大腸癌的化療進(jìn)展

1、外科治療 獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷 ( 1826 - 1990 ),,單純外科手術(shù)治療效果已近平臺,美國癌癥協(xié)會（1940-1960）25000例結(jié)直腸癌外科治療結(jié)腸癌5年生存率48-55％直腸癌5年生存率44-50％英國牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)中心（1960-1987）32000例結(jié)直腸癌外科治療結(jié)腸癌5年生存率56.1％直腸癌5年生存率45.1％,腫瘤外科治療仍在發(fā)展,外科發(fā)展： 新概念：TME、CRM、 DM

2、 新技術(shù)：超聲刀、Ligsure、吻合器 新方法：腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡切除、TEM 新認(rèn)識：肝、肺轉(zhuǎn)移切除主要價值： 減少創(chuàng)傷，改善生活質(zhì)量、提高手術(shù)安全性 注意：上述改變多數(shù)未改變治療生存結(jié)果,國內(nèi)外研究資料的啟示,外科仍然是最重要的腫瘤手段外科切除的技術(shù)和規(guī)范是療效的基礎(chǔ)外科的技術(shù)仍然在發(fā)展外科進(jìn)一步改善生存非常困難進(jìn)一步提高生存主要靠綜合治療,2007 惡性腫瘤治愈方

3、式,60% are cured by surgery alone10% are cured by radiotherapy alone4% are cured by chemotherapy alone26% are cured by the combination of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy,多學(xué)科治療 勢在必行(1990- ),,大腸癌綜合

4、治療的幾種模式,傳統(tǒng)模式： 手術(shù)治療手術(shù)治療－輔助化療（結(jié)腸癌）手術(shù)－放化療（直腸癌）放化療－手術(shù)－化療（直腸癌）化療－手術(shù)治療－化療（腸癌肝轉(zhuǎn)移）手術(shù)＋化療 ＋生物基因治療（晚期腸癌）,規(guī)范的大腸癌的輔助治療選擇,結(jié)腸癌的輔助治療 結(jié)腸癌的輔助化療 結(jié)腸癌的新輔助化療？ 結(jié)腸癌的輔助放化療？直腸癌輔助治療 12CM以上直腸癌－

5、輔助化療 12CM以下直腸癌－輔助治療 新輔助放化療 輔助放化療腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息性化療—切除？ 新輔助化療—切除—輔助化療？,診治不規(guī)范是治療效果欠佳的主要原因,1. 文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)誤診率達(dá)60%-70%2. 約64%-85%患者6個月以上才獲得確診3.

6、外科治療： 切除范圍不足（腸管、系膜、淋巴結(jié)、環(huán)周）4. 內(nèi)科治療： 治療周期不足、方案隨意（藥物、劑量、療程）,結(jié)腸癌治療的焦點(diǎn),術(shù)后分期的重要性!如何制定個體化的化療方案?轉(zhuǎn)移灶切除的必要性!如何制定再手術(shù)的圍手術(shù)期化療?多學(xué)科綜合治療的重要性!,結(jié)腸癌的輔助化療外科+內(nèi)科,,不同期別結(jié)腸癌的生存期,Gunderson et al, JCO 2010,結(jié)直腸癌輔助治療,結(jié)直腸癌的診療規(guī)范（2010年版）,結(jié)

7、直腸癌輔助治療,結(jié)直腸癌的診療規(guī)范（2010年版）,,Ⅰ期：術(shù)后不需要輔助化療。,鑒于： Ⅰ期結(jié)腸癌的90－95％的5年生存率， 化療所獲的生存率改善極小 化療副作用以及費(fèi)用 Ⅰ期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療是不必要的,II期患者輔助治療：反對意見,INT-00351IMPACT B22 ASCO meta-analysis3,1. Moertel CG

8、et al. J Clin Oncol 1995;13:2936–432. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999;17:1356–633. Benson et al. J Clin Oncol 2004;22:3408–19,對于真正的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的II期患者需不需要做化療?,Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:2912–2919,術(shù)后月,

9、如果 <10個送檢淋巴結(jié)，則診斷效力降低,II期病人送檢淋巴結(jié)數(shù)目與生存的關(guān)系（ I NT-089的再分析）,,,,1.00.80.60.40.20.0,Stage II,Stage III,Follow-up (years),Surgery alone: 66.8%,Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%,,,Surgery alone: 42.7%,Surgery + FU-b

10、ased chemotherapy: 53.0%,,,012345678,1.00.80.60.40.20.0,Sargent et al. JCO 2009,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?=5.4%p=0.026,,012345678,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?=10.3%p<0.0001,,,,8-year OS,8-year OS,輔助治療的生存優(yōu)勢:

11、 20,898 例病患的證據(jù),II期患者較少從輔助治療中受益，但是我們應(yīng)該識別高危的II期病人。,高危的II期病人指至少含以下一項(xiàng),T4腸梗阻腫瘤穿孔組織學(xué)分化差脈管侵犯送檢淋巴結(jié)<12個,Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是III期的重要標(biāo)志!,,III期需要輔助化療!,,,手術(shù)分期,病人診斷數(shù)（％）,5年生存（％）,I,II,III,IV,15%,2

12、0-30%,30-40%,20-25%,85-95%,60-80%,30-60%,5%,,III期腸癌的輔助化療,期別 例數(shù) 5年生存率————————————————————————單純外科 20110 50%————————————————————————外科+輔助化療 1

13、2505 70%———————————————————————— Greene F. Ann Surg Assoc.Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療得到國際公認(rèn),NCCN指南輔助化療推薦,Ⅱ期 T3N0M0 （低危） 5FU/CF 希樂達(dá)單藥

14、 臨床試驗(yàn) 或觀察Ⅱ期T3N0M0（高危） +T4N0M0 5FU/CF 希樂達(dá)單藥 mFOLFOX 臨床試驗(yàn) 或觀察Ⅲ期 5FU/CF 希樂達(dá)單藥

15、 mFOLFOX,不推薦CPT-11輔助治療,FFCD9802：FOLFIRI vs LV5FU2PETACC-3：FOLFIRI vs LV5FU2CALGB C89803：IFL vs 5-FU/LV bolus,結(jié)論：不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療,Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2004; 22(suppl):3500Ychou M, et al. J Clin

16、 Oncol 2005; 23: 246sVan Cutsem, et al. J Clin Oncol 2005; 23: LBA8,不推薦分子靶向藥物的應(yīng)用于輔助化療,NSABP C08 Trial,n = 2672II期 24.9%,mFOLFOX6 x 12,mFOLFOX6 x 12 + Bev 1yrs,n=1338,n=1334,主要研究終點(diǎn)：DFS,中位隨訪36月，HR=0.89，P=0.15,ASCO 2009,

17、abstract LBA 4,,,,對于輔助化療，目前沒有任何證據(jù)顯示可以聯(lián)合任何分子靶向藥物。,術(shù)后輔助化療（Adjuvant Chemotherapy）,適應(yīng)癥早期大腸癌中有預(yù)后不良因素；進(jìn)展期大腸癌目的防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高5年生存率療程術(shù)后半年時機(jī)術(shù)后3周左右,直腸癌的輔助治療輔助化療新輔助放化療輔助放化療,,治療原則,直腸癌 0期：術(shù)后定期觀察，不需要輔助治療。Ⅰ期：術(shù)后一般不需要輔助化療，但有血管/

18、淋巴管侵犯（脈管癌栓）者應(yīng)行輔助化療是情況亦可予同步放化療或放療。ⅡA期：有血管/淋巴管侵犯（脈管癌栓）者應(yīng)行術(shù)后同步放化療或放療，隨后行輔助化療。分化差及分子生物學(xué)檢測有預(yù)后不良因素者行術(shù)后輔助化療。,治療原則,直腸癌ⅡB期及Ⅲ期：可行術(shù)前同步放化療或放療，如術(shù)前未做者行術(shù)后同步放化療或放療，并行術(shù)后輔助化療。Ⅳ期：以全身化療為主，必要時輔助其他局部治療。,直腸癌的輔助化療,12CM以上的直腸癌輔助治療同結(jié)腸癌的輔助化療,直

19、腸癌的輔助放化療,NCCTG 79-47-51比較術(shù)后放療（45Gy-50.4Gy）與術(shù)后放化療（放療聯(lián)合5-Fu+MeCCNU）的療效. 研究進(jìn)一步證實(shí)了GITSG的結(jié)果： 放化療聯(lián)合較單純放療 明顯提高了無病生存率（58%與38%， p=0.0016） 明顯提高了局控率（86%與75%，p=0.036）。,輔助放化療的預(yù)后,直腸癌的輔助放化療,美國國立癌癥中心（NCI）1990年治療會議達(dá)成的共識是，T3和

20、/或N1-2患者，術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療是放化療的綜合治療NCCN指南指出：12CM以下直腸癌T3、4N+患者需要術(shù)后輔助放化療+化療（半年）,術(shù)前放療的療效(80s),多項(xiàng)大宗研究： 8項(xiàng)認(rèn)為顯著降低復(fù)發(fā)率 2項(xiàng)降低復(fù)發(fā)，顯著提高生存率,術(shù)前放療的療效,Camma的14項(xiàng)術(shù)前放療薈萃分析:術(shù)前放療顯著降低局部復(fù)發(fā)率 OR=0.49; CI 0.38-0.

21、62;P<0.001顯著降低總死亡率 OR=0.84；CI 0.72-0.98；P<0.03顯著降低癌癥相關(guān)死亡率 OR=0.71; CI;0.61-0.82; P<0.001,新輔助放化療治療結(jié)果,Lisa M ASCO 2005,直腸癌的新輔助放化療,12CM以下的直腸癌 新輔助放化療是T3、4，N+ 腸癌治療的金標(biāo)準(zhǔn),晚期大腸癌的治療化

22、療+靶向治療,,晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療,結(jié)直腸癌的診療規(guī)范（2010年版）,晚期大腸癌化療,適應(yīng)癥晚期不能手術(shù)者姑息手術(shù)后者根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者治療目的控制腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移病灶緩解臨床癥狀改善生活質(zhì)量；延長生存期,晚期大腸癌的內(nèi)科治療,治療/藥物 中位生存-----------------------------------------------

23、---------------最佳支持治療 6月5FU/CF 12月希樂達(dá) 12月FOLFOX

24、 16-18月FOLFIRI 16-18月FOLFOX-FOLFIRI (續(xù)貫) 20月FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔單抗 24-30月FOLFOX/FOLFIRI +貝伐單抗 24-30月,大腸癌多學(xué)科綜合治療,多學(xué)科發(fā)展

25、 多學(xué)科恰當(dāng)結(jié)合 意識認(rèn)識 多學(xué)科 組織結(jié)構(gòu) 多學(xué)科 程序保證 多學(xué)科,多學(xué)科隊(duì)伍的組成,,,,,,,,放療科,大腸外科,化療科,病理科,內(nèi)鏡中心,放射診斷,,,,,,,,,,,多學(xué)科綜合治療,,超聲科,,,核醫(yī)學(xué)科,,,,大腸癌多學(xué)科協(xié)作組相關(guān)制度,,大腸癌?？崎T診疑難病例討論（每周1次）學(xué)術(shù)講座（每周1次）

26、大腸癌研究工作會議（每月1次）大腸癌中心學(xué)術(shù)會議（每3月1次）多學(xué)科討論網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)大腸癌網(wǎng)站：SHCRC制定和修訂醫(yī)院大腸癌多學(xué)科診治指南,大腸癌肝、肺轉(zhuǎn)移的治療外科+化療腫瘤外科+肝外科+化療科腫瘤外科+胸外科+化療科,,可切除的,邊緣可切除的,數(shù)目,Size,不可切除的,手術(shù),化療 + 手術(shù),化療 …,如何增加肝轉(zhuǎn)移治愈性切除的可能性?,經(jīng)典切除： <10%?改變切除觀點(diǎn):

27、 增加切除10%？新輔助化療后切除： 增加切除10-15%？新輔助化+靶像： 增加切除5%？大腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除率從 10-％增加到 30-40%？， 治愈率從 3％上升到 ＞10％？,,肝轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀及展望,,Triplet therapyDoublet + biologic?,大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療原則,能切除的積極切除切除后如肝內(nèi)復(fù)發(fā),可切除的爭取再切除不能切除的爭取化療后切除潛在可切

28、除者爭取最積極新輔助化療化療至腫瘤可切除時就切除,大腸癌肺轉(zhuǎn)移,直腸癌肺轉(zhuǎn)移占復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者33%大腸癌肺轉(zhuǎn)移治療原則同肝轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移切除后的5年生存率20-40%,多學(xué)科討論至關(guān)重要,確定手術(shù)可能性確定手術(shù)方式確定是否需要術(shù)前化療確定術(shù)后化療的方案和周期,現(xiàn)在的分期法仍然適用嗎?,IVa Mop IVb

29、 Mio,歐洲結(jié)直腸治療組建議：結(jié)直腸患者新疾病分期系統(tǒng)提案,M0 - 沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶M1a-轉(zhuǎn)移灶可切除患者（不考慮部位）M1b-轉(zhuǎn)移灶可能被切除（化療后可能）M1c-轉(zhuǎn)移灶不大可能被切除（基本不可能）,綜合治療 需要規(guī)范,,在綜合多種因素情況下，基于循證醫(yī)學(xué)的治療原則，各相關(guān) 科室醫(yī)師通力協(xié)作，病人及家屬的配合

30、下，規(guī)范設(shè)計(jì)治療方案、規(guī)范 執(zhí)行 方案，包括預(yù)防、診斷、治療、規(guī)范隨訪的全過程，以達(dá)到治療的最佳效果。,規(guī)范化診斷治療,規(guī)范化治療方案設(shè)計(jì),治療計(jì)劃設(shè)計(jì)規(guī)范化（多學(xué)科討論）規(guī)范化治療方案的現(xiàn)實(shí)標(biāo)準(zhǔn)是參考治療指南治療指南是專家經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)的結(jié)晶治療指南是不斷修正的各大腫瘤中心均有治療指南世界較著名治療指南是：NCCN指南NCCN已經(jīng)有了結(jié)直腸癌中國版方案的設(shè)計(jì)受醫(yī)生水平、醫(yī)療條件、經(jīng)濟(jì)條件影響,術(shù)前診斷分期規(guī)范,全大腸

31、纖維腸鏡檢查病理檢查腹部、胸部、盆腔CT檢查CEA、CA199檢查直腸癌超聲內(nèi)鏡、MRI分期PET檢查（可切除轉(zhuǎn)移或VIP）,術(shù)后病理分期規(guī)范,細(xì)胞類型、分化程度TNM情況臨床分期腫瘤的上切緣、下切緣、環(huán)形切緣血管、淋巴管侵犯、神經(jīng)侵犯淋巴結(jié)檢測情況（陽性數(shù)/檢測數(shù)）全面正確地診斷是治療方案設(shè)計(jì)的基礎(chǔ),治療方案執(zhí)行的規(guī)范化,外科治療術(shù)前-術(shù)中-術(shù)后 術(shù)前準(zhǔn)備-術(shù)中-消毒-鋪巾-切口選擇-探察（次序-內(nèi)容）-

32、手術(shù)程序-切除規(guī)范（切除范圍-清掃范圍）-無瘤操作-腹腔化療-關(guān)腹-術(shù)后處理輔助化療 適應(yīng)癥-化療方案-劑量強(qiáng)度-治療療程-劑量調(diào)整-方案調(diào)整執(zhí)行的規(guī)范化更主要的，好的方案需要正確的執(zhí)行,規(guī)范化重點(diǎn),大腸癌術(shù)前診斷直腸術(shù)前分期<10%手術(shù)切除的規(guī)范性和無瘤操作(?)直腸新輔助放化療<5%直腸輔助放化療<20%輔助化療規(guī)范性(?<50%),個體化 更高的標(biāo)準(zhǔn),,腫瘤的個體化治療,個體化治

33、療是根據(jù)患者個人的上述各方面情況，而設(shè)計(jì)的治療方案，它具有量體裁衣的優(yōu)點(diǎn)，最大化的適應(yīng)該患者的情況，是腫瘤治療的發(fā)展方向。,腫瘤的個體化治療,機(jī)體的個體化 機(jī)體狀態(tài) 機(jī)體基因表達(dá)譜腫瘤的個體化 腫瘤狀態(tài) 腫瘤基因表達(dá)譜 個體