大腸癌的內(nèi)科治療

1、乙狀結(jié)腸 12%-14%,盲腸及升結(jié)腸 7%-9.5%,降結(jié)腸 3.4%,脾區(qū) 0.6%-3%,橫結(jié)腸 3%,肝區(qū) 0.7%-2.7%,結(jié)腸,,,,,,,,大 腸 癌,56%-70%,直腸,流行病學(xué),發(fā)病有增高趨勢,全球第3西方第2我國第4,,,發(fā)病/死亡未獲控制治療發(fā)揮一定作用,死亡不見下降,全球第3 胃，肝，CRC,現(xiàn)患比例居高,第 2：乳腺，CRC,,常見可治,Adapted from Greenle

2、e RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 ;50:16.,發(fā)病率 死亡率,Melanoma of skinOral cavity & pharynxLung & bronchusPancreasKidney & renal pelvisColon & rectumProstateUrinary bla

3、dderLeukemiaNon-Hodgkin’s lymphomaAll others,4%3%16%2%3%10%29%6%3%5%19%,EsophagusLung & bronchusPancreasLiver & intrahepatic bile ductStomachColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemia

4、Non-Hodgkin’s lymphomaAll others,3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%,,,,,,,,,,,,,,,2002年男性常見腫瘤,,Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 50:16.,2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%,Melanoma of skinTh

5、yroidBreastLung & bronchusPancreasColon & rectumOvaryUterine corpusUrinary bladderNon-Hodgkin’s lymphomaAll others,3%2%30%12%2%11%4%6%2%4%22%,Brain & other nervous systemBreastLung &

6、bronchusPancreasStomachColon & rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkin’s lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll others,,,,,,,,,,,,,,,,,,發(fā)病率 死亡率,2002年女性常見腫瘤,TX 不能估價原發(fā)腫瘤 T0 未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤 TiS 原位癌:位于粘膜層

7、或侵犯固有膜 T1 腫瘤侵犯粘膜下層 T2 腫瘤侵犯肌層 T3 腫瘤侵透肌層達(dá)漿膜下,或侵犯結(jié)腸旁或直腸旁組織,但 未穿破腹膜 T4 腫瘤直接侵犯其他器官*或結(jié)構(gòu)和/或穿破臟層腹膜,*T4直接侵犯包括大腸癌的其他段,如盲腸癌侵及乙狀結(jié)腸,TNM分期 (AJCC 2002),T 原發(fā)腫瘤,NX 不能估價局部淋巴結(jié) N0 無

8、局部淋巴結(jié) N1 1~3個局部淋巴結(jié) N2 4個以上局部淋巴結(jié) MX 不能估價遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,N 局部淋巴結(jié),M 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,臨床分期 (AJCC2002),NCI guideline:Treatment decisions should be made with

9、reference to the TNM classification,rather than the older Dukes’ or the Modified Astler-Coller (MAC) classification schema.,晚期大腸癌的治療輔助化療,大腸癌的內(nèi)科治療,診斷時分期,,,,,,,,,,III期：30－40%,I期：15%,IV期 ：20－25%,II期：20－30%,,大腸癌內(nèi)科治療的演變,以5-

10、FU 為主單藥 RR10~15%MST 10M,聯(lián)合化療，療效并未提高,5-FU由推注改為持續(xù)點滴與CF聯(lián)合(生化調(diào)節(jié)) RR?20~30%, QOL?,新藥不斷出現(xiàn) 5-FU衍生物 L-OHP CPT-11 靶向治療,,,,,70-90%的病人可能進(jìn)行根治性手術(shù) 最新進(jìn)展: 根治性切除率提高 Burgundy : 1976 : 69.3%

11、 ? 1991 : 91.9% >75 years : 56.4% 90.5% 5 年總生存率低于60% 由于手術(shù)和早期診斷技術(shù)的進(jìn)步,總生 存已有所提高,,治療現(xiàn)狀,與最佳支持治療(BSC)相比延長生存 (至少6個月) 　提高生活質(zhì)量(QOL)　早期治療對患者有利　延緩腫瘤相關(guān)癥狀的發(fā)生　癥狀改善:PR的病人可改善90% ; 　　　　　　　 SD的病人可改善

12、65%　似乎有利于老年病人 (適合化療的老年病人)　提高局部治療的可能性(手術(shù), 射頻 ...),,晚期大腸癌的化療,,,,100%,0,,,,,74%,62%,43%,13%,7%,其他,tom,OXA,Campto,5-FU類,——ASCO，2002,治療ACRC的常用藥物,大腸癌單藥化療療效,大腸癌聯(lián)合化療療效,,生化反應(yīng)調(diào)節(jié)劑使氟尿嘧啶增效,dUMP,,CH2FH4,TS,dUMP,,TS,,dTMP,,DNA,,細(xì)胞繁殖,

13、CH2FH4,,,FH2+TS,,5-FU,,FdUMP,,CH2FH4,TS,FdUMP,,TS,,dTMP,,DNA復(fù)制 受抑制,CH2FH4,,,,×,三聯(lián)復(fù)合物，可分離,三聯(lián)復(fù)合物穩(wěn)定，不可分離,ＣＦ,CH2FH4,,細(xì)胞繁殖停止,,正常細(xì)胞代謝：,５-FU+CF治療:,增效,,,,Results of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA),A sig

14、nificant increase in No survival advantage response rate,,,P < 10-711%5FU alonen=578,Response rate %,,,100806040200,0812182430364248,5FU5FU + FA,,,,,,,,,,,,,,% of patients,mon

15、ths,,,,,,,Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 1992,23%5FU + FAn=803,Enhancing activity of 5-FU5-FU alone or 5-FU + FA?,氟尿嘧啶持續(xù)輸注,氟尿嘧啶傳統(tǒng)給藥方法: 1.氟尿嘧啶的半衰期短,約10~20min 2.氟尿嘧啶屬于細(xì)胞周期特異性藥物,只作用于細(xì)胞周期

16、的S期,與癌細(xì)胞接接觸時間短,抗癌效果差氟尿嘧啶持續(xù)輸注方法: 1.腫瘤細(xì)胞暴露于氟尿嘧啶的作用時間延長 2.持續(xù)輸注氟尿嘧啶的總劑量強度提高 3.對胸苷酸合成酶(TS)抑制時間長,增加對DNA合成障礙.,De Gramont方案:,LV 200mg/m2 iv 2h d1、2 5FU 400mg/m2

17、 iv bolus d1、2 5FU 600mg/m2 civ 22hr d1、2 2周重復(fù),5-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis,1 = M

18、eta-analysis Group in Cancer, JCO 19982 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998,,,,LV/5-FU規(guī)范給藥方法,,Mayo Clinic: LV200mg/m2, I.V. 2hr. 5-FU 370mg/m2, bolus,×5d, q4w LV20mg/m2, bolus, 5-FU 425mg/m2, bolus, 

19、5;5d, q4wde Gramont: LV 200mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 400mg/m2, bolus (LV5FU2) 5-FU 600mg/m2, CIV 22hr, d1-2,q2wAIO: LV500mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 2.6-3.0/m2, CIV, 24hr, qw×6,q8w,,,Mayo, de Gramont, AIO治療

20、ACRC比較,,,,Kohne(1998),輔助化療在大腸癌治療中的作用？,III 期大腸癌的輔助化療,九十年代以后, 多個臨床研究顯示出以5-FU為基礎(chǔ)的方案是有效的6個月的5-FU/FA 作為Dukes C (III)期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案已被普遍接受生存率可提高5-10%,(Royce ME, Hoff PM, Pazdur R.Drugs Aging 2000 Sep;17(3):201-16 ),(Midgley

21、R, Kerr D. Expert Opin Investig Drugs 2001 Jun;10(6):1011-9),III期大腸癌的輔助化療 (1),[ Ann Intern Med 1995 ;122: 321-326 ],5-FU聯(lián)合左旋咪唑是手術(shù)后可以耐受的輔助化療方案.該方案已被證實可以提高III期CRC病人的無病生存期(DFS) 和總生存(OS) .,手術(shù) LEV 5FU-LEV

22、 腫瘤復(fù)發(fā)率 56 % 55 % 39 % 5年生存率 47 %49 % 60 %,,,(929 patients),IMPACT,III期大腸癌的輔助化療(2),NCCTG - NCIC,6 months (12 months) 5FU-LEV 5FU-FA + LEV

23、 PEvent Free 64% (69%) 66 % (70%) NSOverall 63% (72%) 75% (66%) 0.03,,,(915 patients // 17 % stage II),[ JCO 1998 ;16: 295-300 ],在方案相同的情況下,1整年的化療并不比6個月的化療更有臨床益處,,III期大腸癌的輔助化療(3),

24、[ Oncology 1999 ; 13: 307-17 ],6個月的 5-FU/FA可以作為高危切除的結(jié)腸癌病人的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案,III期大腸癌的輔助化療(4),[ Lancet 2000 ;355: 1588-1596 ],5FU/FA-LEV輔助化療的生存低于5FU-FA輔助化療方案高劑量與低劑量FA方案沒有區(qū)別 5FU-FA 每周或每月方案沒有區(qū)別,II &III期大腸癌的輔助化療(5),[Sargent DJ,

25、 Goldberg RM, Jacobson SD, et al. N Engl J Med 2001 Oct 11;345(15):1091-7 ],輔助化療對總生存和至腫瘤復(fù)發(fā)時間均具有明顯的積極作用. 老年病人(年齡 >70歲)毒付反應(yīng)的發(fā)生率并沒有提高 ,只有1個研究顯示中性粒細(xì)胞減少增加.,II期大腸癌的輔助化療,輔助化療對于 Dukes B (II期) 結(jié)腸癌或Dukes B/C 直腸癌的作用是有爭議的II 期

26、 CRC 的輔助化療應(yīng)局限于臨床研究 II 期 CRC 輔助化療的作用將通過隨機研究進(jìn)一步予以確認(rèn),II期大腸癌的輔助化療(B2),Meta-Analysis IMPACT B2,5 Year Survival5FU-FAControlP (Unilat)Event Free 76 % 73%0.061 (0.137*)Overall 82% 80%0.057 (0.130*)* A

27、fter adjustement for age and differentiation,,,(1016 patients),[ JCO 1999 ;17: 1356-1363 ],結(jié)直腸癌輔助化療的進(jìn)一步發(fā)展,新的活性藥物將進(jìn)一步提高輔助化療的效果為了得到臨床認(rèn)可,新的活性藥物必須至少具有與最佳的靜脈滴注5FU/LV方案一樣的生存優(yōu)勢,New drugs inadvanced colorectal cancer,,,,二線RR

28、 13.5%,ＣPT-11單藥治療ACRC（一線）,Douillard方案：,Irinotecan 180 mg/m2 d1 Leucovorin 200 mg/m2 d 1 2 5-FU 400 mg/m2 IV bolus, then 5-FU 600 mg/m2 CIV 22h d 1 2 q2w,,,CPT-11聯(lián)合LV/5-FU治療大腸癌,I

29、rinotecan 100 mg/m2 d1; leucovorin 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m2 IV 或 CIV 24h weekly x 4 every 52 weeks.,AIO 方案：,FOLFIRI 方案：,Irinotecan 180 mg/m2 d1leucovorin 400 mg/m2 d15-FU 400 mg/m2 IV d1

30、5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2w,,,Irinotecan 125 mg/m2 5-FU 500 mg/m2　IV bolus leucovorin 20 mg/m2 　IV bolus Weekly　4 out of 6 weeks,IFL (or Saltz)方案：,,,,開普拓®+5-FU/LV vs 5-FU/LV

31、一線治療ACRC III期隨機研究,,,,L-OHP治療晚期大腸癌,單藥初治：有效率20-24%，中位緩解期5-6個月，中位生存期12-14.5個月。單藥復(fù)治（接受過5-FU）:有效率10%。,FOLFOX系列方案,OXA 85mg/m2 d1LV 200mg/m2 d1、25-FU 400mg/m2 iv d1、25-FU 600mg/m2 CIV 22h d1、2

32、 q2W,FOLFOX4方案:,FOLFOX6方案:,OXA 100mg/m2 LV 400mg/m2 5-FU 400mg/m2 bolus5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2W,FOLFOX4 VS LV/5-FU2一線治療ACRC臨床研究,D1,D1,R,,,,OXA,,FO

33、LFOX4:,LV5-FU2:,de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47.,研究設(shè)計,FOLFOX4 VS LV/5-FU2一線治療ACRC臨床研究,結(jié)果分析,de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47.,In

34、tergroup Study2nd line MCRC after failure to IFL (N=459)Randomized phase III study,M. Rothenberg et al., ASCO 2003,,External review of responses,,CPT-11 180 mg/m2 IV+ 簡化的 LV5FU,,V 308試驗,隨機化, 多中心, 開放性, 前瞻性, III期臨床研

35、究,FOLFIRI,FOLFOX6,L-OHP 100 mg/m2 IV+ 簡化的 LV5FU,FOLFOX6,,FOLFIRI,直至進(jìn)展,,,,直至進(jìn)展,直至進(jìn)展,,A組,B組,直至進(jìn)展,隨機分組,V 308 治療方案,2 h,1 h 30,L Folinic Acid200 mg/m2,5FU 2,4 to 3 g/m2持續(xù)靜滴,CPT-11180 mg/m2,,,2 h,46 h,,5FU 400 mg/m2靜推,FOLFI

36、RI,FOLFOX6,5FU 400 mg/m2靜推,L Folinic Acid200 mg/m2,5FU 2,4 to 3 g/m2持續(xù)靜滴,L-OHP100 mg/m2,,2 h,,,,46 h,,1.5h,V 308 療效結(jié)果,,FOLFIRI,,FOLFOX６,,14.4 月,FOLFOX６,,FOLFIRI,,11.5 月,,中位至進(jìn)展時間,主要終點,35,63,4,15,FOLFOX6n = 81二線,40,

37、49,15個月時無進(jìn)展,0.9,21.5,20.4,中位總生存期(月),0.65,0.68,p value,11.5,14.4,中位總TTP(月),81,79,ORR + SD %,54 (5),56 (3),ORR (CR) %,FOLFOX6n = 111一線,FOLFIRIn = 109一線,,A組,B組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,V 308 療效結(jié)果,FOLFIRIn = 69二線,,,,,,,,

38、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3,4,0,6,13,9,1**,20,9,5,1,0,31,17,FOLFIRIn = 68,FOLFOX6n = 82,** + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line,49,56,V 308 總體安全性 NCI-CTC 3-4度發(fā)生率,口腔炎,惡心,脫發(fā) (gr. 2),神經(jīng)毒性° (gr. 3

39、),腹瀉,發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,FOLFOX6n = 110,FOLFIRIn = 110,A組,B組,° Specific modified Levy scale,總體,,,V 308 研究結(jié)論,FOLFIRI/FOLFOX治療策略 : 適合大多數(shù)病人 取得了20 個月以上的中位總生存期,,這是迄今為止轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療史上所取得的最長中位總生存期,Xeloda,腸道,,Xeloda5’-

40、DFCR5’-DFUR,5’-DFCR5’-DFUR5-FU,肝臟,,,CE,CYD,,,CYD,TP,腫瘤組織,,5’-DFCR：5’-脫氧-5-氟胞苷5’-DFUR：5’-脫氧-5-氟尿苷CE:羧基酯酶CYD:胞苷脫氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶,Xeloda,,,,Xeloda對照5FU/CF(Mayo-clinic),Xeloda 5FU/CF P

41、 (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% <o.oo1 MST 12.9m 12.9m (12.0-14.0) (11.8

42、-14),,,,TS-1(S-1)新一代FT復(fù)方劑,,,,抑制5-FU降解,抑制DPD,保護(hù)胃粘膜,1957,1967,1979,,1996,,,,靶向生物治療,Anti-EGFR(C225/cetuximab) Anti-VEGF(bevacizumab),Cetuximab (IMC-225),C-225 嵌合繼性EGFR單克隆抗體 (IGg) 直接與EGFR的胞外部分結(jié)合 II期臨床顯示對CRC等

43、多種腫瘤有效,,EGFR expression in solid tumors,Head&Neck (SCC),Colorectal cancer,Lung cancerNSCLC,,tyrosine kinase domain,N-terminus,Downstream .

44、 signaling pathway:,P,Ligand,mAb,small molecule TKI,,,,,EGFR as therapeutic target in CRC,,MAPK, ras/ raf, c-myc, . cell cycle: G1 S phase, …,,EGFR tyrosine kinase inhibitors in refrac

45、tory advanced CRCResults of phase II studies,7 pts with SD showed either a marker response or tumor shrinkage,,Efficacy of cetuximab in EGFR positive irinotecan resistant CRC,60% of pts in BOND trial had prior treatm

46、ent with irinotecan and oxaliplatin * Significant differences,Bevacizumab (Avastin),腫瘤血管生成對腫瘤的發(fā)生,發(fā)展,轉(zhuǎn)移均有重要作用血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 腫瘤血管生成的關(guān)鍵 多種腫瘤高表達(dá),預(yù)后不良的指標(biāo)Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF) VEGF單克隆抗體 93%人源化,

47、3%鼠源化,,新藥聯(lián)合方案的發(fā)展,,意大利研究 – 治療方案 – II期(一線),天 1 8,1,250mg/m2 (1,000mg/m2),希羅達(dá)(口服, 每天2次),第 2–14 天,天 1,每22天重復(fù),,,,A,B,E. Bajetta et al, ECCO 2001,102 patients were randomized (03/2001)Prelim

48、inary results were available for 47 patients,300 mg/m2 (240 mg/m2),150 mg/m2 (120 mg/m2),開普拓®(i.v. > 30 分鐘),,開普拓聯(lián)合希羅達(dá),意大利研究 – 療效 (n = 34),RR: 62% [CI95:44-78%],Bajetta et al, ECCO 2001,開普拓聯(lián)合希羅達(dá),意大利研究 – 3-4 度不良事

49、件,2520151050,Incidence (%),腹瀉 手足綜合癥 脫發(fā) 惡心 粒細(xì)胞減少,Treatment arm A (n = 22)Treatment arm B (n = 24),(5),(4),(4),(0),(3),(0),(1),(3),(1),(3),() = n,E. Bajetta et al., ECCO 2001,開普拓聯(lián)合希羅達(dá),RANDOMIZED,開普拓 +

50、5-FU / LV 80 mg/m2 + weekly 5-FU/LV (n = 93),開普拓 + 草酸鉑 80 mg/m2 weekly + 85 mg/m2 biweekly (n = 91),VERSUS,,,II 期研究 – 一線治療研究設(shè)計,A. Schalhorn et al, ASCO 2003,開普拓聯(lián)合草酸鉑,88,91,疾病控制率(%),51,48,有效率 (%),16.6,16.7,開普拓＋草酸鉑

51、 (n = 91),6.9,3-4度腹瀉(%),15.4,生存期 (月),開普拓＋5FU/LV(n = 93),,,,,,,,,,,,,開普拓聯(lián)合草酸鉑 II 期研究 – 一線治療初步結(jié)果,A. Schalhorn et al, ASCO 2003,開普拓聯(lián)合草酸鉑 II 期研究 – 一線和二線治療,* 5-FU/LV治療失敗后; ** 二線治療用 raltitrexed,希羅達(dá)聯(lián)合草酸鉑,

52、XELOX方案: Xeloda 1000mg/m2 口服 bid d1-14 L-OHP 130mg/m2 iv d1 Q3w,多中心國際協(xié)作Ⅱ期臨床研究 一線治療,,E.Van Cutsem, C.Twelves, J.Tabernero, et al. ASCO2003 ,Abstract1023,希羅達(dá)聯(lián)合草酸鉑,R

53、ANDOMIZED,IFL(開普拓+5-FU / LV)+Bevacizumab(n = 403),IFL(開普拓+5-FU / LV)+安慰劑(n = 412),VERSUS,,,III 期研究 – 研究設(shè)計,Herbert Hurwitz et al, ASCO 2003,開普拓聯(lián)合5-FU/LV,Bevacizumab,開普拓聯(lián)合5-FU/LV,Bevacizumab III 期研究 – 療效結(jié)果,Herbert Hu

54、rwitz et al, ASCO 2003,Irinotecan combination therapy Angiogenesis Conclusions,The addition of bevacizumab to the IFL regimen significantly improves reponse rate, PFS and overall survivalHowever, the role of bevaci

55、zumab with more potent irinotecan-based regimens (e.g. AIO regimen) needs to be determinedEfficacy of bevacizumab with oxaliplatin-based combinations remains unclearDefinition of best target population (e.g. serum l

56、evels of VEGF?) needs to be clarified,10.8,22.9,有效率 (%),1.5,4.1,TTP (月),6.9,C225 (n = 111),8.6,中位生存期 (月),開普拓+C225(n = 218),,,,,,,,,II期研究(開普拓耐藥病人) – 療效結(jié)果,D. Cunningham et al, ASCO 2003,開普拓聯(lián)合Cetuximab(C225),P,0.0074

57、,<0.001,Irinotecan combination therapy Epidermal growth factor (EGF) – receptor Conclusions,Antitumoral efficacy has been observed for mAb in irinotecan resistant CRC with EGFR expressionThe role of EGFR-TK inhi