多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識(shí)解讀

1、多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識(shí)解讀,先說(shuō) “細(xì)菌”,概念：廣義：泛指各類原核細(xì)胞型微生物包括細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、放線菌狹義：專指細(xì)菌專指數(shù)量最大、種類最多，具有代表性、典型的，即通常所說(shuō)的細(xì)菌,形態(tài)區(qū)分： 球形 桿形 螺形,大腸埃希菌,霍亂弧菌,鏈球菌,涂片固定,結(jié)晶紫初染,碘液媒染,酒精脫色,

2、復(fù)紅復(fù)染,,,,,G+菌,G-菌,革蘭染色：,革蘭染色后：,革蘭染色陽(yáng)性菌（葡萄球菌） 革蘭染色陰性菌（大腸桿菌）,細(xì)菌的結(jié)構(gòu):,基本結(jié)構(gòu) 細(xì)胞壁 細(xì)胞膜 細(xì)胞質(zhì) 核質(zhì)特殊結(jié)構(gòu) 莢膜 芽胞 鞭毛 菌毛,抗生素作用機(jī)制示意圖:,抗生素耐藥機(jī)制示意圖:,多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識(shí)解讀,張海瑞安陽(yáng)地區(qū)醫(yī)院 呼吸內(nèi)科,多重耐藥革蘭陰性桿菌主要包括產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶 (ESB

3、Ls) 腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌，由其引起的感染增加患者住院時(shí)間、醫(yī)療花費(fèi)，影響患者預(yù)后。,,2019 年以來(lái)，我國(guó)多學(xué)科的專家薈萃國(guó)內(nèi)外多重耐藥革蘭陰性菌感染診治與防控的最新進(jìn)展，總結(jié)我國(guó)絕大多數(shù)權(quán)威專家的寶貴經(jīng)驗(yàn)，制訂了《2019中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》、《2019銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)》、《2019中國(guó)嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家

4、共識(shí)》、《2019產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略：中國(guó)專家共識(shí)》。以下對(duì)這 4 個(gè)共識(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)要的梳理和解讀。,,2019 年發(fā)表的《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》參考并綜合了國(guó)際上對(duì)耐藥菌名稱的各種定義和爭(zhēng)論，以不動(dòng)桿菌為例對(duì)耐藥菌常用名稱進(jìn)行了規(guī)范的闡述。,一、多重耐藥菌的定義,多重耐藥 (multidrug-resistant，MDR) ：是指細(xì)菌對(duì)潛在有抗菌活性的 3 類及以上抗菌藥物耐藥(頭孢菌素、碳青

5、霉系類抗生素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素)；廣泛耐藥 (extensively drug resistant，XDR) ：是指僅對(duì) 1-2 種潛在對(duì)該菌有活性的藥物（主要指替加環(huán)素和／或多黏菌素）敏感；全耐藥 (pan drug resistant，PDR) ：指對(duì)所能獲得的潛在有抗菌活性的抗菌藥物（包括多黏菌素、替加環(huán)素）均耐藥。* 對(duì)于 PDR，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)偶有翻譯為泛耐藥。對(duì)于

6、XDR 的稱呼，國(guó)外有表述為 extremely drug resistant，國(guó)內(nèi)翻譯為極端耐藥，定義基本類同于全耐藥。,一、多重耐藥菌的定義,根據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng) (CHINET) 2019-2019 年連續(xù)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果 L8.15i，我國(guó)大型教學(xué)醫(yī)院臨床分離菌中約 70% 為革蘭陰性桿菌，稍有上升趨勢(shì)（2019 年 66. 9%，2019 年 71. 9%）。,二、我國(guó)多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學(xué),在革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌分

7、離比例約 60%（2019 年 52.4%，2019 年 60. 1%），非發(fā)酵菌比例約 40%（2019 年 45. 2%，2019 年 37. 7%)，革蘭陰性菌中最常見(jiàn)的為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌；產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌主要為大腸埃希菌、克雷伯菌和奇異變形桿菌，產(chǎn) ESBLs 菌株總體呈增加趨勢(shì)，2019 年分別為 38.9%、39.1% 和 6. 0%，2019 年則

8、分別為 55.3%、33. 9% 和 20.7%。,二、我國(guó)多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學(xué),近年來(lái)社區(qū)獲得性感染中的腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn) ESBLs(community acquired ESBLs，CA-ESBLs) 成為歐美學(xué)者關(guān)注的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)大陸尚缺少大規(guī)模的 CA-ESBLs 流行病學(xué)資料，2019 年復(fù)雜性腹腔感染研究（SMART 研究）顯示，社區(qū)獲得的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn) ESBLs 檢出率分別為 36. 0%

9、和 15. 2%。近年碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌開(kāi)始出現(xiàn)并呈增加趨勢(shì)，2019 年腸桿菌科細(xì)菌對(duì)亞胺培南耐藥率已達(dá) 5.0%，克雷伯菌對(duì)亞胺培南耐藥率則達(dá)到了 8. 9%。,二、我國(guó)多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學(xué),銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥率高于腸桿菌科細(xì)菌，2019 年對(duì)亞胺培南耐藥分別占 29.1%、56.8%”，2019 年僅對(duì)多黏菌素敏感的菌株分別占 1. 8% 和 21.7% 。2019 年 CHINE

10、T 資料顯示，銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星、頭孢哌酮一舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林一他唑巴坦的耐藥率相對(duì)較低，分別為 13. 5%、19. 8%、19. 6%、17. 9% 和 17.5%。,二、我國(guó)多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學(xué),鮑曼不動(dòng)桿菌僅對(duì)頭孢哌酮 - 舒巴坦、多黏菌素 E 的耐藥率低于 40%，分別為 33. 0% 和 2.7%。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗生素天然耐藥，對(duì)米諾環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲嗯唑 (TMP-S

11、MZ)、頭孢哌酮一舒巴坦耐藥率分別為 3.8%、10. 5%、10. 0% 和 24.4% 。2019 年中國(guó) 13 家教學(xué)醫(yī)院院內(nèi)感染常見(jiàn)疾病病原菌耐藥性分析顯示，替加環(huán)素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌敏感率高于 90%、鮑曼不動(dòng)桿菌的體外敏感率 79. 8%。替加環(huán)素對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的 MIC 值也處于較低水平。,二、我國(guó)多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學(xué),各感染部位的病原微生物學(xué)診斷必須依靠細(xì)菌學(xué)的涂片鏡檢或培養(yǎng)和藥敏測(cè)定。臨床采集各類標(biāo)本時(shí)均應(yīng)

12、當(dāng)遵循規(guī)范、避免污染。符合規(guī)范采集的血液、腦脊液、胸腹水等無(wú)菌體液培養(yǎng)到的細(xì)菌對(duì)感染具有診斷價(jià)值。呼吸道標(biāo)本、尿液、通過(guò)留置管采集的體液（如胸水、腹水等）分離到的細(xì)菌不能作為感染的確診依據(jù)，需結(jié)合臨床進(jìn)行判斷。,三、感染病原微生物學(xué)診斷,對(duì)于呼吸道標(biāo)本分離的細(xì)菌尤其需要鑒別污染菌、定植菌和感染菌，大體需要綜合參考以下幾個(gè)因素：（1）存在細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)；（2）有符合肺炎的臨床癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)；（3）宿主因素：多重耐藥

13、革蘭陰性菌大多引起醫(yī)院獲得性感染，常需結(jié)合患者情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷，包括基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物使用、侵人性檢查和治療、感染發(fā)生時(shí)所處病房的耐藥菌流行病學(xué)、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)閃素如機(jī)械通氣時(shí)間等；（4）合格的呼吸道標(biāo)本涂片、培養(yǎng)結(jié)果：推薦盡可能取得合格的下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行定量或半定量培養(yǎng)，反復(fù)多次培養(yǎng)。,三、感染病原微生物學(xué)診斷,1．抗菌治療總體原則：抗感染治療應(yīng)綜合考慮感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的嚴(yán)重程度、患者病理

14、生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)。（1）經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)充分評(píng)估患者感染可能的病原菌及其耐藥性，選擇敏感率高的藥物，目標(biāo)治療應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的抗菌藥物；(2) 多重耐藥革蘭陰性菌尤其是非發(fā)酵菌感染推薦聯(lián)合治療，足量的藥物和充分的療程，藥物的選擇應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果和患者病情進(jìn)行決策；（3）根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，結(jié)合患者特點(diǎn)，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)／藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) (PK/PD) 選擇合適的給藥劑量和用藥方式；,四、抗菌治療,（

15、4）需結(jié)合臨床給予最佳支持治療和良好的護(hù)理，并盡可能去除高危因素；（5）抗感染治療的目標(biāo)應(yīng)該是臨床感染情況的緩解，不應(yīng)將耐藥細(xì)菌的清除作為停用抗菌藥物的指征；（6）多重耐藥菌的治療需要臨床醫(yī)生、臨床藥師和臨床微生物醫(yī)生的溝通和協(xié)作，建議對(duì)于抗菌藥物選擇困難的耐藥菌進(jìn)行聯(lián)合藥敏、篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案。,四、抗菌治療,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療,,,常用的對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有抗菌活性的藥物包括：舒巴坦及含舒巴坦的復(fù)合制劑（頭孢

16、哌酮 - 舒巴坦、氨芐西林 - 舒巴坦）抗假單胞菌碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南）抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多兩環(huán)素）抗假單胞菌喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素）多黏菌素及替加環(huán)素等。,對(duì)于非多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可根據(jù)藥敏結(jié)果選用β內(nèi)酰胺類等抗菌藥物。對(duì)于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮一舒巴坦、氨

17、芐西林一舒巴坦或碳青霉烯類等敏感抗生素，可聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類等抗菌藥物。對(duì)于廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染常采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案。,,兩藥聯(lián)合用藥方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合、以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合以及以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合.三類藥物之間常互相組合或分別選擇藥敏結(jié)果證實(shí) MIC 值較低的其他藥物進(jìn)行聯(lián)合。全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染除可以選擇上述聯(lián)合治療方案外，常需通過(guò)聯(lián)合藥敏試驗(yàn)篩選有效的抗菌藥

18、物聯(lián)合治療方案。,,上述方案中，國(guó)內(nèi)目前較多采用以頭孢哌酮 - 舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案如頭孢哌酮 - 舒巴坦 + 米諾環(huán)素／多西環(huán)素／替加環(huán)素／多黏菌素 E，臨床有治療成功病例，但需要大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。,,頭孢哌酮 - 舒巴坦,,,,米諾環(huán)素,,,多西環(huán)素,,替加環(huán)素,,多粘菌素,,,因舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的復(fù)合制劑對(duì)不動(dòng)桿菌具良好的抗菌活性，強(qiáng)調(diào)在選用含舒巴坦復(fù)合制劑治療不動(dòng)桿菌感染時(shí)應(yīng)用足劑量的舒巴

19、坦，我國(guó)推薦每天 4g，國(guó)外推薦對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌可加量至每天 6g 甚至更高劑量。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對(duì)不動(dòng)桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林 - 舒巴坦。,,體外研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素對(duì)不動(dòng)桿菌敏感率高，可用于廣泛耐藥不動(dòng)桿菌的治療。替加環(huán)素的臨床療效與 MIC 值相關(guān)，對(duì)于 MIC 值≥1mg/L 的不動(dòng)桿菌感染應(yīng)該加量（首劑 200 mg，以后每 12 小時(shí) 100mg）或者聯(lián)合治療，加量治療可能增加患者消化道不良反應(yīng)，

20、聯(lián)合治療宜根據(jù)體外藥敏選用 MIC 值較低的藥物。,,對(duì)于廣泛耐藥或全耐藥不動(dòng)桿菌感染，多黏菌素聯(lián)合β- 內(nèi)酰胺類抗生素或替加環(huán)素是可供選擇的方案，但尚缺少大規(guī)模臨床研究的證據(jù)。對(duì)于廣泛耐藥或全耐藥不動(dòng)桿菌感染也可結(jié)合抗菌藥物 PK/PD 參數(shù)要求，嘗試通過(guò)增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)給藥時(shí)間等方法設(shè)計(jì)給藥方案。,,銅綠假單胞菌感染的抗菌治療,,,臨床特點(diǎn),銅綠假單胞菌（PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見(jiàn)的非發(fā)酵菌，在自然

21、界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。,流行病學(xué),近年來(lái)，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。二是PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時(shí)對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高。,流行病學(xué),PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性

22、肺炎(CAP)非常少見(jiàn)，在美國(guó)CAP中PA的分離率僅有0．9％～1．9％，中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果類似，只有1．O％。一項(xiàng)包括127項(xiàng)研究、涉及33148例患者的薈萃分析結(jié)果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是總病死率高達(dá)61．1％，說(shuō)明需要入住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變的CAP中PA也是不可忽視的致病原。結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤軘U(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA感染的高發(fā)人群。,現(xiàn)狀,由于PA在呼吸道的定植極為常見(jiàn)，目前臨床上對(duì)

23、PA 所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問(wèn)題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌?區(qū)別定植與感染對(duì)于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過(guò)度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問(wèn)題。,PA感染的危險(xiǎn)因素,常見(jiàn)的包括：(1)皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管(2)免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷

24、綜合征(AIDS)(3)慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化(4)長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期住ICU(5)曾經(jīng)長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。,PA感染的危險(xiǎn)因素,在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見(jiàn)的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮PA感染的可能：(1)近期住院史； (2)有經(jīng)常(>4個(gè)療程／年)或近期(近3個(gè)月內(nèi))抗菌

25、藥物應(yīng)用史(3)病情嚴(yán)重(FEV110 mg／天）,PA感染的臨床表現(xiàn),PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當(dāng)這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能。,PA感染的臨床表現(xiàn),PA菌血癥多繼發(fā)于大面積

26、燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過(guò)程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。,如何區(qū)別定植與感染,PA—HAP很少血培養(yǎng)陽(yáng)性，所以難以通過(guò)血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷，判斷感染與否的證據(jù)主要來(lái)自呼吸道標(biāo)本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個(gè)難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽(yáng)性的PA是定植還是感染。呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、

27、保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本及BALF等PA培養(yǎng)陽(yáng)性，必須慎重評(píng)估其臨床意義。,如何區(qū)別定植與感染,1.采集呼吸道標(biāo)本時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染。氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本和BALF標(biāo)本要比痰標(biāo)本更可靠、更有價(jià)值，應(yīng)盡可能采用。2.臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。,如何區(qū)別定植

28、與感染,2.細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果氣管內(nèi)吸引物(PA≥105CFU／ml)、BALF(PA≥104CFU／m1)、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷采集的標(biāo)本(PA≥103CFU／m1)達(dá)到上述閾值時(shí)，有更大的參考 意義。3.當(dāng)呼吸道標(biāo)本PA培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床情況進(jìn)行仔細(xì)分析。首先患者是否存在肺部感染的臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，是否有PA感染的危險(xiǎn)因素，如果患者一般情況良好，又沒(méi)有危險(xiǎn)因素，PA培養(yǎng)陽(yáng)性多考慮為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染處理，更多地

29、采取感染控制措施。,如何區(qū)別定植與感染,但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕 PA感染的可能，再充分參考其他臨床指標(biāo)如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結(jié)果，c反應(yīng)蛋白和降鈣素原等綜合判斷。 患者在出現(xiàn)下呼吸道感染時(shí)第一次呼吸道標(biāo)本PA培養(yǎng)陽(yáng)性的臨床意義較大，應(yīng)結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對(duì)非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過(guò)程中，治療有效又反復(fù)培養(yǎng)出 PA，則應(yīng)考慮為抗菌藥物篩選的結(jié)果。,

30、如何區(qū)別定植與感染,未經(jīng)治療患者如果與常見(jiàn)對(duì)抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細(xì)菌等同時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性，則PA為定植菌的可能性大；如果與 MDR菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動(dòng)桿菌等同時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性，前者又占優(yōu)勢(shì)，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結(jié)果，如果PA為低濃度培養(yǎng)陽(yáng)性則定植菌的可能性大。,治療,呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要藥物治療應(yīng)參考以下幾點(diǎn)： (1)有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影

31、像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤(rùn)、實(shí)變；(2)宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣與否及時(shí)間等；(3)正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；(4)從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度(定量或半定量培養(yǎng))、涂片所見(jiàn)等，綜合評(píng)價(jià)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)則具有較大的臨床意義

32、”。 一旦決定針對(duì)PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72 h內(nèi)評(píng)價(jià)療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。,治療原則,PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則：(1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；(2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)／藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；(3)充分的療程；(4)消除危險(xiǎn)因素；(5)重視抗感染外的綜合治療。,藥物選擇,（一）青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑 替卡西林、哌拉西林

33、/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等 （2019年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果示：PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%；在HAP中PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可達(dá)78%，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。）,藥物選擇,（二）頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,藥物選擇,（三）碳青霉烯類,注：在教學(xué)醫(yī)院HAP患者痰中分離到的PA對(duì)這兩種藥物的敏感度只有30%左右。,※厄他培南對(duì)PA無(wú)抗菌活性,我國(guó)HAP臨床調(diào)

34、查結(jié)果顯示，PA對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達(dá)70.7%和48.8%，遠(yuǎn)高于CHINET監(jiān)測(cè)中各種標(biāo)本分離菌中PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率。,藥物選擇,（四）噻肟單酰胺菌素類 ?氨曲南 PA對(duì)其敏感度為49.9%； ?可試用于對(duì)青霉素及頭孢菌素過(guò)敏者以及產(chǎn)金屬酶的G-菌感染者; ?一般不單獨(dú)用于抗PA感染， 需聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同作用。 （五）喹諾酮類,藥物選擇,

35、注： 1.環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)； 2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺組織濃度高； 3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染； 4.該類藥物為濃度依賴性，給藥方法：,藥物選擇,（六）氨基糖苷類阿米卡星（82.3%）、慶大霉素（71.3%）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染；濃度依賴性，推薦日劑量單次給藥；建議療程通常不超過(guò)1周。,藥物選擇,（七）多黏菌素多黏菌素B（敏感度

36、99%）、多黏菌素E應(yīng)用于XDR-PA菌株或聯(lián)合治療用于PDR-PA菌株感染腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合其他抗菌藥物,,異質(zhì)性耐藥是指在體外的藥敏試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的大部分亞群屬于敏感，但有一小部分亞群屬于耐藥，極少數(shù)的亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，這部分耐藥亞群可以導(dǎo)致臨床應(yīng)用抗生素的失效。,藥物選擇,,（八）磷霉素 PA對(duì)磷霉素的敏感度為53.6% 一般不單獨(dú)應(yīng)用 作為針對(duì)MDR菌聯(lián)合治療的

37、藥物之一，可提高療效。,說(shuō)明：以上所有藥物敏感度數(shù)據(jù)均來(lái)自2019年CHINET資料，PA分離自各系統(tǒng)標(biāo)本，應(yīng)強(qiáng)調(diào)單純呼吸道標(biāo)本來(lái)源PA菌群的耐藥性要更高；多數(shù)抗菌藥物(如β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類)的建議療程為10～14d，特殊情況下可以適當(dāng)延長(zhǎng)。氨基糖苷類和多黏菌素類由于腎毒性大，建議療程不超過(guò)1周。,對(duì)于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可采取具有抗假單胞菌活性抗菌藥物的單藥治療，通常采用 B- 內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)

38、合制劑（哌拉西林 - 他唑巴坦、頭孢哌酮 - 舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）或碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南）。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β- 內(nèi)酰胺類過(guò)敏或其他原因不能使用時(shí)采用，或作為聯(lián)合治療用藥。,對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需要以敏感的β- 內(nèi)酰胺類抗生素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，并盡可能避免患者近期使用過(guò)的抗菌藥物。β- 內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合可提高對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性，薈萃分

39、析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組病死率均低于單藥治療組。,藥物選擇,,聯(lián)合用藥(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：,抗PA β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類,抗PA β-內(nèi)酰胺類+抗PA喹諾酮類,抗PA喹諾酮類+氨基糖苷類,雙β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）,藥物選擇,,說(shuō)明：對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上加多黏菌素（國(guó)外）?？筆A有效藥物聯(lián)合14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)PA生物被膜相關(guān)感

40、染有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合，對(duì)PA感染有協(xié)同或相加作用。,時(shí)間差治療學(xué)（1h）方案,減輕氨基糖苷類藥物的耳和腎毒性,藥物選擇,,據(jù)PK/PD理論確定給藥方法：,,青霉素類及頭孢菌素類（及其酶抑制劑復(fù)合制劑）,時(shí)間依賴性 3 ～ 4次/日,碳青霉烯類,時(shí)間依賴性（較長(zhǎng)PAE） 3 ～ 4次/日緩慢持續(xù)靜脈輸注2 ～ 3h（嚴(yán)重感染）,藥物選擇,,氨基糖苷類藥物,1次/日,副作用為時(shí)間依賴,耳、腎對(duì)其攝取具有“

41、飽和”現(xiàn)象,首次接觸效應(yīng),藥效為濃度依賴,藥物選擇,,,氟喹諾酮類藥物,左氧氟沙星 t1/2 較長(zhǎng) 1次/日,藥效為濃度依賴,副作用為濃度依賴,環(huán)丙沙星 t1/2 較短 ADR 2～3次/日,嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療,,,嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療：常用治療選用藥物： SMZ-TMP、β內(nèi)酰胺類 -β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮 - 舒巴坦、替卡西林 - 克拉維酸）、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左

42、氧氟沙星、莫西沙星）、四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）、替加環(huán)素和多黏菌素頭孢菌素耐藥率高，且應(yīng)用過(guò)程中可誘導(dǎo)耐藥；碳青霉烯類抗生素天然耐藥；氨基糖苷類耐藥率高，單藥不推薦。,,許多抗菌藥物對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌體外具有協(xié)同作用，但并未得到臨床研究證實(shí)，臨床支持聯(lián)合治療的資料很有限。聯(lián)合治療適用于嚴(yán)重膿毒癥、中性粒細(xì)胞缺乏、混合感染患者，或無(wú)法應(yīng)用或不能耐受 SM7-TMP 的患者，亦可用于廣泛耐藥或全耐藥嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療。

43、臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以 SMZ-TMP 為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他抗菌藥物如β內(nèi)酰胺類 -β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（國(guó)內(nèi)多用頭孢哌酮 - 舒巴坦，國(guó)外多用替卡西林 - 克拉維酸）、氟喹諾酮、氨曲南。,,亦可選用喹諾酮類聯(lián)合β內(nèi)酰胺類 -β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。無(wú)法應(yīng)用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，最常用的聯(lián)合用藥包括氟喹諾酮類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。替加環(huán)素對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌敏感性良好，是廣泛耐藥株感染治療的選擇，必要時(shí)可與其

44、他抗菌藥物聯(lián)合治療。,,產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌感染的抗菌治療,,,產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌感染的抗菌治療：抗菌藥物主要包括（1）碳青霉烯類：對(duì)產(chǎn) ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，是重癥感染（重癥膿毒癥或膿毒性休克）患者的首選。（2）β內(nèi)酰胺類 -β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑：目前對(duì)產(chǎn) ESBLs 菌株感染治療有較好臨床療效的是頭孢哌酮 - 舒巴坦和哌拉西林 - 他唑巴坦，可用于輕中度感染患者的主要選擇，常需適當(dāng)增加給藥劑量和次

45、數(shù)。對(duì)于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林 - 克拉維酸。（3）頭霉素類和氧頭孢烯類：可用于產(chǎn) ESBLs 敏感菌株所致的輕中度感染的選擇或用于降階梯治療。,,（4）氟喹諾酮類和氨基糖苷類：不適用于產(chǎn) ESBLs 菌株的經(jīng)驗(yàn)性治療，可作為重癥感染的聯(lián)合用藥。體外敏感時(shí)，喹諾酮類可用于尿路感染的治療。（5）多黏菌素和替加環(huán)素：主要用于碳青霉烯類抗生素耐藥菌株所致感染的治療，或用于β- 內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏患者產(chǎn) FSBLs

46、腸桿菌科細(xì)菌感染的治療。（6）磷霉素和呋喃妥因：磷霉素可作為非復(fù)雜性尿路感染的治療藥物，對(duì)于其他系統(tǒng)的感染不作為首選。呋喃妥因可用于輕癥尿路感染或尿路感染的序貫治療或維持治療，也用于反復(fù)發(fā)作性尿路感染的預(yù)防用藥，但耐受性欠佳。（7）頭孢菌素類：只有顯示高度敏感 (MIC≤2 mg/L) 時(shí)才使用相應(yīng)頭孢菌素，并不應(yīng)使用頭孢菌素治療產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。,,碳青霉烯在產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌所致重癥感染中具有最重要的

47、地位。但有研究表明，酶抑制劑復(fù)合制劑也發(fā)揮一定的作用，為產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌的目標(biāo)性和經(jīng)驗(yàn)性治療提供了選擇的多樣性。國(guó)外多項(xiàng)產(chǎn) ESBLs 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致血流感染、尿路感染的治療巾，當(dāng)哌拉西林 - 他唑巴坦體外敏感時(shí)能夠取得良好的臨床療效，證明哌拉兩林一他唑巴坦治療產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌感染是可靠的。國(guó)內(nèi)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)表明，頭孢哌酮一舒巴坦對(duì)腸桿菌科體外抗菌活性與哌拉西林一他唑巴坦相近。,,我國(guó)專家共識(shí)推

48、薦根據(jù)參照 2019 年同際膿毒癥指南進(jìn)行感染患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估，對(duì)于產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌所致感染，應(yīng)根據(jù)感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥物：對(duì)于重癥感染的患者（主要指感染繼發(fā)重癥膿毒癥或膿毒性休克）宜選用碳青霉烯類抗生素；輕中度感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染）可結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮 - 舒巴坦、哌拉西林 - 他唑巴坦、頭霉素類等，療效不佳時(shí)可改為碳青霉烯類抗生素。僅少數(shù)嚴(yán)重感染患者

49、尤其存在合并非發(fā)酵菌感染危險(xiǎn)因素者可聯(lián)合用藥如碳青霉烯類、頭孢哌酮 - 舒巴坦、哌拉西林一他唑巴坦聯(lián)合喹諾酮或氨基糖苷等抗菌藥物。,,革蘭陰性桿菌抗菌藥物的合理使用具體到臨床醫(yī)生和患者時(shí)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)：1．感染的診斷：在使用抗菌藥物前應(yīng)該先明確細(xì)菌感染的存在，因?yàn)榕R床表現(xiàn)的非特異性，細(xì)菌感染的診斷需要鑒別一系列非細(xì)菌感染性疾病，并明確感染的部位和感染的嚴(yán)重程度。2．感染病原學(xué)和耐藥性的判斷：需要根據(jù)患者的各種信息判斷引起感染的

50、可能病原體，并結(jié)合高危因素、抗生素暴露史和當(dāng)?shù)啬退幈O(jiān)測(cè)結(jié)果評(píng)估可能病原體的耐藥性；盡可能獲得合格的標(biāo)本、合理解讀培養(yǎng)結(jié)果，努力區(qū)分污染、定植和感染的病原菌。,總 結(jié),3．選擇合適的抗菌治療方案：結(jié)合病原菌及耐藥性、患者個(gè)體情況、病情嚴(yán)重程度等選擇抗菌藥物并設(shè)計(jì)合理的給藥方案，保證在感染部位能夠達(dá)到符合PK/PD要求的藥物濃度和作用時(shí)間。4．監(jiān)測(cè)抗感染療效和藥物不良反應(yīng)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度?？咕幬锆煶虘?yīng)合適，避免過(guò)長(zhǎng)時(shí)間使用抗菌藥物