骨質(zhì)疏松與鈣磷代謝腎臟

1、骨質(zhì)疏松與鈣磷代謝,北大醫(yī)院內(nèi)分泌董愛梅,目錄,鈣磷代謝的調(diào)控骨轉(zhuǎn)化的指標(biāo)骨質(zhì)疏松癥,鈣磷代謝的調(diào)控,鈣、磷的含量與分布,鈣、磷在體內(nèi)的分布,骨及軟組織,食入磷1200mg/天,,,糞便排出400mg/天,腸道,,磷池,腎臟,,,尿排出800mg/天,,,消化道進(jìn)入腸道100mg/天,腸道吸收900mg/天,磷的代謝,,形成,吸收,腎小管近端小管：Na/Pi共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,體內(nèi)鈣磷代謝的調(diào)節(jié),神經(jīng)體液的調(diào)節(jié),,降鈣素 （C

2、T）,甲狀旁腺素 （PTH）,1,25-(OH)2-D3,調(diào)節(jié)方式： （1）影響小腸對鈣磷的吸收 （2）影響鈣磷在骨組織與體液間的平衡 （3）影響腎臟對鈣磷的排泄,由甲狀旁腺合成及分泌84個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽激素調(diào)節(jié)作用： （1）對骨：促進(jìn)骨液中的鈣轉(zhuǎn)移到血液 （2）對腎：促進(jìn)腎小管重吸收鈣，抑制重吸收磷 （3）對小腸：PTH激活腎中1α-羥化酶

3、 促進(jìn)小腸對鈣磷的吸收,,破骨細(xì)胞,促進(jìn),PTH具有升高血鈣、降低血磷的作用,PTH,PTH,PTH的分泌主要受血漿鈣濃度變化的調(diào)節(jié)。血漿鈣濃度輕微下降時(shí)，就可使甲狀旁腺分泌PTH迅速增加。相反，血鈣濃度升高時(shí)，PTH分泌減少。長時(shí)間的高血鈣，可使甲狀旁腺發(fā)生萎縮，而長時(shí)間的低血鈣，則可使甲狀旁腺增生 甚至形成自主分泌的腺瘤。,繼發(fā)性或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,Vitamin D-代謝,膽骨化醇,7-脫氫膽固醇,25-(OH)D3,

4、1, 25-(OH)2D3,維生素D對鈣磷代謝的影響,促進(jìn)小腸粘膜上皮細(xì)胞對鈣磷的吸收 骨骼 ----促進(jìn)腸道鈣、磷的吸收，增加血鈣、血磷含量，刺激成骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而促進(jìn)骨鹽沉積和骨的形成 ----血鈣濃度降低時(shí)，在PTH的參與下提高破骨細(xì)胞的活性，動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高。 提高腎小管對鈣、磷離子重吸收的能力，使尿鈣、磷的排出量減少,降鈣素對鈣磷的調(diào)節(jié),減弱溶骨過程，使骨組織釋放的鈣磷減少，鈣磷沉積增加，因

5、而血鈣與血磷含量下降。抑制腎小管對鈣、磷、鈉及氯的重吸收,CT具有降低血鈣、降低血磷的作用,降鈣素的作用,成人降鈣素對血鈣的調(diào)節(jié)作用較小，因?yàn)榻碘}素引起的血鈣濃度下降，可強(qiáng)烈地刺激PTH的釋放，PTH的作用完全可以超過降鈣素的效應(yīng)。降鈣素的作用快速而短暫，而進(jìn)食可刺激降鈣素的分泌，所以對高鈣飲食引起的血鈣升高回復(fù)到正常水平起著重要作用。,降鈣素分泌啟動(dòng)較快，在1h內(nèi)即可達(dá)到高峰，而PTH分泌高峰則需幾個(gè)小時(shí),常見的鈣磷代謝異

6、常性疾病,甲狀旁腺 功能亢進(jìn) 功能減退維生素D 缺乏或抵抗 中毒靶器官的異常（ 消化道，骨骼，腎）,目錄,鈣磷代謝的調(diào)控骨轉(zhuǎn)化的指標(biāo)骨質(zhì)疏松癥,骨骼成分,人類骨骼成分主要由 膠原蛋白質(zhì) 羥基磷酸鈣構(gòu)成的羥磷灰石[3Ca3(PO4)2.Ca(OH)2] 非膠原蛋白－骨鈣素，與羥磷灰石有

7、高親和力膠原蛋白質(zhì)由成骨細(xì)胞分泌，膠原聚合成膠原纖維作為骨鹽沉淀的骨架。 膠原蛋白質(zhì)像鋼筋，磷酸鈣像鋼筋間隙中的混凝土，骨鈣素像混凝土的粘合劑。,Osteoclasts,Monocytes,Pre-osteoblasts,Osteoblasts,Osteocytes,,骨重建是指骨組織動(dòng)態(tài)更新的過程 骨吸收和骨形成的偶聯(lián)過程,骨重建（骨轉(zhuǎn)化）,骨質(zhì)疏松與骨轉(zhuǎn)化,骨吸收和骨形成的失衡

8、骨吸收>骨形成 骨吸收增強(qiáng) 骨形成減少,骨轉(zhuǎn)化的生化指標(biāo)bone turnover markers,骨轉(zhuǎn)化的過程中產(chǎn)生的代謝物或酶骨形成指標(biāo)：成骨細(xì)胞活動(dòng)及骨形成的代謝產(chǎn)物骨吸收指標(biāo)：破骨細(xì)胞活動(dòng)及骨吸收的代謝產(chǎn)物，特別是骨基質(zhì)的降解產(chǎn)物骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)反映了骨重塑的動(dòng)態(tài)情況,,,骨的代謝過程兩個(gè)階段: 吸收和合成,,骨形成的標(biāo)志物,,I 型前膠原氨基端和羧基端肽鏈（總P1NP 和P1C

9、P）在多肽酶的作用下，被裂解下來 P1NP 和P1CP 被視為骨形成標(biāo)志物,,,1型膠原,1型前膠原N端肽,1型前膠原C端肽,I型原骨膠原,,,,,,骨成分的組成,I型膠原是骨纖維的主要成分成骨細(xì)胞內(nèi)前膠原分泌原骨膠原到細(xì)胞外，通過細(xì)胞外內(nèi)切酶的作用被分成三段，中間端的膠原纖維，N端－P1NP1型前膠原氨基端延長肽和C端－P1CP1型前膠原C端延長肽,P1NP,P1NP/PICP主要由骨骼生成P1NP濃度高于PICP，

10、日間波動(dòng)小，不受飲食影響P1NP(1型原骨膠原-N端前肽)是I型膠原質(zhì)沉積的特異性標(biāo)志物，因此可定義為一個(gè)具有真正意義的骨形成標(biāo)志物。臨床用于骨質(zhì)疏松的療效觀察和預(yù)后判斷。,,骨鈣素（Osteocalcin）－骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物,骨鈣素是一種分子量約為5800D的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最常見的蛋白 在骨合成中，成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨鈣素，此過程依賴于VitaminK，同時(shí)VitaminD3有促進(jìn)產(chǎn)生骨鈣素的作用。 成骨細(xì)胞骨鈣素產(chǎn)

11、生后一部分吸收進(jìn)入骨基質(zhì)，另一部分釋放進(jìn)入外周血。 維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶形成、抑制軟骨的礦化速率。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,骨鈣素:聯(lián)結(jié)鈣元素功能,骨鈣素: Bone-γ-Glutamic-Protein BGP,,,鈣,膠原纖維,骨鈣素,了解成骨細(xì)胞，特別是新生成的成骨細(xì)胞的活動(dòng)及狀態(tài)。骨鈣素值隨年齡的變化及骨更新率的變化而不同。骨更新率越快，骨鈣素值越高，反之降低。在原發(fā)性骨質(zhì)疏松中，絕經(jīng)

12、后骨質(zhì)疏松癥是高轉(zhuǎn)換型的，所以骨鈣素明顯升高；老年性骨質(zhì)疏松癥是低轉(zhuǎn)換型的，因而骨鈣素升高不明顯。故可根據(jù)骨鈣素的變化情況鑒別骨質(zhì)疏松是高轉(zhuǎn)換型的還是低轉(zhuǎn)換型的；有晝夜節(jié)律，半衰期短，受腎功能影響，易降解,,骨特異性堿性磷酸酶（BSAP),成骨細(xì)胞分泌的糖蛋白，反映骨形成的指標(biāo)BASP升高：佝僂病、骨軟化、甲旁亢、變形性骨炎、骨轉(zhuǎn)移等，高轉(zhuǎn)化性骨質(zhì)疏松也稍有增高日夜波動(dòng)小，不受腎功能影響,骨吸收的指標(biāo),β-CrossLaps(I型

13、膠原交聯(lián)C-末端肽),,β-Cross Laps是骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的片斷β-Cross Laps從腎臟排出。,β-CrossLaps(I型膠原交聯(lián)C-末端肽)-骨吸收標(biāo)志物,是I型膠原降解所特異的產(chǎn)物；反映破骨細(xì)胞的活性 增高反映了骨吸收程度的增加，骨質(zhì)流失的增加，多見于骨質(zhì)疏松癥，Paget’s病（變形性骨?。?。用于檢測骨質(zhì)疏松癥或其他骨疾病的抗吸收治療療效。是目前國際上公認(rèn)的代表骨吸收的標(biāo)志物,,&#

14、223;-CrossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40個(gè)正常人的ß-CrossLaps晝夜節(jié)律變換,ß-CrossLaps受進(jìn)食影響而變化,其他膠原降解的產(chǎn)物,I型膠原交聯(lián)N-末端肽 膠原分子降解與羥賴氨酸或賴氨酸形成的交聯(lián)產(chǎn)物 吡啶啉 脫氧吡啶啉 吡啶啉對光敏感，紫外線下分解,抗

15、酒石酸酸性磷酸酶5b,抗酒石酸酸性磷酸酶有6種同工酶破骨細(xì)胞特異性表達(dá)的是抗酒石酸酸性磷酸酶5b是反映破骨細(xì)胞活性的指標(biāo)容易降解,,,骨的代謝過程兩個(gè)階段: 吸收和合成,總 I型原骨膠原氨基端前肽,β-膠原降解產(chǎn)物,N 端骨鈣素,,,,,BSAP,酸性磷酸酶5b,常用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物,骨形成標(biāo)志物I型原膠原N-端前肽(PINP)血清堿性磷酸酶 （ALP）骨鈣素(OC)骨源性堿性磷酸酶(BALP)I型原膠原C-端前

16、肽 (PICP),骨吸收標(biāo)志物血I型膠原交聯(lián)C-末端肽（ β-CrossLaps)尿鈣/肌酐比值（Ca/Cr）血漿抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TPACP5b） 尿I型膠原C端肽（U-CTX） 尿I型膠原N端肽（U-NTX） 尿吡啶啉（Pyr） 脫氧尿吡啶啉（d-Pyr）,目錄,鈣磷代謝的調(diào)控骨轉(zhuǎn)化的指標(biāo)骨質(zhì)疏松癥,,,,,Normal bone Osteoporosis,,骨質(zhì)疏松的定義(WHO1

17、993),骨質(zhì)疏松是以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，并導(dǎo)致骨脆性增加，易致骨折的一種疾病,,,,,正常骨 骨質(zhì)疏松骨,骨質(zhì)疏松癥是一種以骨骼強(qiáng)度受損為特征的骨骼疾病,它能使人的骨折危險(xiǎn)性升高. 骨骼強(qiáng)度主要是骨密度和骨質(zhì)量的綜合體現(xiàn).NIH Consensus Conference 2001,骨質(zhì)疏松癥的定義,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA

18、 285 (2001): 785-95,骨強(qiáng)度NIH 共識聲明 2000,骨質(zhì)量,+,骨微結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換率微損傷累積礦化程度基質(zhì) / 膠原質(zhì)量,,,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,,Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-9,10%骨密度的丟失,10% 骨密度的丟失,骨小梁變細(xì),,水

19、平骨小梁的喪失,20% 強(qiáng)度降低,70% 強(qiáng)度降低,骨微結(jié)構(gòu)的重要性,正常的骨小梁,,,正常骨,骨質(zhì)疏松骨,骨量隨年齡變化規(guī)律,75歲以上 駝背髖骨骨折危險(xiǎn)性高,55歲以上 絕經(jīng)后期椎骨骨折的危險(xiǎn)性高于其它類型的骨折,50歲 更年期l出現(xiàn)血管舒縮癥狀,骨質(zhì)疏松癥演變進(jìn)程,Reproduced with permission from MarketForce,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因,影響骨吸收的因素 雌激素

20、 維生素D 甲狀旁腺激素 其他影響骨形成的因素 鈣的攝入量 遺傳因素和生活方式的影響,年齡相關(guān)內(nèi)分泌因素改變,1.性甾體水平下降 目前的研究結(jié)果提示，老年男性的雌激素在調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換方面扮演重要角色，但骨折的發(fā)生很可能是雄激素和雌激素共同作用的結(jié)果。2.GH-IGF-1下降 老年人垂體分泌功能下

21、降限制了生長激素的脈沖式分泌，由此降低了肝臟產(chǎn)生IGF-1和IGF結(jié)合蛋白3，這一結(jié)果導(dǎo)致了性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）分泌增加、SHBG和性甾體結(jié)合增加，從而降低了性甾體的生物利用度。3.VitD-PTH軸改變 老年鈣的飲食攝入減少、腎功能衰退引起的VD合成減少、日照不足減少都導(dǎo)致負(fù)鈣平衡。從而刺激了PTH分泌增加，甚至導(dǎo)致年齡相關(guān)性繼發(fā)性甲旁亢，導(dǎo)致骨流失以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。,Eleven Gielen，et

22、al. OP in men. Best Prac & Res Clin Endo &Meta.2011;25:321-335,骨質(zhì)疏松癥的分類,I型和II型骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn) I 型

23、II 型 ( 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松) (老年性骨質(zhì)疏松) 性別（男/女） 1：6 1：2 骨量丟失 松質(zhì)骨>皮質(zhì)骨 松質(zhì)骨=皮質(zhì)骨 丟失速率

24、 加速 不加速 易骨折部位 椎體、遠(yuǎn)端橈骨 髖骨、椎體、尺橈骨 甲狀旁腺素 降低或正常 增加 1,25(OH)2D3 繼發(fā)性降低 原發(fā)性降低

25、 鈣吸收 降低 減少 主要發(fā)病因素 絕經(jīng) 年齡老化,,,,,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因分類,內(nèi)分泌異常 惡性腫瘤 先天性遺傳疾病 甲狀腺功能亢進(jìn) 多發(fā)性骨髓

26、瘤 骨形成不全 甲狀腺功能減退 白血病 高胱氨酸尿 垂體泌乳素瘤 淋巴瘤 Marfan癥候群 甲狀旁腺功能亢進(jìn) 淋巴細(xì)胞增多癥 營養(yǎng)不良 性腺功能減退 慢性疾病 維生素C 缺乏 藥物

27、 胃腸吸收障礙 維生素D缺乏 糖皮質(zhì)激素 肝功能損害 蛋白質(zhì) 抗癲癇藥 慢性腎病 其他 甲狀腺素 類風(fēng)關(guān)、氟骨病 制動(dòng)、廢用和失重等

28、 肝素，酒精,臨床表現(xiàn)（1）,多數(shù)患者缺乏特異表現(xiàn)腰背、髖部疼痛或持續(xù)性肌肉疼痛 骨痛多發(fā)生在脊柱、骨盆與四肢，常為持續(xù)性鈍痛,負(fù)重后加重，且疼痛與骨質(zhì)疏松程度平行 突然加重的腰背疼痛及功能障礙提示新發(fā)椎體骨折的可能,臨床表現(xiàn)（2）,骨折胸、腰椎、髖部、橈、尺骨遠(yuǎn)端和肱骨近端為常見部位。,椎體骨折的常見癥狀和體征,急性癥狀 自發(fā)性或輕度受力背部疼痛背部活動(dòng)受限

29、臥床休息疼痛?？删徑?直 立咳嗽或打噴嚏時(shí)加劇體征骨折椎體旁肌肉常緊張或痙攣背部伸展受限,Kanis JA. Osteoporosis 4(6):368-381, 1994,慢性癥狀 背部疼痛 日?；顒?dòng)受限 失眠、焦慮、抑郁體征 身高下降 駝背 腰椎前凸減少 腹部隆凸 肺功能減低 體重下降,數(shù)周至數(shù)月后疼痛的強(qiáng)度逐漸減輕,生活質(zhì)量下降,,,Papaioann

30、ou P et al. Am J Med 113:220-228, 2002,通用診斷指標(biāo),脆性骨折骨密度測定,脆性骨折的判斷,指在無外傷或輕微外傷情況下或日?；顒?dòng)中引起的骨折最典型部位：椎體 股骨頸 Colls骨折,,脆性骨折 從站立位或低于站立位的高度跌倒在地或相似程度的外傷骨折,脆性骨折的判斷,,,,,,通用診斷指標(biāo),脆性骨折骨