，在H/RS 細胞上也有表達，這對H/RS 細胞鑒定及起源研究有重要意義，但在T細胞性淋巴瘤不表達。,CD15,CD15 為單核細胞-粒細胞相關抗原CD15 (LeuM-1) 為粒細胞相關分化抗原的單克隆抗體。CD15 在HL 的R-S 細胞胞質(zhì)內(nèi)或核旁也表現(xiàn)為染色陽性, 而在非霍奇金淋巴瘤和反應性淋巴結(jié)炎的病例為陰性, 因而CD1

14、5 可用來協(xié)助診斷和鑒別診斷HL。,T細胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細胞抗原陰性,免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用,HL、ALCL的鑒別,ALCL與霍奇金病有許多相似之處，如R-s樣細胞、反應性的背景細胞、纖維化等，尤其是后者也出現(xiàn)CD30陽性，有時鑒別十分困難。鑒別要點：ALCL：缺乏典型的R-S細胞，瘤細胞的竇內(nèi)分布以及CD15陰性、Pax-5 陰性；,HL、ALCL的鑒別,HL： RS 細胞Pax-5

15、 表達的陽性強度雖然稍弱于背景細胞，但表達率很高。 RS 細胞是診斷CHL 的重要證據(jù)之一，尤其在細胞核和核仁著色時，而Pax-5 陽性定位于細胞核，使著色后的細胞核和核仁的數(shù)目和大小更加清晰。因此，在石蠟切片上Pax-5 標記后的H/RS細胞更容易尋找和辨別分型。,霍奇金樣ALCL,霍奇金樣ALCL的歸類上有爭議。有學者認為實際上大多數(shù)是結(jié)節(jié)硬化型霍奇金病II級，表達CD15、PAX-5等。少數(shù)表達ALK則傾向于歸為ALCL，極少數(shù)

16、尚待確定。,CD30 陽性的B細胞LBCL,Kiel分類為間變大B細胞淋巴瘤。CD30 陽性的B細胞間變性大細胞淋巴瘤( anap lastic large cell lymphoma,ALCL)因其臨床、病理及遺傳學特征與普通的DLBCL 無實質(zhì)區(qū)別，REAL和WHO淋巴瘤分類將其歸為非特殊類型的DLBCL的一種形態(tài)變異類型；組織學特征為大的圓形、卵圓形或多邊形細胞，可有畸形多形性類似R-S樣細胞的核型，即所謂的間變核型/變型，有

17、類似癌樣的黏附性生長和竇性生長的構(gòu)型(實際上，兼有竇性生長和CD30+較為少見)，大多數(shù)間變核型/變型的大B細胞可表達CD30，偶爾非間變性大B 細胞也可以表達CD30；免疫標記上PAX-5陽性。,ALK-和ALK+的S-ALCL免疫表型特點,1、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌或惡性黑色素瘤 免疫組化ALCL：LCA+,CD30+,CK- 轉(zhuǎn)移癌：CK+, LCA-,CD30-

18、 惡性黑色素瘤：S-100+,HMB45+2、惡性組織細胞增生癥 肝脾腫大、全血減少多見，淋巴結(jié)腫大較少 腫瘤細胞為：異性組織細胞和巨噬細胞 CD30-3、結(jié)節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤 （之前已述）4、DLBCL 有B細胞標記物表達5、炎癥性惡性纖維組織細胞瘤及其他CD30+的淋巴瘤,鑒別診斷,1、化療2、造血干細胞移植3、靶向治療4、基因治療5

19、、復發(fā)難治的治療,ALCL治療,M.D.Anderson 135例回顧性研究 結(jié)論：以阿霉素（蒽環(huán)類）為主的聯(lián)合化療是目前公認的主要治療手段克曉燕 嘗試E-CHOP、BACOP、BEACOP 結(jié)論：含有VP-16的聯(lián)合化療方案療效較好化療方案：成人以CHOP為首選，兒童采用LBL或Burkitt的治療方案局部放療：早期S-A

20、LCL先化療，后病灶局部放療減少復發(fā)機會 巨快病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，給予局部或顱腦放療總體緩解率：70-90%5年OS ALK+71-95% ALK-15-45%,ALCL化療,法國、意大利 化療達CR后行Auto-HSCT,長期存活達90%IPI 0-1： Auto-HSCT不作為一線治療IPI>=2： Auto-HSCT=大劑量化

21、療后給予干細胞支持治療復發(fā)ALCL：Cho等報道1例Auto-HSCT治療復發(fā)ALCL，患者生存期達60個月,造血干細胞移植,1、SGN-30：抗CD30的嵌合型單克隆抗體與CD30結(jié)合后可以激活NF-kb，并通過生長調(diào)節(jié)因子P21蛋白及細胞粘附因子ICAM-1調(diào)節(jié)部分信號轉(zhuǎn)導，使細胞阻滯在G1期，促使細胞凋亡，起到抗腫瘤作用。CD30僅表達于活化的T、B細胞，選擇性的胸腺細胞，某些血管床，表達的局限性使其有望成為一個特異性的治療

22、靶點。2、CD25作為免疫治療靶點：此項研究正在進行中3、NPM-ALK抑制劑4、誘導針對ALK蛋白的T細胞免疫應答5、豆類提取物：大豆異黃酮,靶向治療,腺病毒介導P53基因的表達 在ALK基因治療中研究最多但尋找合適的載體較為困難,基因治療,早期S-ALCL先化療，后病灶局部放療減少復發(fā)機會 巨快病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，給予局部或顱腦放療選擇與原治療方案無交叉耐藥的